PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg potahované tablety. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje elvitegravirum 150 mg, cobicistatum 150 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofoviri alafenamidi fumaras v množství odpovídajícím tenofovirum alafenamidum 10 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 60 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Zelená potahovaná tableta ve tvaru tobolky o rozměrech 19 mm x 8,5 mm, na jedné straně tablety vyraženo GSI a na druhé straně tablety KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Genvoya je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) bez jakýchkoli známých mutací spojených s rezistencí na skupinu inhibitorů integrázy, emtricitabin nebo tenofovir (viz body 4.2 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Dávkování Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností minimálně 35 kg Užívá se jedna tableta jednou denně s jídlem. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Genvoya a uplynulo méně než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Genvoya s jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Genvoya a uplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování. Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Genvoya, má užít další tabletu. 2

3 Starší pacienti U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Genvoya (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin U dospělých nebo dospívajících (ve věku minimálně 12 let a s tělesnou hmotností minimálně 35 kg) s odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) 30 ml/min není nutná úprava dávkování přípravku Podávání přípravku Genvoya nemá být zahájeno u pacientů s odhadovanou CrCl < 30 ml/min, protože jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se používání přípravku Genvoya u této populace (viz body 5.1 a 5.2). U pacientů, u kterých odhadovaná CrCl klesne pod 30 ml/min, má být léčba přípravkem Genvoya ukončena (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Přípravek Genvoya nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován; z tohoto důvodu se používání přípravku Genvoya nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Genvoya u dětí ve věku do 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Genvoya se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout, rozdrtit nebo dělit. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání přípravku Genvoya s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků nebo ke ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci na přípravek Genvoya (viz bod 4.5): antagonisté alfa 1 adrenoreceptorů: alfuzosin antiarytmika: amiodaron, chinidin antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin antimykobakteriální přípravky: rifampicin námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin prokinetika: cisaprid rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) inhibitory HMG Co-A reduktázy: lovastatin, simvastatin neuroleptika: pimozid inhibitory PDE-5: sildenafil k léčbě plicní arteriální hypertenze sedativa/hypnotika: perorálně podávaný midazolam, triazolam 3

4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Pacienti souběžně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Bezpečnost a účinnost přípravku Genvoya u pacientů souběžně infikovaných HIV-1 a virem hepatitidy C (HCV) nebyla stanovena. Tenofovir-alafenamid je aktivní proti viru hepatitidy B (HBV), ale jeho klinická účinnost proti tomuto viru je předmětem hodnocení, a dosud nebyla kompletně stanovena. Přerušení léčby přípravkem Genvoya může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Genvoya, mají být pozornĕ klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po ukončení léčby. Přípravek Genvoya nemá být podáván současně s léčivými přípravky, které obsahují tenofovirdisoproxyl (ve formě fumarátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl, používanými k léčbě infekce HBV. Onemocnění jater Bezpečnost a účinnost přípravku Genvoya u pacientů se závažnými poruchami jater nebyla stanovena. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormalit funkce jater a tyto pacienty je třeba kontrolovat v souladu se standardní praxí. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a změnou životního stylu. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný důkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipidemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. 4

5 Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV léčených CART zahrnující emtricitabin byl hlášen syndrom imunitní reaktivace. Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení léčby CART. Relevantní příklady zahrnují cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby. Oportunní infekce U pacientů, kterým je podáván přípravek Genvoya nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou terapii, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto mají být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Nefrotoxicita Možné riziko nefrotoxicity vyplývající z chronické expozice nízkým hladinám tenofoviru v důsledku dávkování tenofovir-alafenamidu nelze vyloučit (viz bod 5.3). Současné podávání s jinými léčivými přípravky Některé léčivé přípravky nemají být současně podávány s přípravkem Genvoya (viz body 4.3 a 4.5). Další antiretrovirové léčivé přípravky Přípravek Genvoya nemá být podáván současně s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 4.5). Požadavky na antikoncepci Pacientky ve fertilním věku mají používat buď hormonální antikoncepci obsahující nejméně 30 µg ethinylestradiolu a norgestimát jako progestagen, nebo alternativní spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6). Účinek současného podávání přípravku Genvoya s perorálními antikoncepčními přípravky, které obsahují progestageny jiné než je norgestimát, není znám, a proto je třeba se mu vyhnout. Pomocné látky Přípravek Genvoya obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy proto nemají tento léčivý přípravek užívat. 5

6 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Přípravek Genvoya nemá být současně podáván s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky. Proto se informace o lékových interakcích s jinými antiretrovirotiky (včetně inhibitorů proteáz [IP] a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy [NNRTI]) neuvádějí (viz bod 4.4). Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Přípravek Genvoya nemá být současně podáván s léčivými přípravky, které obsahují tenofovirdisoproxyl (ve formě fumarátu), lamivudin nebo adefovir-dipivoxyl, používanými pro léčbu HBV infekce. Elvitegravir Elvitegravir je primárně metabolizován CYP3A a léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou ovlivnit expozici elvitegraviru. Současné podávání přípravku Genvoya s léčivými přípravky, které indukují CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím elvitegraviru a sníženému terapeutickému účinku přípravku Genvoya (viz Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Elvitegravir může indukovat CYP2C9 a/nebo indukovatelné enzymy uridin-difosfátglukuronosyltransferázy (UGT); jako takový může snižovat plasmatickou koncentraci substrátů těchto enzymů. Kobicistat Kobicistat je silný inhibitor mechanizmu účinků CYP3A a je také substrátem CYP3A. Kobicistat je současně slabým inhibitorem CYP2D6 a je v menší míře metabolizován CYP2D6. Léčivé přípravky, které inhibují CYP3A, mohou snižovat clearance kobicistatu, což vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kobicistatu. Léčivé přípravky, které jsou vysoce závislé na metabolismu CYP3A a mají vysoký metabolismus prvního průchodu (first-pass effect), jsou nejnáchylnější k velkému zvýšení expozice při současném podávání s kobicistatem (viz Kontraindikace současného užívání a bod 4.3). Kobicistat je inhibitorem následujících transportérů: P-glykoprotein (P-gp), protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportní polypeptid organických aniontů (OATP) 1B1 a OATP1B3. Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto přípravků. Emtricitabin In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky. Současné podávání emtricitabinu s léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může zvýšit koncentrace emtricitabinu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které snižují renální funkci, mohou zvyšovat koncentrace emtricitabinu. 6

7 Tenofovir-alafenamid Tenofovir-alafenamid je transportován pomocí P-gp a BCRP. Léčivé přípravky, které silně ovlivňují aktivitu P-gp a BCRP, mohou vést ke změnám absorpce tenofovir-alafenamidu. Avšak po současném podání kobicistatu a přípravku Genvoya je dosažena téměř maximální inhibice P-gp kobicistatem, což vede ke zvýšené dostupnosti tenofovir-alafenamidu s následnými expozicemi srovnatelnými s použitím tenofovir-alafenamidu v dávce 25 mg v monoterapii. Neočekává se, že takové expozice tenofovir-alafenamidu po podání přípravku Genvoya se budou dále zvyšovat při použití v kombinaci s dalším inhibitorem P-gp (např. ketokonazol). Není známo, zda současné podávání přípravku Genvoya a inhibitorů xanthinové oxidázy (např. febuxostat) může zvýšit systémovou expozici tenofoviru. In vitro a klinické farmakokinetické studie lékových interakcí prokázaly nízký potenciál interakcí zprostředkovaných CYP při podávání tenofovir-alafenamidu s dalšími léčivými přípravky. Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid není inhibitorem CYP3A4 in vivo. Tenofovir-alafenamid je substrátem OATP in vitro. Inhibitory OATP a BCRP zahrnují cyklosporin. Kontraindikace současného užívání Současné podávání přípravku Genvoya a některých léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány CYP3A, může vést ke zvýšeným koncentracím těchto přípravků v plazmě, což může být spojeno s možností výskytu závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, jako jsou periferní vasospasmus nebo ischemie (např. dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin) či myopatie, včetně rhabdomyolýzy (např simvastatin, lovastatin), nebo prodloužená či prohloubená sedace nebo dechový útlum (např. perorálně podávaný midazolam nebo triazolam). Současné podávání přípravku Genvoya a jiných léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A, jako jsou amiodaron, chinidin, cisaprid, pimozid, alfuzosin a sildenafil na léčbu plicní arteriální hypertenze, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Genvoya a některých léčivých přípravků, které jsou induktory CYP3A, jako je například třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence (viz bod 4.3). Další interakce Kobicistat a tenofovir-alafenamid nejsou inhibitory humánního UGT1A1 in vitro. Není známo, zda jsou kobicistat, emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid inhibitory jiných UGT enzymů. Interakce mezi složkami přípravku Genvoya a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (nárůst je označen, snížení, beze změny ). Popisované interakce jsou založeny na studiích provedených s přípravkem Genvoya nebo se složkami přípravku Genvoya (elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-alafenamid) jako jednotlivými látkami a/nebo s jejich kombinacemi, nebo se jedná o možné lékové interakce, ke kterým může dojít s přípravkem 7

8 Tabulka 1: Interakce mezi jednotlivými složkami přípravku Genvoya a jinými léčivými přípravky Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIINFEKTIVA Antimykotika Ketokonazol (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně) 2 Itrakonazol 3 Vorikonazol 3 Posakonazol 3 Flukonazol Antimykobakteriální přípravky Rifabutin (150 mg obden)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Elvitegravir: AUC: 48 % C min: 67 % Koncentrace ketokonazolu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání přípravku Genvoya zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace itrakonazolu, flukonazolu a posakonazolu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Koncentrace vorikonazolu mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya zvýšeny nebo sníženy. Současné podávání rifabutinu, který je silným induktorem CYP3A, může významně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Rifabutin: C min: 25-O-desacetyl-rifabutin AUC: 525 % C min: 394 % C max: 384 % Elvitegravir: AUC: 21 % C min: 67 % Kobicistat: C min: 66 % Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání s přípravkem Genvoya nesmí maximální denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg/den. Při současném podávání je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Genvoya je nutné klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Genvoya nemá maximální denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg/den. K odůvodnění podávání vorikonazolu současně s přípravkem Genvoya se doporučuje vyhodnotit poměr přínosů a rizik. Současné podávání přípravku Genvoya a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace potřebná, je doporučená dávka rifabutinu 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Vzhledem k očekávané zvýšené expozici desacetyl-rifabutinu je nutné zvýšené sledování s ohledem na nežádoucí účinky související s užíváním rifabutinu, včetně neutropenie a uveitidy. Další snižování dávek rifabutinu nebylo studováno. Je třeba mít na paměti, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí vést k optimální expozici rifabutinu, což může mít za následek riziko rezistence na rifamycin a selhání léčby. 8

9 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Léčivé přípravky proti viru hepatitidy C Telaprevir (750 mg třikrát Telaprevir: denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou C min: denně) 4 Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna Elvitegravir: C min: 29 % AUC, Cmax, Cmin 1 Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Současné podávání s telaprevirem může nežádoucím způsobem ovlivnit intracelulární aktivaci a klinickou antivirovou účinnost tenofovir-alafenamidu, a proto není současné podávání přípravku Genvoya a telapreviru doporučeno. Ledipasvir (90 mg jednou denně)/sofosbuvir (400 mg jednou denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)/emtricitabin (200 mg jednou denně)/tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně) 5 Kobicistat: C min: 232 % Ledipasvir: AUC: 79 % C min: 93 % C max: 65 % Sofosbuvir: AUC: 47 % C min: N/A C max: 28 % Metabolit sofosbuviru GS : C min: Metabolit sofosbuviru GS : AUC: 48 % C min: 66 % Elvitegravir: C min: 46 % Kobicistat: AUC: 53 % C min: 225 % Emtricitabin: C min: Tenofovir-alafenamid: C min: N/A Při současném podávání ledipasviru/sofosbuviru a přípravku Genvoya není vyžadována úprava dávkování. 9

10 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Boceprevir Makrolidová antibiotika Klarithromycin Telithromycin ANTIKONVULZÍVA Karbamazepin (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace klarithromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya změněny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace telithromycinu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya změněny. Současné podávání karbamazepinu, který je silným induktorem CYP3A, může významně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu. Elvitegravir: AUC: 69 % C min: 97 % C max: 45 % Kobicistat: AUC: 84 % C min: 90 % C max: 72 % Karbamazepin: AUC: 43 % C min: 51 % C max: 40 % Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: 35 % C min: 41 % C max: 27 % Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Současné podáváni s boceprevirem může nežádoucím způsobem ovlivnit intracelulární aktivaci a klinickou antivirovou účinnost tenofovir-alafenamidu, a proto není současné podávání přípravku Genvoya a bocepreviru doporučeno. Dávkování klarithromycinu má vycházet z CrCl pacienta při zvážení účinku kobicistatu na CrCl a sérový kreatinin (viz bod 4.8). Pacienti s CrCl 60 ml/min nebo vyšší: není nutná úprava dávkování klarithromycinu. Pacienti s CrCl mezi 30 ml/min a 60 ml/min: dávka klarithromycinu má být snížena o 50 %. Při současném podávání s přípravkem Genvoya se doporučuje klinické sledování. Karbamazepin snižuje plazmatické koncentrace elvitegraviru a kobicistatu, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. Současné podávání přípravku Genvoya s karbamazepinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). 10

11 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti GLUKOKORTIKOIDY Inhalační/nazální kortikosteroidy Flutikason ANTACIDA Antacidová suspenze obsahující hořčík/hliník (20 ml jednorázová dávka)/elvitegravir (50 mg jednorázová dávka)/ritonavir (100 mg jednorázovádávka) POTRAVINOVÉ DOPLŇKY Multivitaminové doplňky PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA Metformin Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Současné používání inhalačního nebo nazálního flutikasonpropionátu a přípravku Genvoya může zvyšovat plazmatické koncentrace flutikasonu, což může vést ke sníženým sérovým koncentracím kortisolu. Elvitegravir (antacidová suspenze podaná za ± 2 hodiny): C min: Elvitegravir (současné podávání): AUC: 45 % C min: 41 % C max: 47 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Kobicistat způsobuje reverzibilní inhibici MATE1 a při současném podávání s přípravkem Genvoya mohou být koncentrace metforminu zvýšeny. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání s přípravkem Genvoya je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při podávání spolu s antacidy jsou plazmatické koncentrace elvitegraviru sníženy v důsledku lokální tvorby komplexů v gastrointestinálním traktu, nikoli změn žaludečního ph. Doporučuje se odstup alespoň 4 hodiny mezi podáním přípravku Genvoya a antacida. Informace o jiných přípravcích snižujících žaludeční kyselost (např. antagonistech receptorů H 2 a inhibitorech protonové pumpy) viz bod Studie provedené s jinými léčivými přípravky. Protože se při současném podávání přípravku Genvoya s multivitaminovými doplňky nemůže vyloučit účinek tvorby kationtových komplexů elvitegraviru, doporučuje se mezi podáním přípravku Genvoya a multivitaminových doplňků odstup alespoň 4 hodiny. U pacientů užívajících přípravek Genvoya se doporučuje pečlivé sledování a úprava dávkování metforminu. 11

12 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti NARKOTICKÁ ANALGETIKA Methadon ( mg)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Buprenorfin/naloxon (16/4 až 24/6 mg)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE Norgestimát (0,180/0,215/0,250 mg jednou denně)/ethinylestradiol (0,025 mg jednou denně)/ emtricitabin/tenofovir-alafenamid (200/25 mg jednou denně) 6 Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Methadon: C min: Kobicistat: C min: Elvitegravir: C min: Buprenorfin: AUC: 35 % C min: 66 % C max: 12 % Naloxon: AUC: 28 % C max: 28 % Kobicistat: C min: Elvitegravir: C min: Norgestromin: C min: Norgestrel: C min: Ethinylestradiol: C min: Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Není nutná žádná úprava dávkování methadonu. Není nutná žádná úprava dávkování buprenorfinu/naloxonu. Při současném podávání přípravku Genvoya a hormonálního antikoncepčního přípravku je nutná zvýšená opatrnost. Hormonální antikoncepční přípravek má obsahovat nejméně 30 µg ethinylestradiolu a norgestimát jako progestagen nebo pacientky mají používat alternativní spolehlivou metodu antikoncepce (viz body 4.4 a 4.6). Dlouhodobé účinky podstatného zvýšení expozice progesteronu nejsou známy. Účinek současně podávaného přípravku Genvoya s perorálními antikoncepčními přípravky, které obsahují progestageny jiné než je 12

13 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Norgestimát (0,180/0,215 mg jednou denně)/ethinylestradiol (0,025 mg jednou denně)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) 4 Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna Norgestimát: AUC: 126 % C min: 167 % C max: 108 % Ethinylestradiol: AUC: 25 % C min: 44 % Elvitegravir: C min: AUC, Cmax, Cmin 1 Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya norgestimát, není znám, a proto je třeba se jim vyhnout. ANTIARYTMIKA Digoxin (0,5 mg jednorázová dávka)/kobicistat (150 mg opakovaná dávka) Disopyramid Flekainid Systémově podávaný lidokain Mexiletin Propafenon ANTIHYPERTENZIVA Metoprolol Timolol Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Digoxin: C max: 41 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace těchto antiarytmik mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace beta-blokátorů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace blokátorů kalciových kanálů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ Bosentan Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku V případě kombinace s přípravkem Genvoya se doporučuje sledovat hladiny digoxinu. Při současném podávání s přípravkem Genvoya je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování. Při současném podávání těchto látek s přípravkem Genvoya se doporučuje klinické sledování a může být nutné snížení dávky. Při současném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Genvoya se doporučuje klinické sledování terapeutických účinků a nežádoucích účinků. Má se zvážit podávání jiných antagonistů endotelinových receptorů. Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke sníženým expozicím elvitegraviru a/nebo kobicistatu, ztrátě terapeutického účinku a vývoji rezistence. 13

14 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIKOAGULANCIA Warfarin Dabigatran INHALAČNÍ BETA- AGONISTÉ Salmeterol Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném podávání s přípravkem Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace dabigatranu mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání s přípravkem Genvoya se doporučuje sledování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR). INR má být dále sledován během prvních týdnů po ukončení léčby přípravkem Při současném podávání dabigatranu s P-gp inhibitory se doporučuje klinické sledování. Test koagulace pomůže identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem krvácení v důsledku zvýšené expozice dabigatranu. Současné podávání přípravku Genvoya a salmeterolu se nedoporučuje. INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně) Atorvastatin Pitavastatin Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím salmeterolu, což je spojeno s možností vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Elvitegravir: C min: Rosuvastatin: AUC: 38 % C min: N/A C max: 89 % Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace atorvastatinu a pitavastatinu mohou být při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem zvýšeny. Při podávání s elvitegravirem a kobicistatem se koncentrace rosuvastatinu přechodně zvyšují. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s přípravkem Genvoya nejsou nutné úpravy dávkování. Současné podávání atorvastatinu s přípravkem Genvoya se nedoporučuje. Pokud je použití atorvastatinu považováno za nezbytně nutné, má být podávána nejnižší možná dávka atorvastatinu za pečlivého sledování bezpečnosti. Při současném podávání přípravku Genvoya s pitavastatinem je nutná opatrnost. 14

15 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti Pravastatin Fluvastatin Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při podávání v kombinaci s přípravkem Genvoya nejsou nutné úpravy dávkování. Lovastatin Simvastatin Při současném podávání s elvitegravirem a kobicistatem se očekává přechodně zvýšení koncentrace těchto inhibitorů HMG Co-A reduktázy. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5) Sildenafil Nebyly studovány interakce Tadalafil s žádnou složkou přípravku Vardenafil ANTIDEPRESIVA Sertralin (50 mg jednorázová dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)/emtricitabin (200 mg jednou denně)/tenofovir-alafenamid (10 mg jednou denně) 5 Inhibitory PDE-5 jsou primárně metabolizovány CYP3A. Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím sildenafilu a tadalafilu, které mohou mít za následek výskyt nežádoucích účinků spojených s inhibitory PDE-5. Elvitegravir: C min: Tenofovir-alafenamid: C min: Současné podávání přípravku Genvoya s lovastatinem a simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání přípravku Genvoya a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno. Při současném podávání přípravku Genvoya a tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je nutná opatrnost, včetně zvážení snížení dávky. Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje podat současně s přípravkem Genvoya jednu dávku sildenafilu nejvýše 25 mg ze 48 hodin, jednu dávku vardenafilu nejvýše 2,5 mg za 72 hodin, nebo jednu dávku tadalafilu nejvýše 10 mg za 72 hodin. Koncentrace sertralinu nejsou ovlivněny při současném podávání s přípravkem Při současném podání není nutná úprava dávkování. Tricyklická antidepresiva (TCA) Trazodon Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Escitalopram Sertralin: C min: Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace antidepresiv mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Doporučuje se pečlivá titrace dávkování antidepresiva a sledování odpovědi na antidepresivum. 15

16 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin Sirolimus Takrolimus SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem Perorálně podávaný midazolam (2,5 mg jednorázová dávka)/tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně) Intravenózně podávaný midazolam (1 mg jednorázová dávka)/tenofovir-alafenamid (25 mg jednou denně) Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Koncentrace těchto imunosupresiv mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Triazolam je primárně metabolizován CYP3A. Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léčivého přípravku, což je spojeno s možností vzniku závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Koncentrace dalších benzodiazepinů, včetně diazepamu, mohou být při současném podávání s přípravkem Genvoya zvýšeny. Vzhledem k tomu, že eliminace lorazepamu není zprostředkována CYP, se neočekává žádný účinek na plazmatické koncentrace při současném podávání s přípravkem Midazolam: Midazolam je primárně metabolizován CYP3A. V důsledku přítomnosti kobicistatu může současné podávání s přípravkem Genvoya vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léčivého přípravku, což je spojeno s možností vzniku závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Při současném podávání s přípravkem Genvoya se doporučuje terapeutické sledování. Současné podávání přípravku Genvoya a triazolamu je kontraindikováno (viz bod 4.3). U jiných sedativ/hypnotik může být nutné snížení dávky a doporučuje se sledování koncentrace. Současné podávání přípravku Genvoya a perorálně podávaného midazolamu je kontraindikováno (viz bod 4.3). 16

17 Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti ANTIURATIKA Kolchicin Účinky na hladiny léčivého přípravku. Průměrná procentuální změna AUC, Cmax, Cmin 1 Nebyly studovány interakce s žádnou složkou přípravku Současné podávání s přípravkem Genvoya může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léčivého přípravku. Doporučení týkající se současného podávání s přípravkem Genvoya Může být nutné snížení dávky kolchicinu. Genvoya se nemá podávat současně s kolchicinem pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater. N/A = Neuplatňuje se. 1 V případě, že jsou k dispozici údaje ze studií lékových interakcí. 2 Tyto studie byly provedeny s použitím elvitegraviru posíleného ( boosted ) ritonavirem. 3 Jedná se o léčivé přípravky jedné třídy, kde lze předpokládat podobné interakce. 4 Tato studie byla provedena s použitím elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxyl-fumarátu. 5 Tato studie byla provedena s použitím přípravku 6 Tato studie byla provedena s použitím emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu Studie provedené s jinými léčivými přípravky Na základě studií lékových interakcí provedených s přípravkem Genvoya nebo se složkami přípravku Genvoya nebyly zaznamenány ani se neočekávají žádné klinicky významné lékové interakce mezi složkami přípravku Genvoya a následujícími léčivými přípravky: entekavir, famciklovir, ribavirin, famotidin a omeprazol. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Používání přípravku Genvoya má být provázeno používáním účinné antikoncepce (viz body 4.4 a 4.5). Těhotenství Nejsou k dispozici žádné dostatečné a dobře kontrolované studie přípravku Genvoya nebo jeho složek u těhotných žen. Údaje o podávání přípravku Genvoya těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než exponovaných ukončených těhotenství) však nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky elvitegraviru, kobicistatu nebo emtricitabinu podávanými samostatně s ohledem na parametry fertility, těhotenství, fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. Studie tenofovir-alafenamidu na zvířatech neprokázaly žádné škodlivé účinky na parametry fertility, těhotenství nebo fetální vývoj u tenofovir-alafenamidu (viz bod 5.3). Přípravek Genvoya se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos převyšuje jeho potenciální riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se elvitegravir, kobicistat nebo tenofovir-alafenamid vylučují do lidského mateřského mléka. Emtricitabin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování elvitegraviru, kobicistatu a tenofoviru do mateřského mléka. Informace o účincích elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Genvoya během kojení nemá podávat. 17

18 Aby se zabránilo přenosu infekce HIV na kojence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti. Fertilita O účincích přípravku Genvoya na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné účinky elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu nebo tenofoviralafenamidu na páření nebo parametry fertility (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti mají být informováni o tom, že při léčbě přípravkem Genvoya byly zaznamenány stavy závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Hodnocení nežádoucích účinků vychází z bezpečnostních dat napříč všemi studiemi fáze II a III, ve kterých dostávalo pacientů přípravek Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích trvajících 96 týdnů byly nauzea (10 %), průjem (7 %) a bolest hlavy (6 %) (sdružené údaje z klinických studií fáze III GS-US a GS-US od 866 dosud neléčených dospělých pacientů, kterým byl podáván přípravek Genvoya). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10) a méně časté ( 1/1 000 až < 1/100). Tabulka 2: Tabulkový seznam nežádoucích účinků Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: anemie 1 Psychiatrické poruchy Časté: abnormální sny Méně časté: deprese 2 Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závratě Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea Časté: průjem, zvracení, bolest břicha, flatulence Méně časté: dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka Méně časté: angioedém 1,3, svědění Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava 1 Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze III u přípravku Genvoya, ale byl identifikován v klinických studiích nebo po uvedení emtricitabinu na trh při jeho použití s jinými antiretrovirotiky. 2 Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích fáze III u přípravku Genvoya, ale byl identifikován v klinických studiích s elvitegravirem při jeho použití s jinými antiretrovirotiky. 3 Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení emtricitabinu na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů pozorován nebyl. Kategorie frekvence méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1 563). 18

19 Popis vybraných nežádoucích účinků Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení léčby CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); hlášená doba do nástupu je však variabilnější a tyto příhody mohou nastat mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). Změny sérového kreatininu Kobicistat zvyšuje sérový kreatinin v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu bez ovlivnění glomerulární funkce. V klinických studiích u přípravku Genvoya došlo do 2. týdne léčby ke zvýšení sérového kreatininu, které zůstalo stabilní po dobu 96 týdnů. U dosud neléčených pacientů byla pozorována průměrná změna oproti výchozímu stavu 0,04 ± 0,11 mg/dl (3,5 ± 9,7 μmol/l) po 96 týdnech léčby. Průměrné zvýšení od výchozího stavu bylo v týdnu 96 menší ve skupině přípravku Genvoya než ve skupině elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproxyl (ve formě fumarátu) 245 mg (E/C/F/TDF), (rozdíl -0,03, p < 0,001). Změny lipidových parametrů: U obou léčebných skupin bylo ve studiích u dosud neléčených pacientů v týdnu 96 pozorováno zvýšení oproti výchozímu stavu při vyšetření lipidových parametrů nalačno, jako je celkový cholesterol, LDL-cholesterol a HDL cholesterol, a triacylglyceroly. Medián zvýšení oproti výchozímu stavu byl v týdnu 96 vyšší u parametrů ve skupině s přípravkem Genvoya v porovnání se skupinou E/C/F/TDF (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami u celkového cholesterolu nalačno, přímého LDL a HDL cholesterolu a triacylglycerolů). Medián (Q1, Q3) změny oproti výchozímu stavu v poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu v týdnu 96 byl 0,1 (-0,3; 0,7) ve skupině s přípravkem Genvoya a 0,0 (-0,4; 0,5) ve skupině s přípravkem E/C/F/TDF (p < 0,001 pro rozdíl mezi léčebnými skupinami). Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Genvoya u dosud neléčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let byla hodnocena po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US ). Bezpečnostní profil u 50 dospívajících pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Genvoya byl podobný jako u dospělých (viz bod 5.1). 19

20 Další zvláštní populace pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin Bezpečnost přípravku Genvoya u 248 pacientů infikovaných HIV-1, kteří buď dosud nebyli léčeni (n = 6) nebo byli virologicky suprimovaní (n = 242), s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaultovy metody [egfr CG]: ml/min), byla hodnocena během 96 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US ). Bezpečnostní profil přípravku Genvoya u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byl podobný jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.1). Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV Bezpečnost přípravku Genvoya byla hodnocena u přibližně 70 pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV, kteří současně dostávali léčbu HIV v otevřené klinické studii (GS-US ). Na základě této omezené zkušenosti se bezpečnostní profil přípravku Genvoya u pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV zdá být podobný tomu u pacientů s monoinfekcí HIV-1. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8). Léčba předávkování přípravkem Genvoya sestává z celkových podpůrných opatření, zahrnujících monitorování základních životních funkcí a rovněž sledování klinického stavu pacienta. Jelikož se elvitegravir a kobicistat vysoce vážou na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by je bylo možné ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Emtricitabin může být odstraněn hemodialýzou, při které se odstraní přibližně 30 % dávky emtricititabinu během 3hodinové dialýzy, pokud je zahájena do 1,5 hodiny od podání emtricitabinu. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54 %. Není známo, zda může být emtricitabin nebo tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace. ATC kód: J05AR18. Mechanismus účinku Elvitegravir je inhibitor HIV-1 integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). Integráza je enzym kódovaný HIV-1, který je nezbytný pro virovou replikaci. Inhibice integrázy brání integraci DNA HIV-1 do genomové DNA hostitele, čímž zabraňuje tvorbě proviru HIV-1 a šíření virové infekce. Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromu P450 (CYP) enzymů z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je například elvitegravir, u nichž je biologická dostupnost omezená a poločas zkrácen v důsledku metabolismu závislého na CYP3A. 20

21 Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI) a nukleosidový analog 2 -deoxycytidinu. Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí reverzní transkriptázy (RT) HIV, což vede k ukončení řetězce DNA. Emtricitabin působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV. Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI) a fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2 -deoxyadenosin-monofosfátu). Tenofovir-alafenamid proniká do buněk a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je tenofovir-alafenamid účinnější než TDF při koncentrování tenofoviru v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) (zahrnujících lymfocyty a další cílové buňky HIV) a makrofázích. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a viru hepatitidy B. Antivirová aktivita in vitro Elvitegravir, emtricitabin a tenofovir-alafenamid vykazovaly v buněčné kultuře synergickou antivirovou aktivitu. Při testování v přítomnosti kobicistatu byla zachována antivirová synergie elvitegraviru, emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu. Antivirová aktivita elvitegraviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buňkách, monocytech/makrofágových buňkách a lymfocytech periferní krve. Hodnoty 50 % účinné koncentrace (EC 50) byly v rozmezí 0,02 až 1,7 nm. Elvitegravir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,1 až 1,3 nm) a aktivitu vůči HIV-2 (EC 50 byla 0,53 nm). Kobicistat nevykazuje měřitelnou antivirovou aktivitu vůči HIV-1 a neantagonizuje antivirové účinky elvitegraviru, emtricitabinu nebo tenofoviru. Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty EC 50 pro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 µm. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,007 až 0,075 µm) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,007 až 1,5 µm). Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+-T lymfocytech. Hodnoty EC 50 pro tenofoviralafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nm. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N a O), včetně podtypů A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,10 až 12,0 nm) a vůči HIV-2 vykazoval kmenově specifickou aktivitu (hodnoty EC 50 byly v rozmezí 0,91 až 2,63 nm). Rezistence In vitro Snížená citlivost na elvitegravir byla nejčastěji spojena s primárními mutacemi integrázy T66I, E92Q a Q148R. Mezi další mutace integrázy, jejichž selekce byla pozorována v buněčné kultuře, patřily H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q a R263K. HIV-1 se substitucemi T66A/K, Q148H/K a N155H selektovanými raltegravirem vykazoval zkříženou rezistenci na elvitegravir. In vitro nelze prokázat rezistenci na kobicistat v důsledku jeho chybějící antivirové aktivity. Snížená citlivost na emtricitabin souvisí s mutacemi M184V/I u HIV-1 RT. 21

22 Izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir-alafenamid exprimují mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT. Izoláty HIV-1 s mutací K65R mají citlivost na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin sníženou na nízkou úroveň. Dosud neléčení pacienti Ve sdružené analýze byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky a užívali přípravek Genvoya ve studiích fáze III GS-US a GS-US a měli hladinu HIV-1 RNA > 400 kopií/ml při potvrzeném virologickém selhání, v týdnu 96 nebo v době předčasného ukončení podávání hodnoceného léku. Do týdne 96 byl pozorován vývoj jedné nebo více primárních mutací spojených s rezistencí na elvitegravir, emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid u izolátů HIV-1 od 10 z 19 pacientů s hodnotitelnými genotypovými daty z párových výchozích izolátů a izolátů po selhání léčby přípravkem Genvoya (10 z 866 pacientů [1,2 %]) v porovnání s 8 z 16 izolátů po selhání léčby od pacientů v léčebné skupině E/C/F/TDF (8 z 867 pacientů [0,9 %]). V izolátech HIV-1 od 10 pacientů s vývojem rezistence ve skupině přípravku Genvoya byly mutace, které se nově objevily, M184V/I (n = 9) a K65R/N (n = 2) v RT a T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) a N155H (n = 2) v integráze. V izolátech HIV-1 od 8 pacientů s vývojem rezistence ve skupině E/C/F/TDF byly mutace, které se objevily, M184V/I (n = 6) a K65R/N (n = 3) v RT a E92E/Q (n = 2) a Q148R (n = 2) a N155H/S (n = 2) v integráze. U všech izolátů HIV-1 od pacientů z obou léčebných skupin, u kterých se vyvinuly mutace na elvitegravir, se vyvinuly mutace rezistentní na emtricitabin i elvitegravir. Při fenotypových analýzách pacientů z populace pro analýzu rezistence byly přítomny izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na elvitegravir ve skupině přípravku Genvoya u 7 z 19 pacientů (37 %) oproti izolátům HIV-1 u 4 z 16 pacientů (25 %) ve skupině E/C/F/TDF, ve skupině přípravku Genvoya měly sníženou citlivost na emtricitabin izoláty HIV-1 od 8 pacientů (42 %) oproti izolátům HIV-1 od 4 pacientů (25 %) ve skupině E/C/F/TDF. Jeden pacient ve skupině přípravku Genvoya (1 z 19 [5,2 %]) a 1 pacient ve skupině E/C/F/TDF (1 z 16 [6,2 %]) měli sníženou citlivost na tenofovir. Pacienti s virovou supresí Byli identifikováni tři pacienti s nově vzniklou rezistencí HIV-1 na přípravek Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) do týdne 96 v klinické studii virologicky suprimovaných pacientů, kteří byli převedeni z režimu obsahujícího emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát a třetí látku (GS-US , n = 959). Zkřížená rezistence u dosud neléčených nebo virologicky suprimovaných pacientů infikovaných HIV-1 Viry rezistentní na elvitegravir vykazují různé stupně zkřížené rezistence na INSTI raltegravir v závislosti na typu a počtu mutací. Viry exprimující mutace T66I/A si udržují citlivost na raltegravir, zatímco většina dalších typů vykazovala sníženou citlivost na raltegravir. Viry exprimující mutace rezistentní na elvitegravir nebo raltegravir zůstávají citlivé na dolutegravir. Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin. Klinické údaje Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1 Ve studiích GS-US a GS-US byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď přípravkem Genvoya (n = 866) jednou denně, nebo elvitegravir 150 mg/kobicistat 150 mg/emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxyl (ve formě fumarátu) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) jednou denně. Průměrný věk pacientů byl 36 let (rozmezí 18-76), 85 % byli muži, 57 % byli běloši, 25 % byli černoši a 10 % byli Asiaté. Devatenáct procent pacientů byli Hispánci/Latinoameričané. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,5 log 10 kopií/ml (rozmezí 1,3-7,0) a 23 % 22