Neplodnost. Útok imunity. 2., aktualizované a doplněné vydání. Zdenka Ulčová-Gallová, Petr Lošan

Transkript

1 ZDRAVÍ & ŽIVOTNÍ STYL Neplodnost Útok imunity příčiny neplodnosti, vyšetření imunologická příčina způsoby léčby některá gynekologická onemocnění nejčastější dotazy 2., aktualizované a doplněné vydání Zdenka Ulčová-Gallová, Petr Lošan

2 Publikaci Neplodnost útok imunity autoři věnují svým rodinám, jež jsou jim v životě pevnou oporou, zároveň párům, které se nevzdávají, stejně jako studentům, lékařům a ostatním pracovníkům. Přesvědčte se o tom, že pavoučí síť oboru imunologie výrazně zasahuje i do problematiky lidského rozmnožování. Autoři chtějí upřímně poděkovat panu Leonu Tsoukernikovi a paní Sandře Urbíkové za hmatatelnou podporu při druhém vydání této knihy. Gynekologie bude vždy a znovu konfrontována s dvěma protichůdnými problémy: S problémem nežádoucího dítěte a s problémem nežádoucí bezdětnosti. S. Gardó

3 Neplodnost Útok imunity 2., aktualizované a doplněné vydání prof. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc. MUDr. Petr Lošan

4 Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno. prof. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc. MUDr. Petr Lošan NEPLODNOST Útok imunity 2., aktualizované a doplněné vydání TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE: Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 tel.: , fax: jako svou publikaci Odpovědný redaktor Zdeněk Kubín Sazba a zlom Antonín Plicka Návrh a zpracování obálky Antonín Plicka Počet stran 152 Vydání 2., 2013 Vytiskla Tiskárna PROTISK, s.r.o., České Budějovice Grada Publishing, a.s., 2013 Cover Photo fotobanka Allphoto.cz ISBN ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE: ISBN (ve formátu PDF) ISBN (ve formátu EPUB)

5 / Obsah / Stručně o autorech... 9 / Úvod / Současný stav vědomostí aneb Co by měl neplodný pár vědět Příčiny neplodnosti u muže Co ovlivňuje vytváření spermií Lidská spermie Seminální plazma Porucha pohlavní aktivity Porucha vytváření spermií ve varlatech, nadvarlatech a vývodných systémech Hormonální příčina neplodnosti Imunologická příčina neplodnosti Příčiny neplodnosti u ženy Co všechno ovlivňuje vytváření vajíčka Vlastní příčiny neplodnosti u ženy Obranný mechanismus imunologie hrdla děložního Imunologická příčina neplodnosti Terapie imunologické příčiny neplodnosti Imunoterapie Imunologie těhotenství Vytvoření časného lidského zárodku (embrya) Normální imunologické vztahy mezi matkou, embryem a plodem Pacientka s diagnózou potrácivost Příčiny potrácivosti ze strany plodu Příčiny potrácivosti ze strany matky Žena s autoimunitním onemocněním Systémový lupus erythematosus Jiná autoimunitní onemocnění u žen v reprodukčním věku, genetika Gestóza a preeklampsie Plod v reprodukční imunologii

6 Neplodnost Jeden nebo oba rodiče s protilátkami proti spermiím, matka s protilátkami proti vajíčku Embryo, později plod, matky s antifosfolipidovými protilátkami, s autoimunitním onemocněním, matka s gestózou Embryo, později plod, u ženy Rh negativní Neplodnost a endometrióza Neplodnost a syndrom polycystických ovarií z hlediska reprodukční imunologie Předčasné ovariální selhání Syndrom prázdného folikulu (EFS empty follicle syndrome) Vrozené trombofilní stavy Kmenové buňky a jejich využití u snížené plodnosti Reprodukční imunologie a imunologická antikoncepce / Neplodný pár a nejčastější dotazy Je neplodnost nemoc? Co se skrývá pod názvem přirozená metoda regulace početí? Má vztah k mým plodným dnům? Zakoupila jsem si kapesní mikroskop k určování plodných dnů. Dá se tímto přístrojem přesně určit termín ovulace? Jaké jsou všechny možnosti určení ovulace? Mohu otěhotnět těsně po menstruaci? Můj manžel často jezdí na delší dobu do zahraničí. Jsou nějaké možnosti uchování jeho spermií? Jaký je názor na rehabilitační metodu léčby neplodnosti podle paní Mojžíšové? Kdo hradí léčení neplodných párů? Co je to preimplantační genetická diagnostika? Proč a kdy se provádí? Co ovlivňuje implantaci časných zárodků (vnoření embryí do sliznice děložní)? Co jsou to inhibiny? Co je to klonování? Dá se nahradit lidské vajíčko? Mám opakovaný nález Chlamydií v pochvě. Co to znamená? Je možná léčba neplodnosti našich pacientek v zahraničí? Mohou časté výtoky z pochvy ovlivnit plodnost? Co je to předčasné vyhasnutí funkce vaječníků? Dá se to léčit? Mohu být ještě někdy těhotná? Jaký máte názor na tzv. systémovou enzymoterapii?

7 18. V ejakulátu mého manžela není ani jedna spermie. Je možné získat jeho spermie operací z jeho pohlavních žláz? Lze již dnes zasahovat do lidského genomu za účelem plodnosti? Co je to časovaný odběr sliznice děložní? Já i partner jsme zdraví. Rozhodli jsme se mít dítě v mých 40 letech. Jakou mám vyhlídku? Co to je laparoskopie asistovaná pacientkou? Vážím 130 kg a měřím 155 cm. Budu mít někdy potomka? Kdy má neplodný pár podstoupit speciální imunologické vyšetření? Mohu si určit, jaké chci pohlaví dítěte před otěhotněním? Jaké jsou možnosti? Ráda bych se stala dárkyní vajíček, můj přítel pak dárce spermií, kde se můžeme přihlásit? Jak se díváte na tzv. redukci (snížení) vícečetného těhotenství? Co je to antimulleriánský hormon? Může mít muž s nadváhou děti? Co je to Prenascan? Proč zrovna já nemohu mít dítě? Adoptovat, či neadoptovat? / Závěr / Povídky vybrané z knihy Čekání na Kateřinu Čekání na Kateřinu Prázdniny s dědou Bez Čedoku s klokanem Výsledek Dyka se uzdravuje Dotyk prázdnin Šestý den / Čáp a vrána (z knihy Nedosáhneme na nebe ) / Vysvětlivky

8

9 / Stručně o autorech prof. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc. (* ) Autorka pracovala jako samostatná vědecká pracovnice, v současné době je lékařkou a učitelkou v oboru gynekologie, porodnictví a klinické imunologie. Od studentských let se zabývala výzkumem. V roce 1985 založila specializovanou Poradnu pro imunologii reprodukce, která soustřeďuje právě páry s poruchou plodnosti. V roce 2001 vytvořila k poradně i samostatné Laboratoře imunologie reprodukce, později akreditované, jejichž kvalitní vybavení bylo ekonomicky podpořeno četnými výzkumnými projekty. Již v roce 1983 obhájila titul CSc. Candidatus Scientiarum na téma Imunologie ženské neplodnosti, v roce 1990 pak titul DrSc. Doctor Scientiarum prací navazující na předchozí téma Imunologická příčina neplodnosti, v roce 2001 se stala docentkou, roku 2007 pak byla jmenována profesorkou. Její originální myšlenky a léčebné přístupy u imunologicky podmíněné neplodnosti jí získaly velmi brzy odborný respekt, zpočátku především v zahraničí. Doposud publikovala 441 odborných článků doma i v zahraničí. Přednáší studentům LF UK v Plzni, aplikované výsledky do praxe svých výzkumných prací přednesla také v celé řadě zemí (opakovaně v Bulharsku, Německu, Chorvatsku, v USA a Japonsku, dále v Dánsku, Anglii, Brazílii, na Islandu, v Izraeli, Kanadě, Maďarsku, Rusku, Polsku, Iránu, Řecku a ve Francii). Je nositelkou několika ocenění, z nichž si nejvíce váží uznání Japonské společnosti pro gynekologii a porodnictví za výsledky v imunologii reprodukce (1996) a domácí prestižní Pawlikovy ceny (1997) za nejlepší práci v gynekologii a porodnictví (Does In Vitro Fertilization IVF Influence the Levels of Sperm and Zona Pellucida Antibodies in Infertile Women? Amer. J. Reprod. Immunol., 36, 1996, s ). Je nositelkou nejvyššího vyznamenání Bulharské akademie a byla vyhlášena ikonou města Plzně (2010). Prof. Zdenka Ulčová-Gallová vede sekci Českých reprodukčních imunologů, byla prezidentkou Evropské společnosti pro imunologii reprodukce a je členkou výboru Mezinárodní společnosti pro imunologii reprodukce. V současné době se i nadále věnuje klinicky, laboratorně a vědecky reprodukční imunologii. 9

10 Neplodnost MUDr. Petr Lošan (* ) vedoucí Genetiky, s.r.o. v Plzni Spoluautor MUDr. Petr Lošan se narodil jako první z jednovaječných dvojčat. Od roku 1997, po studiu na LF UK v Plzni, pracoval jako gynekolog a porodník ve Vojenské nemocnici v Plzni. Již během praxe v porodnici se seznamoval s vyšetřovacími metodami v genetické ambulanci a v genetické laboratoři. První genetické centrum, kde sbíral zkušenosti, patřilo jeho otci, doc. MUDr. Františku Lošanovi, CSc. Centrum klinické genetiky se skládalo z jedné ambulance a laboratoře, celý tým měl tehdy jen tři pracovníky. Po atestaci z gynekologie a porodnictví (2001) a atestaci z lékařské genetiky (2004) se s otcem pustil do budování moderního genetického centra, které již poskytovalo celé portfolio vyšetření, jaké mají největší genetická centra v České republice. Centrum začalo provádět všechny moderní metody prenatální genetické diagnostiky včetně odběrů plodové vody a choriových klků způsobem, který těhotnou ženu minimálně zatěžuje. Jako jeden z prvních genetiků zavedl ultrazvukové zobrazení v 3D (4D) projekci. Jeho tým spolupracovníků se postupně rozrostl na třicet. V roce 2012 vybudoval s otcem nové nadčasové centrum, které své služby pro páry rozšířilo i o péči v oboru reprodukční imunologie a dětské echokardiologie. V blízké budoucnosti plánuje doktor Petr Lošan rozšířit péči centra ještě o služby asistované reprodukce. Jeho vize je taková: postarat se komplexně o ženu a muže s poruchou plodnosti od zjištění příčiny neplodnosti, po pomoc při otěhotnění a následně těhotenství geneticky ohlídat tak, aby se páru narodilo zdravé dítě. 10

11 / Úvod V osmdesátých letech 20. století komise pro populaci Organizace spojených národů vyhlásila základní právo rodiny: Mít tolik dětí, kolik si rodina přeje, mít tyto děti v době, kterou považuje za nejvhodnější A přesto ve vyspělých zemích včetně České republiky zůstává v současné době přibližně % párů nedobrovolně bezdětných, přičemž z velmi hrubého odhadu lze usuzovat, že z poloviny se na poruchách plodnosti podílí žena, ze 40 % muž a z 10 % oba současně. Podle dalších odhadů, tentokrát Světové zdravotnické organizace (WHO), se dokonce uvádí, že problémy s plodností se objevují nově asi u dvou milionů párů ročně. Kdy tedy vlastně hovoříme o neplodnosti (sterilitě)? Při nechráněných pohlavních stycích, v průměru 4 až 5 do týdne, žena otěhotní do půl roku, je li splněna podmínka plného reprodukčního zdraví obou partnerů. Maximum plodnosti u ženy je od 19 do 25 let, u muže ohraničení roky jeho nejplodnějšího období neexistuje, neboť je i přesnými genetickými záznamy doloženo, že zdraví jedinci jsou schopni oplodnit i ve vysokém věku svého života. Ještě před několika roky se psalo, že nedojde-li k otěhotnění do 24 měsíců cílené pohlavní aktivity, musíme pomýšlet na sníženou plodnost. Vzhledem k tomu, že se dnes věk páru k rozhodnutí založit svoji rodinu prodlužuje, a to z důvodů především ekonomických, pracovních a bytových, upravila se definice sterility tak, že za poruchu plodnosti se považuje období za 12 měsíců intenzivního snažení o reprodukci. Již dříve bylo vypozorováno, že do půl roku od snahy o graviditu otěhotní 40 % zdravých žen, do roka 20 % a do 2 let 10 %. Zbytek párů má s plodností větší či menší problémy. Poznávání četných příčin neplodnosti u ženy i u muže závisí především na dosažitelnosti nejmodernějších vyšetřovacích metod v oboru gynekologie, endokrinologie, imunologie, andrologie, sexuologie, urologie, genetiky, psychologie a jiných dalších doplňujících se oborů, dále na neustálém studiu, a tím prohlubování našich znalostí v oblasti lidského rozmnožování až na úrovni například molekulární genetiky. V praxi se setkáváme velmi často s tím, že z neplodného páru jako první žádá svého gynekologa o pomoc žena, u níž je vazba na dítě mnohem silnější než u muže. Vyšetření partnera však bývá snazší, a proto zahajujeme vyšetření plodnosti páru nejdříve u muže. 11

12

13 / Současný stav vědomostí aneb Co by měl neplodný pár vědět Příčiny neplodnosti u muže Co ovlivňuje vytváření spermií Vývoj zdravých spermií řídí v podstatě tři hormony: folikulostimulující (FSH), luteinizační (LH) a testosteron, mužský pohlavní hormon. První dva hormony ovlivňují funkci varlat. FSH působí na Sertoliho buňky a napomáhá tak k vytváření spermií, LH podporuje vytváření mužského hormonu, testosteronu, v Leydigových buňkách. Sertoliho buňky podporované hormonálně mění nezralé spermie ve zralé formy, které v nadvarleti získají vlastnosti progresivního pohybu. Pohyblivé spermie projdou chámovodem do semenných váčků, odkud jsou při ejakulaci uvolněny spolu s dalšími tekutinami (např. z prostaty). Zdravý dospělý muž vytváří denně až 100 milionů pohlavních buněk spermií. S postupem let se snižovala hranice počtu spermií pro normální hodnoty (ze 60 na 40 milionů/ml), dnes se za ještě dostatečnou pokládá i mnohem nižší produkce (do 20 milionů/ml). Základním vyšetřením plodnosti muže je vyšetření a vyhodnocení kvality ejakulátu jako celku, které se provádí po čtyřech až pěti dnech pohlavní abstinence. Pacient získá semeno masturbací do sterilní nádobky. U ejakulátu se hodnotí jeho celkový objem, barva, konzistence, doba zkapalnění, posléze pohyblivost a počet spermií, počítají se procenta porušených spermií, přídatné buňky (jako jsou např. epitelie odloupané buňky ze sliznice, bílé krvinky, bakterie) a ph. Specializované imunologické laboratoře vyšetřují právě i protilátky proti spermiím v seminální plazmě a kvalitu akrozómu (viz dále). K hodnocení pohybu spermií pod mikroskopem se využívá čtyřstupňové hodnocení podle McLeoda, které pochází už z počátku šedesátých let 20. století. Stupeň 0 znamená kompletně nepohyblivé spermie, stupeň 1 pak spermie s pohybem na místě, stupeň 2 znamená, že spermie vytvářejí vlnovitý pohyb, při stupni 3 se většina spermií pohybuje progresivně kupředu, stupeň 4 spermie 13

14 Neplodnost Vnější podněty působí na mozkovou kůru, mezimozek a hypofýzu. Hormonální, nervový a imunitní systém působí na varlata. Obr. 1 Mužské reprodukční orgány jsou řízeny složitými cestami z mozkové kůry přes mezimozek a přední lalok hypofýzy. Přímými i zpětnými vazbami dochází k ovlivňování tvorby mužského hormonu testosteronu, který se vytváří v Leydigových buňkách varlete působením tzv. luteinizačního hormonu (LH). Další centrální hormon, folikulostimulační (FSH), působí na vytváření spermií v tzv. Sertoliho buňkách varlete. se pohybují rychle a progresivně. Stupeň pohyblivosti spermií dotváří spermiologické vyšetření, přičemž za hranici normálního nálezu se dnes ještě považuje přítomnost minimálně 40 % spermií hodnocených druhým stupněm pohyblivosti podle výše uvedených kritérií. Počet spermií se počítá ve speciální komůrce sestrojené podle lékaře Thoma nebo ve finančně nákladnějších automatických analyzátorech, které vlastní některé andrologické laboratoře. V obarvovaných nátěrech ejakulátu (provádí se na podložním sklíčku) se zjišťuje procento abnormálních, odchylných forem zárodečných buněk (především zda nejsou zdvojené hlavičky nebo bičíky, jaký má tvar krček spermie, zda spermie a její hlavní oddíly hlavička, krček a bičík nejsou příliš malé apod.). Při biochemickém hodnocení ejakulátu některá pracoviště ještě navíc určují hladiny fruktózy (ovocného cukru), zinku, hormonů jako testosteron nebo inhibin B a ph (viz vysvětlivky některých výrazů na konci knihy). 14

15 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě Normospermiogram (normální hodnoty ejakulátu) Objem 2,0 6,0 ml Barva mírně nažloutlá Konzistence není vazká, tvoří kapky Počet spermií 20 mil/ml a více Stupeň pohyblivosti více než 2 (4 vynikající, kupředu směřující rychlý pohyb spermií) Počet defektních forem méně než 30 % Přídatná buněčnost méně než 0,5 mil/ml leukocytů nebo malých lymfocytů ph 7,1 7,8 Fruktóza nad 1200 µg/ml Protilátky proti spermiím žádné nebo méně než 40 % Pach kvetoucích kaštanů Lidská spermie Lidská spermie byla poprvé popsána v roce 1677 vynálezcem mikroskopu Holanďanem Antony van Leewenhookem. A B C Obr. 2 Schéma lidské spermie. Na spermii pod mikroskopem dobře vidíme hlavičku s čepičkou (akrozomem A), krček (B) a bičík (C), na němž se dále rozlišuje jeho střední oddíl, hlavní a koncová část. Celá spermie je pokryta buněčnou membránou, která se skládá z významných bílkovin, proti nimž se mohou vytvářet protilátky. 15

16 Neplodnost Zralá mužská pohlavní buňka, spermie, je dlouhá až 70 µm. Skládá se ze dvou hlavních částí: z hlavičky a bičíku, jenž někteří autoři podrobují dalšímu dělení (krček, střední část, hlavní oddíl a koncový oddíl). Hlavička mužské spermie má oválný tvar a měří 5 μm do délky, 3 μm do šířky. Nejpodstatnější částí hlavičky je její čepička (akrozom), která ji pokrývá ze dvou třetin. Akrozomální část hlavičky je velmi důležitá v procesu oplodňování, neboť obsahuje řadu velmi důležitých působků enzymů umožňujících průnik spermie přes první vrstvu vajíčka (zonu pellucidu). Enzymatickému rozpuštění místa vstupu spermie do vajíčka předchází šroubovitý pohyb hlavičky spermie. Obr. 3 Připravená (kapacitovaná viz text) spermie se přiblížila k povrchu vajíčka Bičík spermie, dlouhý asi 65 μm a široký 1 μm, umožňuje progresivní pohyb celé spermie kupředu. Charakteristický pohyb spermií je považován za jeden z nejdůležitějších parametrů plodnosti. Bičík spermie se mrskne desetkrát za sekundu, ale forma pohybu celé spermie je velmi různorodá a postupuje od báze k vrcholu bičíku. V ejakulátu se rychlost spermií uvádí μm za sekundu. Pohyb spermií je umožněn složitým biochemickým procesem, při němž je využíván mohutný enzymatický systém (jako dynein, adenosintri fosfát, adenosindifosfát) a mikrotubulární (trubičkový) aparát (složený z myosinu, aktinu, tubulinu). Za mohutného přispění iontů hořčíku a vápníku, dále aktivačních oxidoredukčních pochodů v bičíkových mitochondriích (drobná zrníčkovitá nitrobuněčná tělíska sloužící k látkové výměně) dojde k vyvinutí celého procesu pohybu spočívajícího v přibližování a oddalování, proklouzávání jednotlivých trubiček (mikrofilamnet) bičíku. Pod mikroskopem pak lze vnímat pohyb spermií jako temperamentní a vlnivý a současně posunující hlavičku spermie 16

17 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě kupředu. Pohyblivost spermií se v laboratorních podmínkách dařilo zvyšovat použitím malých koncentrací látek obsažených v čaji, kávě, čokoládě, kakau (methylxantinů, jako jsou kofein, theofylin, pentoxifylin) nebo v přítomnosti enzymu rozkládajícího látky bílkovinné povahy (proteolytický enzym), například kallikreinu, který je obsažen kupříkladu ve vepřové slinivce břišní. Progresivnímu pohybu spermií naopak škodí peroxid vodíku nebo přítomnost lidské sliny. Z praktického hlediska tedy není dobré, aby neplodné páry používaly sliny jako zvlhčovadlo pochvy. Slina totiž obsahuje vedle celé řady choroboplodných zárodků (mikrobů) také amylázu (enzym štěpící škroby, vyšší cukry) a další enzym lyzozym, které primárně snižují pohyb spermií. Pohyblivost spermií zvyšuje nižší teplota. Pacientům se zhoršenými parametry spermiogramu se proto s úspěchem běžně doporučuje nosit volné kalhoty, aby se třením například v těsných, nedokonale prodyšných džínách nezvyšovala teplota v oblasti šourku. Dále se pacientům nedoporučují časté koupele v horkých lázních či pobyt v sauně, vyhřívané sedačky v automobilu, dlouhá jízda na kolech či jiná nadměrná cvičení zatěžující vnitřní stehna dolních končetin. Snížení teploty v oblasti šourku, kupříkladu pravidelným oplachováním zevního genitálu studenou vodou, prokazatelně pomáhá ve zlepšení kvality ejakulátu. Mezi další prvky, které snižují pohyblivost spermií, patří alkohol, především destilovaný, nikotin, tvrdé i měkké drogy, příliš kořeněná jídla, práce s těžkými kovy či s organickými rozpouštědly a pobyt v ionizujícím záření. Aby se spermie bezpečně dostala k vajíčku (do oblasti vejcovodu), musí vykonat na progresivně vlnivých pohybů bičíkem, což znamená dvacettisíckrát mrsknout bičíkem a posunout spermii kupředu. Seminální plazma Tekutina, ve které se pohybují spermie, se nazývá seminální plazma. Patří mezi zcela přirozené prostředí pro spermie a může některými svými vlastnostmi silně ovlivnit oplodňovací (fertilizační) schopnost reprodukčních samčích buněk. Složena je ze bílkovin (proteinů) nebo jejich menších částí (peptidů) a obsahuje výměšky seminálních váčků, prostaty a přídatných žlázek (bulbouretrálních). Tyto výměšky jsou složeny z bílkovin, tukových částek a cukrů. Látkové složení je prakticky velmi podobné složení lidské krevní plazmy, i když hlavní rozdíl mezi nimi je v obsahu cukrů. V seminální plazmě je vyšší obsah ovocného cukru (fruktózy) a nižší hroznového cukru (glukózy). Za hlavní zdroj energie spermií se považuje fruktóza. Prostatická seminální plazma ochraňuje spermie proti bobtnání a hraje důležitou úlohu při zkapalňování lidského ejakulátu. Zároveň brání toxickému poškození spermií tím, že obsahuje antioxidační látky, 17

18 Neplodnost * vápník, hořčík a zinek. Seminální plazma lidí s nižším počtem spermií (oligospermiogram) obsahuje více cholesterolu. Seminální plazma má řadu fyzikálně chemických vlastností, které ve vzájemné souhře zabezpečují a ochraňují spermie. Z hlediska imunologického (možnosti reakce např. buněk vytvářejících protilátky a zabezpečujících sekreční aktivitu) jsou u mužů se sníženou fertilizační schopností zjištěny vyšší hladiny nespecifických faktorů imunity, jako jsou například lyzozym, C3 (komplement 3), alfa 2-makroglobulin, alfa 1-antitrypsin, beta 2-mikroglobulin, prostaglandiny a jiné. Charakter těchto faktorů většinou svědčí o účasti zánětlivého procesu, jenž může být také zodpovědný za sníženou funkci spermií. Seminální plazma však na druhé straně obsahuje imunosupresivní látku (enzym transglutaminázu nebo další polyamidy), která zase navozuje imunologickou snášenlivost (toleranci) ke geneticky nepodobným buňkám, jako je kupříkladu vajíčko. Tato látka je stále předmětem zkoumání, neboť se ukazuje, že dědičná různorodost (genetická variabilita) v množství imunosupresivního účinku v seminální plazmě může také z části vysvětlit rozvíjení protilátek proti spermiím v ženském reprodukčním traktu nebo slabou protilátkovou a buněčnou odpovídavost k infekcím Obr. 4 Nejdůležitější částí spermie je hlavička s čepičkou (akrozomem). Při šroubovitém otáčení hlavičky spermie na povrchu vajíčka se současně spouští akrozomální, enzymatická reakce, při které dochází k rozpouštění dotykového, vstupního místa povrchu vajíčka (zony pellucidy) pro hlavičku spermie. 18

19 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě Obr. 5 Hlavička spermie je vnořena do vajíčka. Oplození vrcholí. pohlavního a močového ústrojí u muže. V neposlední řadě může mít vztah i k častějšímu nálezu nádorů prostaty. Také v normálním lidském ejakulátu můžeme nalézt některé buňky z krve, jako jsou lymfocyty, monocyty a makrofágy. Velká buněčnost seminální plazmy, způsobená především různými buňkami krevní řady, bývá často spojována s menší oplodňovací schopností spermií. Seminální plazma v podstatě spermie chrání a v procesu oplodňování má i tzv. kapacitační účinek. Kapacitace znamená určitou přípravu povrchu spermie (obalových vrstev, membrán), především té části, které říkáme čepička (akrozom). Ke kapacitaci dochází prakticky pokaždé, když spermie prochází ze zadní poševní klenby, přes čípek děložní, dutinou děložní a pak do vejcovodu k vajíčku. Tato složitá příprava má za následek přichycení spermie k povrchu vajíčka. Tohoto místa však dosáhnou jen ty nejlepší mužské pohlavní buňky. Po kapacitaci za normálních podmínek dochází k akrozomální reakci (viz výše). Porucha pohlavní aktivity Při některých vážných vývojových nepravidelnostech a některých neurologických či metabolických onemocněních se můžeme setkat s neúspěšnými pokusy o pohlavní styk (coitus). Odborně se toto onemocnění nazývá impotentia coeundi. Je-li tato porucha spojena i s vytvářením spermií (spermatogeneze), pak se jedná o impotentia generandi. Tato onemocnění nejsou vždy úspěšně řešitelná jediným odborníkem, ale nejlépe ve spolupráci s dalšími specialisty v oboru sexuologie, neurologie, urologie, genetiky, psychologie, dermatovenerologie a gynekologie. 19

20 Neplodnost Porucha vytváření spermií ve varlatech, nadvarlatech a vývodných systémech Jednou z vážných poruch je ta, při níž v ejakulátu chybějí spermie. Hovoříme o azoospermii. Příčina tohoto onemocnění spočívá v tom, že ve varlatech se sice vytvářejí spermie, ale v důsledku poruchy průchodnosti ve vývodných kanálcích varlat nemohou opustit organismus. Tento uzávěr může být však lokalizován i do oblasti nadvarlat. K uzavření vývodných kanálků dochází nejčastěji po úrazu (při kopané, hokeji, jízdě na kole, na lyžích, po automobilové havárii), po infekci (např. kapavka) nebo uměle, po vyžádaném podvázání chámovodů mužské sterilizace (vasektomie). Spermie v ejakulátu se nenajdou také u těch pacientů, kteří mají například výborně vyvinutá varlata, ale chybějí jim chámovody a semenné váčky, které se prostě primárně nevytvořily. Nedojde-li k sestupu varlat původně uložených v dutině břišní do šourku, bude vývoj spermií také poškozen, neboť pro vyzrávání varlat a spermií je zapotřebí teploty o 2 C nižší, než je teplota těla. Zralé, čilé spermie proto mohou za normálních okolností produkovat pouze varlata uložená mimo břišní dutinu. U některých pacientů mohou být důvodem nevytváření spermií nebo jejich nedostatku malá (hypoplastická) varlata. Zakrnělá, výrazně malá (atrofická) varlata se mohou vyskytovat u mužů, kteří prodělali v dospělosti zánět příušní žlázy (parotitis). Příčinou je virus ze skupiny myxovirů, který současně postihne, nejčastěji v dospělosti, také tkáň varlat a nadvarlat a způsobuje velmi bolestivé zánětlivé onemocnění, v jehož důsledku postižené varle pozánětlivě zakrní (atrofuje). Zasáhl-li zánět obě varlata, konečným výsledkem může být neplodnost. Také rozšíření vinuté žilní pleteně v oblasti varlat (varikokele) bývá důvodem snížených hodnot počtu spermií v ejakulátu. Výsledkem je ovlivňování spermiogeneze zvýšeným žilním tlakem, a hlavně změnami tepelných poměrů v oblasti varlete (oblast je mnohem teplejší, tudíž nejvýhodnější pro tvoření spermií). Nebudeme-li se zabývat poruchami genetickými nebo vrozenými, zjistíme, že nejčastější příčinou zhoršující se plodnosti mužů je stresový faktor (úspěšní podnikatelé nebo naopak muži, kteří náhle ztratí svá zaměstnání) a faktor ekologický. Snížená kvalita spermií je také obrazem zhoršujícího se životního prostředí, zvýšené spotřeby kávy, alkoholu, drog, cigaret. Negativně na spermie působí i radioaktivní nebo elektromagnetické záření, vyhřívané sedačky v automobilech, dále požívání některých potravin s vysokým obsahem potravinových stabilizátorů (označených na obalech jako E) či potravin, v nichž jsou zbytky ženských pohlavních hormonů (estrogenů). 20

21 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě A C B D E Obr. 6 Některé spermie neplodných mužů mají nepravidelné tvary hlaviček (A E). Na mikroskopických obrázcích jsou dobře vidět piškotovité tvary hlaviček spermií, otoky čepiček hlaviček a zdvojení hlaviček nebo bičíků. Tyto spermie mají většinou poruchu enzymatickou (v působcích) a nejsou schopny plnohodnotného oplodnění nebo mají zcela nedokonalý genetický základ. 21

22 Neplodnost Léčba: Hormonální, operační. V rámci oplodnění ve zkumavce (IVF) lze spermie získat punkcí z nadvarlat nebo varlat (metody zkráceně MESA, TESE) především u mužů, kteří v ejakulátu nemají žádné spermie například z důvodu chybějících vývodů (chámovodů), jejich podvázání či uzávěru, kupříkladu po zánětu. Hormonální příčina neplodnosti U pacientů s poruchou plodnosti se vyšetřují hladiny hlavních sérových hormonů, gonadatropinů (FSH folikulostimulujícího a LH-luteotropního hormonu), plazmatického testosteronu a inhibinu B (viz dále). V některých případech je zapotřebí soustředit se i na funkci štítné žlázy. Její snížená funkce totiž může narušit vytváření spermií (spermiogenezi). Imunologická příčina neplodnosti Nejdříve trochu imunologie Imunologie je klinicko-vědní disciplína, která zpočátku sledovala pouze obranyschopnost lidského organismu proti různým infekčním původcům. V současné době se však dotýká nejen protiinfekčního dění, ale prakticky všech biomedicínských oborů, protože nejednou doplňuje klinický obraz nemocného. Imunologie patří mezi obory, jež se nejvýrazněji rozvinuly v posledních letech. Není proto divu, že zasahuje i do lidského rozmnožování. Složitý imunologický mechanismus ve zcela zdravém jedinci bdí nad rozpoznáváním vlastních a cizích buněk, tkání, organismů. Navíc to, co do organismu nepatří a škodí mu, zpracovává, zneškodňuje a vylučuje. Poruchy obranyschopnosti a s nimi spojené chorobné stavy jsou studovány, mapovány, diagnostikovány a posléze léčeny. Dnešní imunologie již není spjata jen s infekčním onemocněním a ohromujícími objevy například Louise Pasteura, Ilji Mečnikova, Alexandra Fleminga a dalších významných vědců známých především z oborů mikrobiologie. Imunita stručná pravidla regulačních vztahů Buňky Obranyschopnost organismu je zajištěna celou řadou buněk a buněčných mechanismů, které se vyvíjejí už v zárodečném stadiu nového člověka. Patří sem kupříkladu kmenové buňky, jež tvoří základ buněk krevní a lymfatické řady. Z některých se pak vytvářejí buňky pohlcující (fagocytující), například makro- 22

23 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě protilátky (imunoglobuliny G, A, M, E, D) kmenová buňka (kostní dřeň) zárodečná centra savců brzlík (thymus) potlačující (supresorová) pomocná }T-lymfocyt plazmatické buňky B-lymfocyty lymfokiny (cytokiny) makrofágy (zpracovávají cizí látky antigeny) Obr. 7 Prazákladem imunitního systému jsou kmenové buňky z kostní dřeně, jež tvoří základ buňkám krevního a imunitního systému. Dalším rozrůzňováním především v brzlíku (thymu) dojde k vytvoření antigen-prezentujících buněk, specializovaných buněk T-lymfocytů. V imunitním systému hraje důležitou roli i existence makro fágů a B-lymfocytů, které se po stimulaci cizorodými částicemi (antigeny) mění v plazmatické buňky vytvářející vlastní protilátky. Nezastupitelnou úlohu v koncertu buněk imunitního systému hrají mezibuněčné působky, cytokiny lymfokiny. fágy, které jako první stojí tváří v tvář cizorodé látce (antigenu) a pozřením ji zneškodňují. Makrofágy jsou schopné tyto látky (antigeny) rozpoznat, zachytit, přeměnit, zase zpracovat a předat dalším buňkám T- a B-lymfocytům. Velký význam mají i dendritické buňky a T regulační lymfocyty. T-lymfocyty bdí nad buněčnou obranyschopností, jsou namířeny především proti infekci (proti virům a bakteriím). Působky z T-lymfocytů (lymfokiny) ovlivňují makrofágy s cizorodou látkou (s antigeny) a ty zase takto nastimulované pomáhají B-lymfocytům vyrábět protilátky. B-lymfocyty se tedy přeměňují na plazmatické buňky, jež vytvářejí specifické protilátky. Specifická protilátka je jedinečná protilátka namířená proti určité části antigenu, které se říká epitop. 23

24 Neplodnost Je to taková část, jež přesně zapadá k protilátkovému místu. Představte si tento mechanismus jednoduše jako klíč přesně pasující do zámku. Vedle těchto buněk sehrávají svoji nezastupitelnou úlohu brzlík, slezina, kostní dřeň a četné mízní uzliny. V období, kdy se ještě jako plod nalézáme v dutině děložní, dochází v brzlíku k vytváření T-lymfocytů, z nichž jen některé později putují celým naším tělem. Prakticky všechny naše tkáně (kůže, svaly, žlázy, kostní dřeň, sliznice od úst až po konečník, náš dýchací trakt) vlastní buňky lymfatického a krevního systému, které se od našeho narození vyvíjejí, zdokonalují a intenzivně pracují na naší obranyschopnosti. Některé se rychle množí, jiné jsou jako opotřebované z těla odstraňovány různými mechanismy, nejčastěji k jejich zániku dochází ve slezině. Také činnost mízní (lymfatické) tkáně je silně ovlivňována hormonální a centrální nervovou soustavou. Kdyby tyto tři velké oddíly imunologický, hormonální a nervový společně nepracovaly, nedoplňovaly se a nespolupracovaly, pak by ani naše tělo jako celek správně nefungovalo. Antigeny Antigeny jsou cizí (cizorodé) látky, které nejsou svému organismu vlastní a vyvolávají v něm tvorbu obranných protilátek. Antigennost je tedy vlastnost, při níž dochází k navození imunologické odpovědi jak buněčné, tak protilátkové. Vazebná specifičnost je pak schopnost navázat se a reagovat s příslušnými lymfocyty nazývanými T a B buňkami a s příslušnými protilátkami. (Později se např. dozvíme o antigenech obsažených na povrchu i uvnitř spermií a jejich příslušných protilátkách.) Antigeny bývají různě veliké (velké, malé, nejmenší hapteny). Nejčastěji jsou složeny z bílkovin, z tuků a bílkovin současně, z cukrů a bílkovinných částí současně, nebo jen z jejich odštěpků, fragmentů. Antigeny jsou často definovány podle své velikosti, fyzikálních a chemických vlastností, prostorového složení a svých imunochemických vlastností, jak dokáží reagovat s příslušnou protilátkou. Důležitá je i otázka sebeznaků. Velmi stručné vysvětlení se opírá o krátké raménko šestého lidského chromozomu, kde sebeznaky systému HLA (Human Leucocytes Antigens lidské hlavní histokompatibilní antigeny byly původně nalezeny na buňkách imunitního systému, kde je jich více) jsou u každého z nás přísně individuálně zakódované. Tato problematika je velmi složitá a byla by nad rámec této knížečky. Úloha sebeznaků na každé buňce jednoho lidského těla v praxi znamená neslučivost orgánů a tkání mezi různými lidmi nebo mezi lidmi a zvířaty. Například přenosu orgánů a tkání, tzv. transplantaci, o níž se v naší zemi často hovoří, předchází velmi přesné určení jednotlivých znaků lidských buněk do takové míry, aby dárce a příjemce byli v těchto znacích co nejpodobnější, v některých případech i shodní (jednovaječná dvojčata). Čím 24

25 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě více shodných sebeznaků, tím menší pravděpodobnost, že by se transplantovaný orgán (např. ledvina) neuchytil, nebo byl dokonce později tělem odvržen. Výjimkou transplantačních vztahů a mechanismů je kupříkladu varle, spermie, lidské vajíčko a těhotná děloha (viz dále). Protilátky Specifické protilátky jsou tedy produkty B-lymfocytů. Cizorodou látkou (antigenem) nabuzené (aktivované) B-lymfocyty se rychle a opakovaně množí a některé z nich se přemění v plazmatické buňky. Svoji úlohu zde mají i buňky dendritické. Plazmatické buňky pak vytvářejí příslušné protilátky, které rozdělujeme do pěti imunoglobulinových tříd (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD). Imunoglobuliny jsou vlastně bílkoviny různých tvarů a vazebných schopností. Jejich úloha v protiinfekčním procesu spočívá v přípravě ke zneškodnění například virů nebo bakterií, a tím i v naší ochraně před onemocněním. B-lymfocyty však mají ještě jednu důležitou, zcela nezbytnou úlohu. Při styku s cizorodou látkou, antigenem, část těchto lymfocytů zůstává na oko pohyblivá (aktivovaná), ale bez přeměny na výkonné plazmatické buňky. Aktivace B-lymfocytů je tedy zamaskovaná zdánlivou nečinností. Tato skupina utajených buněk bojovnic se pak stává základem pro imunologickou paměť. To znamená, že zasáhne-li náš organismus v budoucnosti ta samá infekce jako před lety, tyto utajené B-lymfocyty se rychle přemění v plazmatické buňky, které začnou vytvářet příslušné protilátky. Průběh reakce je tak mnohem rychlejší a účinnější. Imunologická paměť hraje velmi důležitou roli především při některých infekčních onemocněních a v ochranném účinku očkování, nezastupitelnou úlohu však má i v imunologii lidského rozmnožování. Varle, nadvarle a spermie Varle je z imunologického hlediska zcela výsadním orgánem. Díky jeho dobrému uložení mimo přímý krevní kontakt a velmi omezené mízní drenáži v něm za normálních podmínek nedochází k přímé imunologické reakci. V podpůrné tkáni varlete se však nacházejí makrofágy, které chrání varle před infekcí. V nadvarleti jsou kromě makrofágů přítomné i další buňky (lymfocyty a granulocyty). U zdravých mužů množství těchto buněk v ejakulátu kolísá. Tyto buňky se dostanou do ejakulátu z krve nadvarlete. Zevní membrána spermií je složena z různých komponent (glykoproteiny cukry a bílkoviny, lipoproteiny tuky a bílkoviny, enzymy), jež působí jako antigeny ( cizorodé látky ), ale tělu vlastní, tedy jako autoantigeny (autos = vlastní). Za určitých okolností tyto autoantigeny navozují tvorbu autoprotilátek. Dochází k tomu velmi často při a po porušení bariéry krev varle (hematotestikulární bariéry). Nejčastějším mechanismem je poranění, zánět, operační výkon, nádor, 25

26 Neplodnost chámovod močový měchýř žlázy chámové prostata konečník (rectum) penis (pyj) nadvarle (levé a pravé) varle (levé a pravé) šourek Obr. 8 Na stručném schématu mužských reprodukčních orgánů je zvýrazněné uložení varlat a nadvarlat v šourku, mimo tělo, kde je nižší teplota příznivě působící na vývoj spermií. Ve varlatech se vytvářejí jednak spermie (v Sertoliho buňkách), jednak mužský hormon, testosteron (v Leidigových buňkách). Z kanálků varlat se pak spermie dostávají do nadvarlat, kde plnohodnotně dozrávají. Zralé spermie pak z nadvarlat putují chámovodem do semenných váčků. Při vystříknutí semene (ejakulaci) se vyprazdňují semenné váčky a spolu s příměsemi tekutiny z prostaty se spermie dostávají do močové trubice a z ní ven. zablokování vývodných pohlavních cest při některých vrozených vadách, ale i neznámá příčina. Protilátky proti spermiím se pak nacházejí nejen v seminální plazmě, ale někdy i v séru. Tento typ protilátek bývá nalezen také u homosexuálně zaměřených mužů, u nemocných s HIV (AIDS) nebo u mužů, kteří se podrobili podvázání chámovodů (vasektomie). Odhaduje se, že protilátky proti spermiím a proti komponentám seminální plazmy se mohou vyskytovat téměř ve 450 podobách. Antispermatozoidální protilátky u mužského faktoru neplodnosti sterilních párů jsou přítomny u % mužů. S prvními zmínkami o antigennosti spermií v živočišné říši se poprvé můžeme setkat v písemnostech vědců Landsteinera, Metalnikova a Mečnikova už v roce

27 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě Protilátky proti spermiím Protilátky spermie shlukující (spermaglutinační) V roce 1954 si Holanďan Rümke všiml v sérech dvou mužů se sníženým počtem spermií v ejakulátu protilátek proti spermiím. Popisovaný jev shlukování, spermaglutinace, se stal jedním ze základních vyšetření mužů z neplodného páru. Protilátky proti spermiím se prokáží jednak přímo navázané na spermiích, jindy v tekuté složce ejakulátu (v semenné plazmě) nebo i v krevním séru. Cílem proti- A B C D E Obr. 9 Protilátky proti spermiím u mužů (autoprotilátky protilátky proti vlastní tkáni) nebo u žen (isoprotilátky protilátky proti cizím tkáním, zde proti spermiím, které nejsou tělu ženy vlastní) shlukují spermie nejčastěji hlavičkami (A), bičíky (B), koncovými částmi bičíků (C), hlavičkami a bičíky současně (D, E). Čím je vyšší hladina protilátek proti spermiím ve vyšetřovaném biologickém materiálu, tím větší shluky spermií jsou vidět pod mikroskopem. 27

28 Neplodnost látek jsou různé možné antigenní znaky na každé spermii, popisuje se i několik desítek těchto znaků lokalizovaných na hlavičce, krčku a bičíku spermie. Protože vytváření protilátek u některých mužů je namířeno proti vlastním spermiím, hovoří se o přítomnosti autoprotilátek. Z imunologického hlediska je plodnost muže snížena tím více, čím vyšší je koncentrace nežádoucích protilátek a čím větší množství spermií je jimi povlečeno. V evropské populaci mužů (později se dočteme i žen) jsou nejčastějším typem protilátky namířené proti hlavičkám, krčkům a bičíkům spermií. Tyto patologicky významné protilátky spermie shlukují buď hlavičkami, krčky či bičíky, nebo hlavičkami a bičíky současně. Tyto shluky spermií, které pozorujeme pod Obr. 10 Nejčastějším typem protilátek proti spermiím v české populaci jsou protilátky, které shlukují spermie hlavičkami. V jednom takovém shluku, aglutinátu, může být až padesát živých spermií. Obr. 11 Detail aglutinace spermií hlavičkami (zvětšeno 200 ) 28

29 Současný stav avvědomostí aneb C o by měl neělsěsný pár avvědě Obr. 12 Zvýrazněný shluk spermií v důsledku protilátek proti spermiím pomocí elektronového mikroskopu mikroskopem, jsou schopny pouze kývavého pohybu, a nemohou tak prostoupit přes hrdlo děložní do vyšších etáží ženského pohlavního ústrojí, setkat se na své cestě s vajíčkem a do vajíčka prostoupit. Protilátky proti spermiím se hodnotí v jednotlivých imunoglobulinových třídách: v seminální plazmě (ejakulátu) jsou nejčastěji protilátky proti spermiím v IgG, IgA a ojediněle v IgE, v sérech v krvi pak v IgG a IgM. Protilátky znemožňující pohyb spermií Jedná se o typ protilátek, které se nazývají spermimobilizační, tedy protilátky zastavující pohyb spermií. Jejich nález převládá u mužů v Japonsku, Číně a Malajsii. Jsou to takové protilátky, při jejichž působení je zapojen další imunologický faktor, a to komplement. Protilátky spermie poškozující (spermcytotoxické) Spermcytotoxické protilátky jsou namířeny především proti enzymatickému aparátu části hlavičky spermií, které se říká akrozom. Nález těchto protilátek také nebývá u našich pacientů častý. Vyšetřování protilátek proti spermiím (Viz podkapitolu Vlastní příčiny neplodnosti u ženy.) V zahraničí také existují specializované laboratoře zabývající se reprodukční imunologií a především průkazy protilátek proti spermiím. Zvláště starší výzkumníci upravovali celou řadu testů a pyšně jim dávali přívlastky svých jmen. Domnívám se však, že každá laboratoř zabývající se touto problematikou musí mít k dispozici rychlý, jednoduchý a dostupný vyhledávací (screeningový) test, 29

30 Neplodnost Obr. 13, 14 Nejdůležitější část spermie hlavička a její akrozom (elektronová mikroskopie s příslušnou monoklonální protilátkou) a pak alespoň jednu další vyšetřovací metodu, kterou by bylo možné provést citlivý rozbor zařazení příslušné protilátky proti spermiím (zařadit ji do imunoglobulinové třídy). Buněčná imunita proti spermiím U některých mužů z neplodného páru prokazujeme v ejakulátu velké množství bílých krvinek (leukocyty, malé lymfocyty, makrofágy a jiné buňky). Tyto buňky aktivované většinou náhlou infekcí či vleklým zánětem mohou přímo ničit spermie nebo je poškozovat mezibuněčnými produkty, cytokiny. Zvýšená hladina některého z buněčných působků, cytokinů v krvi nebo v ejakulátu prozradí vybičovanou buněčnou autoimunitu proti spermiím. K vyšetřování buněčné imunity proti spermiím se v některých laboratořích využívá poznatků Cunninghamovy metody (modifikovaný test migrace spermií v agarózovém gelu). Léčba: Nejčastěji přípravky snižující tvoření protilátek (imunosupresiva), vitaminy, inseminace (umělé oplodnění vstříknutím propraných spermií do dělohy), oplodnění ve zkumavce (IVF viz dále). 30

31 Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti ereading.