Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili succinas 300,6 mg).

Transkript

1 sp. zn. sukls62059/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ictastan 200 mg/245 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili succinas 300,6 mg). Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 96 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Modrá potahovaná tableta ve tvaru tobolky, hladká na obou stranách. Rozměry tablet jsou 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Ictastan je fixní kombinací dávek emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-sukcinátu. Je indikován v kombinované antiretrovirové terapii k léčbě dospělých ve věku 18 let a starších, infikovaných HIV-1. Důkaz přínosu kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu v antiretrovirové terapii je založen výhradně na studiích prováděných u dosud neléčených pacientů (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Dospělí: Doporučená dávka je 1 tableta přípravku Ictastan jednou denně, užívaná perorálně. Za účelem optimalizace absorpce tenofoviru se doporučuje, aby byl přípravek Ictastan užíván s jídlem. I lehké jídlo zlepšuje absorpci tenofoviru z kombinované tablety (viz bod 5.2). Je-li indikováno přerušení terapie jednou z komponent přípravku Ictastan nebo je-li nezbytná úprava dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky s obsahem emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu. Informace o těchto léčivých přípravcích najdete v příslušných souhrnech údajů o přípravku. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Ictastan a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Ictastan s jídlem a vrátit se k normálnímu dávkovacímu režimu. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Ictastan a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému dávkovacímu režimu. Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Ictastan, má užít další tabletu. Jestliže pacient

2 zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Ictastan, nemusí užít další dávku. Zvláštní populace pacientů Starší pacienti: Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let. Pokud se u pacienta neprojevují příznaky renální insuficience, není potřeba doporučenou denní dávku upravovat. Porucha funkce ledvin: Emtricitabin a tenofovir jsou eliminovány renální exkrecí a expozice emtricitabinu a tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí. O bezpečnosti a účinnosti emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min). Emtricitabin a tenofovir-disoproxyl se proto má používat u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s poruchou funkce ledvin může být vyžadováno pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min se doporučuje upravit interval mezi dávkami. Tyto úpravy dávkování nebyly potvrzeny v klinických studiích a u takových pacientů je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu (viz body 4.4 a 5.2). Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min): Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min): Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu u jedinců neinfikovaných HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin se doporučuje podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu každých 48 hodin (viz bod 4.4). Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti: Emtricitabin a tenofovir-disoproxyl není doporučován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, protože odpovídající redukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety. Porucha funkce jater: Farmakokinetika kombinace emtricitabinu s tenofovir-disoproxylem a emtricitabinu samotného nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů s poruchou funkce jater a úprava dávkování tenofovir-disoproxylu těchto pacientů není nutná. Na základě minimálního jaterního metabolismu emtricitabinu a jeho vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem (viz body 4.4 a 5.2). Jestliže se přeruší léčba emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem u pacientů současně infikovaných HIV a HBV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4). Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.2). Způsob podání Tablety přípravku Ictastan se mají užívat jednou denně, perorálně s jídlem. U pacientů, kteří mají obtíže při polykání, může být přípravek Ictastan rozdrcen a rozpuštěn v přibližně 100 ml vody, pomerančového nebo hroznového džusu a ihned užit. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití

3 Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky Přípravek Ictastan nemá být podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují emtricitabin, tenofovir-disoproxyl nebo jiná cytidinová analoga, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Přípravek Ictastan nemá být podáván současně s adefovir-dipivoxylem. Souběžné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu: Nedoporučuje se. Souběžné podávání tenofovirdisoproxylu a didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Souběžné podávání tenofovirdisoproxylu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxylem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací. Terapie trojicí nukleosidů Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o výskytu rezistence, obojí v časném stadiu, když byl tenofovir-disoproxyl podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně. Lamivudin a emtricitabin si jsou strukturálně velmi podobné a farmakokinetika a farmakodynamika těchto dvou látek je rovněž podobná. Proto mohou být při podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu s třetím nukleosidovým analogem pozorovány stejné problémy. Oportunní infekce U pacientů, kterým je podáván emtricitabin a tenofovir-disoproxyl nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV. Přenos HIV Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Porucha funkce ledvin Emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány primárně ledvinami kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxylu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8). Před začátkem léčby emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min), včetně hemodialyzovaných pacientů: Renální bezpečnost přípravku byla u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována pouze ve velmi omezené míře. U pacientů s clearance kreatininu mezi ml/min se doporučuje upravit interval mezi dávkami (viz bod 4.2). Omezené množství údajů z klinických studií naznačuje, že prodloužený interval mezi dávkami není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou neadekvátní odpověď. V další malé klinické studii podskupina pacientů s clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, kteří užívali tenofovir-disoproxyl v kombinaci s emtricitabinem každých 24 hodin, měli 2 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2). Proto je potřeba v případě užívání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min pečlivě vyhodnotit přínosy a rizika léčby a je nutné pozorně sledovat funkci ledvin. Dále je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu u pacientů užívajících emtricitabin a tenofovir-disoproxyl v případě prodloužených intervalů mezi dávkami. Užívání emtricitabinu a

4 tenofovir-disoproxylu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, protože odpovídající redukce dávky nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety (viz body 4.2 a 5.2). Je-li u pacientů užívajících emtricitabin a tenofovir-disoproxyl hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se má také zvážit přerušení léčby emtricitabinem a tenofovir disoproxylem. Přerušení léčby emtricitabinem a tenofovirdisoproxylem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Emtricitabin a tenofovir-disoproxyl se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (viz bod 4.5). Je-li současné užívání emtricitabinu a tenofovirdisoproxylu a nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden. U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxyl byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je emtricitabin/tenofovir-disoproxyl podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin. U pacientů léčených tenofovir-disoproxylem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem potencujících inhibitor proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxylu s podporovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutace Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat emtricitabin a tenofovir-disoproxyl (viz bod 5.1). Účinky na kosti V kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles hustoty kostních minerálů v proximálním konci femuru a v páteři u obou léčených skupin. Pokles hustoty kostních minerálů v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxylem ve 144. týdnu. Pokles hustoty kostních minerálů v proximálním konci femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily. V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxylem v rámci léčebného režimu obsahujícího posílený inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, mají být zváženy alternativní dávkovací režimy. Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace. Pacienti souběžně infikováni HIV a virem hepatitidy B nebo C U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i fatálních jaterních nežádoucích účinků. Lékaři mají vzít v úvahu současné pokyny pro optimální léčbu HIV infekce u pacientů souběžně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV). V případě souběžné antivirové terapie hepatitidy B nebo C je třeba prostudovat rovnĕž příslušné souhrny

5 údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky. Bezpečnost a účinnost emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu nebyla stanovena pro terapii chronické HBV infekce. Emtricitabin a tenofovir indiviuálně a v kombinaci vykazovaly ve farmakodynamických studiích aktivitu proti HBV (viz bod 5.1). Omezené klinické zkušenosti naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxyl vykazují aktivitu proti HBV, jsou-li součástí kombinované antiretrovirové terapie pro kontrolu HIV infekce. Přerušení léčby emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti současně infikováni HIV a HBV, kteří přeruší léčbu emtricitabinem a tenofovirdisoproxylem, mají být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Pokud je to vhodné, je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým jaterním onemocněním nebo cirhózou jater se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater. Onemocnění jater Bezpečnost a účinnost emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu nebyla stanovena u pacientů s významnou jaterní poruchou. Farmakokinetika kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxyl a emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů s poruchou funkce jater a úprava dávkování u těchto pacientů není nutná. Na základě minimálního jaterního metabolismu emtricitabinu a jeho vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu (viz bod 5.2). U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Mitochondriální dysfunkce Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně účinkům nukleosidových analogů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, abnormální chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno účinkům nukleosidových a nukleotidových analogů, a to i HIV negativní děti, má být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou terapii u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba),

6 avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B mohou zaznamenat akutní exacerbaci hepatitidy související se syndromem imunitní reaktivace po zahájení antiretrovirové terapie. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Starší pacienti Emtricitabin a tenofovir-disoproxyl nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů emtricitabinem a tenofovirdisoproxylem. Přípravek Ictastan obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy proto tento přípravek nemají užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Protože přípravek Ictastan obsahuje emtricitabin a tenofovir disoproxyl, mohou se při jeho užívání objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě. Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Ustálená farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru nebyla ovlivněna při souběžném podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu oproti jejich samostatnému podávání. In vitro studie a klinické farmakokinetické studie interakcí ukázaly, že jsou málo pravděpodobné interakce emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450. Současné podávání se nedoporučuje Kvůli podobnosti s emtricitabinem se přípravek Ictastan nemá podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.4). Jako fixní kombinace nemá být přípravek Ictastan podáván současně s jinými léčivými přípravky, které obsahují jakoukoliv z jeho komponent, emtricitabin nebo tenofovir- disoproxyl. Přípravek Ictastan nemá být podáván současně s adefovir-dipivoxylem. Didanosin: Současné podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1). Léčivé přípravky eliminované ledvinami: Emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami. Současné podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků. Kombinace emtricitabin/ tenofovir-disoproxyl se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4). Další interakce Interakce mezi složkami kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxyl, inhibitory proteázy a

7 nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen, snížení, beze změny, dvakrát denně b.i.d. a jednou denně q.d. ). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90% intervaly spolehlivosti. Tabulka 1: Interakce mezi jednotlivými složkami přípravku Ictastan a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin s 90% intervalem spolehlivosti, jestliže k dispozici (mechanismus) Doporučení týkající se současného podávání přípravku (emtricitabin 200 mg, tenofovir-disoproxyl 245 mg) ANTIINFEKTIVA Antiretrovirotika Inhibitory proteázy Atazanavir/ritonavir/tenofovirdisoproxyl (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: 25% ( 42 až 3) Cmax: 28% ( 50 až 5) Cmin: 26% ( 46 až 10) Tenofovir: AUC: 37% Cmax: 34% Cmin: 29% Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). Atazanavir/ritonavir/emtricitabin Darunavir/ritonavir/tenofovirdisoproxyl (300 mg q.d./100 mg q.d. /300 mg q.d.) Interakce nebyly studovány. Darunavir: AUC: Cmin: Tenofovir: AUC: 22% Cmin: 37% Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). Darunavir/ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány.

8 Lopinavir/ritonavir/tenofovirdisoproxyl(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/300 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: AUC: Cmax: Cmin: Tenofovir: AUC: 32% ( 25 to 38) Cmax: Cmin: 51% ( 37 to 66) Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4). Lopinavir/ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány. NRTI Didanosin/tenofovir-disoproxyl Didanosin/emtricitabin Současné podávání tenofovir- Současné podávání disoproxylu a emtricitabinu/tenofovirdidanosinu má za disoproxylu a didanosinu se následek 40-60% nedoporučuje (viz bod 4.4). zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovirdisoproxylu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxylem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce. Interakce nebyly studovány. Studie provedené s jinými léčivými přípravky Emtricitabin: In vitro emtricitabin neinhiboval metabolismus zprostředkovaný žádným z následujících lidských izoforem CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabin neinhiboval enzym zodpovídající za glukuronidaci. Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce při podávání emtricitabinu

9 souběžně s indinavirem, zidovudinem, stavudinem nebo famciklovirem. Tenofovir-disoproxyl: Souběžné podávání lamivudinu, indinaviru, efavirenzu, nelfinaviru nebo sachinaviru (potencovaného ritonavirem, boosted ), methadonu, ribavirinu, rifampicinu, adefovirdipivoxylu nebo hormonální antikoncepce norgestimát/ethinylestradiolu s tenofovir-disoproxylem nevyvolalo žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Emtricitabin a tenofovir disoproxyl: Souběžné podávání takrolimu s emtricitabinem a tenofovirdisoproxylem nevyvolalo žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem a tenofovir disoproxylem. Studie na zvířatech s emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Proto podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu během těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné. Kojení Bylo prokázáno, že se emtricitabin a tenofovir vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o účincích emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Ictastan během kojení nemá podávat. Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence. Fertilita O účincích přípravku Ictastan u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxylu na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti však mají být informováni o tom, že při léčbě jak emtricitabinem tak tenofovir-disoproxylem byly zaznamenány stavy závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v otevřené randomizované klinické studii (GS , viz bod 5.1), které možná nebo pravděpodobně souvisejí s emtricitabinem a/nebo tenofovir-disoproxylem, byly nauzea (12 %) a průjem (7 %). Bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu v této studii byl konzistentní s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když každá z nich byla podávána s jinými antiretrovirotiky. U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících emtricitabin a tenofovirdisoproxyl se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). Souběžné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje, protože může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální (viz bod 4.4). Přerušení léčby emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy (viz bod 4.4).

10 Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingových zkušeností, které přinejmenším možná souvisejí s léčbou jednotlivými komponentami emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem, jsou uvedeny v tabulce 2 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné ( 1/ až < 1/1 000). Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s jednotlivými komponentami emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností Četnost Emtricitabin Tenofovir-disoproxyl Poruchy krve a lymfatického systému: Časté: neutropenie Méně časté: anémie 3 Poruchy imunitního systému: Časté: alergické reakce Poruchy metabolismu a výživy: Velmi časté: hypofosfatemie 1 Časté: hyperglykemie, hypertriacylglycerolemie Méně časté: hypokalemie 1 Vzácné: laktátová acidóza Psychiatrické poruchy: Časté: insomnie, abnormální sny Poruchy nervového systému: Velmi časté: bolest hlavy závratě Časté: závratě bolest hlavy Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: průjem, nauzea průjem, zvracení, nauzea zvýšení hladiny amylázy včetně zvýšené hladiny bolest břicha, břišní distenze, flatulence Časté: Méně časté: pankreatické amylázy, zvýšená hladina sérové lipázy, zvracení, bolest břicha, dyspepsie pankreatitida 2 Poruchy jater a žlučových cest: Časté: zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy v séru (AST) a/nebo zvýšení hladiny alaninaminotransferázy v séru (ALT), hyperbilirubinemie Vzácné: zvýšení hladiny aminotransferáz jaterní steatóza 2, hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi časté: vyrážka

11 Časté: vezikulo-bulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, vyrážka, svědění, kopřivka, změna barvy kůže (zvýšená pigmentace) 3 Méně časté: angioedém 4 Vzácné: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi časté: zvýšení hladiny kreatinkinázy Méně časté: angioedém rhabdomyolýza 1, svalová slabost 1 Vzácné: osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám) 1,4, myopatie 1 Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: Vzácné: zvýšení hladiny kreatininu, proteinurie selhání ledvin (akutní a chronické), akutní tubulární nekróza, proximální renální tubulopatie včetně Fanconiho syndromu, nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy) 4, nefrogenní diabetes insipidus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté: Časté: bolest, astenie astenie 1 Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovirdisoproxylu. 2 Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace). 3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských pacientů s infekcí HIV nebo v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxylem nebo v programu s rozšířeným přístupem k tenofovirdisoproxylu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 563) nebo tenofovir-disoproxyl v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxylu (n = 7 319). Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy funkce ledvin: Protože tenofovir-disoproxyl může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxylem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxylem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxylem (viz bod 4.4).

12 Interakce s didanosinem: Souběžné podávání tenofovir-disoproxylu a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby se mohou zvyšovat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukosy v krvi (viz bod 4.4). Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). Pediatrická populace Pro děti mladší 18 let neexistuje dostatek údajů o bezpečnosti. Podávání emtricitabinu a tenofovirdisoproxylu i této populaci se nedoporučuje (viz bod 4.2). Další zvláštní populace pacientů Starší pacienti: Emtricitabin a tenofovir-disoproxyl nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin: Protože tenofovir-disoproxyl může být nefrotoxický, u všech pacientů s poruchou funkce ledvin léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV: Pacientů souběžně infikovaných HBV (n=13) nebo HCV (n=26) ve studii GS byl pouze omezený počet. Nežádoucí účinky na emtricitabin a tenofovir-disoproxyl u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV nebo HIV/HCV byly podobné jako reakce pozorované u pacientů infikovaných HIV bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV infikované populace. Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů infikovaných HIV a souběžně infikovaných HBV se po přerušení léčby objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba. Až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou.

13 Není známo, zda mohou být emtricitabin nebo tenofovir odstraněny peritoneální dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxyl je in vivo konvertován na tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B. Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovirdifosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce. Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie. Antivirová aktivita in vitro: Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita. Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy. Rezistence: Rezistence byla pozorována in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena vznikem mutace M184V/I s emtricitabinem nebo mutací K65R s tenofovirem. Viry rezistentní k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir disoproxyl. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. Pacienti s HIV-1, který exprimoval tři nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxylem. In vivo rezistence (pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky): V otevřené randomizované klinické studii (GS ) u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byly nálezy následující: Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných u pacientů ve skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxylu/efavirenzu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající všechny jedince ze skupiny emtricitabinu+tenofovir- disoproxylu se všemi ze skupiny lamivudinu/zidovudinu). Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E. Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru u 13/19 (68 %) pacientů ve skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxylu/efavirenzu a ve viru u 21/29 (72 %) pacientů v komparativní skupině.

14 Klinická účinnost a bezpečnost V otevřené randomizované klinické studii (GS ) užívali pacienti infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky buď emtricitabin, tenofovir-disoproxyl a efavirenz v dávkovacím režimu jednou denně (n=255), nebo pevně stanovenou dávku lamivudinu a zidovudinu (Combivir) dvakrát denně a efavirenzu jednou denně (n=254). Pacientům ve skupině emtricitabinu a tenofovirdisoproxylu byl podáván od 96. do 144. týdne emtricitabin a tenofovir-disoproxyl a efavirenz. Randomizované skupiny měly podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA (5,02 a 5,00 log 10 kopií/ml) a počtu buněk CD4 (233 a 241 buněk/mm 3 ). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy sekundární účinnosti po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů s koncentracemi HIV-1 RNA < 400 nebo < 50 kopií/ml a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou. Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu, tenofovir-disoproxylu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s kombinací pevně stanovených dávek lamivudinu a zidovudinu (Combivir) s efavirenzem, jak je uvedené v tabulce 3. Údaje týkající se sekundárního cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS , ve které pacienti s infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxyl a efavirenz GS Léčba po dobu 48 týdnů Emtricitabin+ tenofovirdisoproxyl Lamivudin+ zidovudin+efavirenz GS Léčba po dobu 144 týdnů Emtricitabin+ Lamivudine+zido tenofovirdisoproxyl+efaviren vudine+efavirenz z* HIV-1 RNA < 400 kopií/ml (TLOVR) 84 % (206/244) 73 % (177/243) 71 % (161/227) 58 % (133/229) p-hodnota 0,002** 0,004** rozdíl v % 11 % (4 % až 19 %) 13 % (4 % až 22 %) (95 % CI) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (TLOVR) 80 % (194/244) 70 % (171/243) 64 % (146/227) 56 % (130/231) p-hodnota 0,021** 0,082** rozdíl v % (95 % CI) Průměrná změna v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou (buněk/mm 3 ) 9 % (2 % až 17 %) 8 % (-1 % až 17 %)

15 p-hodnota 0,002 a 0,089 a Rozdíl (95 % CI) 32 (9 až 55) 41 (4 až 79) * Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxyl a efavirenz byl od 96. do 144. týdne podáván tenofovir-disoproxyl a efavirenz. ** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk CD4 TLOVR= Time to Loss of Virologic Response (doba do ztráty virologické odpovědi) a: Van Elterenův test V samostatné randomizované klinické studii (M02-418) byl 190 dospělým dosud neléčeným antiretrovirotiky rovněž podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxyl v kombinaci s lopinavirem/ritonavirem podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 % pacientů prokázáno < 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly +185 buněk/mm 3 u režimů s jednou denně podávaným lopinavirem/ritonavirem a +196 buněk/mm 3 u dvakrát denně podáváným lopinavirem/ritonavirem. Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxyl v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole HIV infekce rovněž vede k redukci HBV DNA (redukce o 3 log 10, resp. 4 až 5 log 10 ) (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Bioekvivalent jedné potahované tablety emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu s jednou tvrdou tobolkou s obsahem 200 mg emtricitabinu a jednou potahovou tabletou s obsahem 245 mg tenofovirdisoproxylu byl stanoven po podání jednorázové dávky zdravým jedincům nalačno. Po perorálním podání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu zdravým jedincům jsou emtricitabin a tenofovirdisoproxyl rychle absorbovány a tenofovir-disoproxyl je konvertován na tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru jsou pozorovány v séru během 0,5 až 3,0 h po podání nalačno. Podání emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu s jídlem vede ke zpoždění v dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC tenofoviru přibližně o 35 % a přibližně o 15 % u C max je-li podán s velmi tučným nebo lehkým jídlem, ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce tenofoviru se doporučuje, aby byl emtricitabin a tenofovirdisoproxyl užíván s jídlem. Distribuce Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxylu jsou emtricitabin a tenofovir distribuovány po celém lidském organizmu. Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 µg/ml. V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 µg/ml byla in vitro vazba proteinu tenofoviru na protein plazmy menší než 0,7 % a na protein séra menší než 7,2 %. Biotransformace Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9 % dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

16 Eliminace Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86 %) a částečně ve stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí vylučuje přibližně % dávky v nezměněném stavu. Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Starší pacienti Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let). Pohlaví Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů tak u pacientek. Etnikum U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla specificky studována u různých etnických skupin. Pediatrická populace Obecně je farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) podobná jako u dospělých. Farmakokinetické studie s tenofovirem nebyly prováděny u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let). Poruchy funkce ledvin Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků nebo emtricitabin a tenofovir-disoproxyl existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické údaje. Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxylu pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = ml/min; středně těžká porucha funkce při CrCl = ml/min a těžká porucha funkce při CrCl = ml/min). Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice emtricitabinu 12 (25 %) µg h/ml u jedinců s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 (6 %) µg h/ml u pacientů s mírnou poruchou, na 25 (23 %) µg h/ml u pacientů se středně závažnou poruchou a na 34 (6 %) µg h/ml u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru (12 %) ng h/ml u pacientů s normální funkcí ledvin, je zvýšena na (30 %) ng h/ml u pacientů s lehkou poruchou, na (42 %) ng h/ml u pacientů se středně těžkou poruchou a na (45 %) ng h/ml u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami emtricitabin a tenofovir-disoproxylu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové plazmatické koncentraci a nižší hodnotě C min ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy. U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), kteří potřebují hemodialýzu, se podstatně zvýšila mezi dialýzami léková expozice během 72 hodin na

17 53 (19 %) µg h/ml emtricitabinu, a během 48 hodin na (29 %) ng h/ml tenofoviru. Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu upravil u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min. Emtricitabin a tenofovir-disoproxyl není vhodný pro pacienty s CrCl < 30 ml/min nebo pro pacienty na hemodialýze (viz bod 4.2). U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxylu v kombinaci s emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, užívajících jednu dávku denně, měla 2 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin. Poruchy funkce jater Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-disoproxylu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Nicméně je nepravděpodobné, že by u pacientů s poruchou funkce jater byla nutná úprava dávkování emtricitabinu a tenofovir disoproxylu. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u neinfikovaných HBV jedinců s různým stupněm jaterní insuficience. Obecně řečeno byla farmakokinetika emtricitabinu u infikovaných HBV jedinců podobná jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u infikovaných HIV jedinců. Pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child- Pugh- Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxylu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty (koeficient odchylky v %) C max a AUC 0- tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp (50,8 %) ng h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a (43,5 %) ng h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a (44,0 %) ng h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Emtricitabin: Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Tenofovir disoproxyl: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti s tenofovir-disoproxyl neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená hustota kostních minerálů (bone mineral density, BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých pacientů. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání ( 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD. Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši. Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné pro člověka. Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.