RIGORÓZNÍ PRÁCE Hodnocení celulos a kukuřičného škrobu pomocí creep testu

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE RIGORÓZNÍ PRÁCE Hodnocení celulos a kukuřičného škrobu pomocí creep testu Hradec Králové, 2010 Mgr. Julie Doležalová

2 Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. 2

3 Na úvod chci vyjádřit poděkování Doc. RNDr. Milanu Řehulovi, CSc. za odborné vedení, připomínky a ochotu během zpracování této práce a taktéž Mgr. Romanu Adámkovi za praktickou pomoc v experimentální části. 3

4 OBSAH 1. ÚVOD TEORETICKÁ ČÁST Charakterizace hodnocených pomocných látek Charakterizace práškované celulosy Charakterizace hydroxyethylcelulosy Charakterizace hydroxypropylcelulosy Charakterizace hydroxypropylmethylcelulosy Charakterizace kukuřičného škrobu Hodnocení viskoelastických vlastností pomocných látek pomocí creep testu Studium porozity a plasticity látek Studium deformace a pevnosti tablet Studium vlivu zatížení a koeficientu stlačení Studium podmínek dynamické a statické porozity Studium vlastností filmotvorné látky a vlivu změkčovadel Studium reologických vlastností gelovaného polymeru Hodnocení viskoelastických vlastností pomocných látek pomocí testu elastic recovery Vliv velikosti částic a poměrového složení směsi Vliv relaxace a fyzikálně-mechanické stability tablet Vliv viskoelasticity dvou- a třísložkových směsí Vliv velikosti částic a stupně viskozity Vliv lisovacího tlaku na křehký lom a měření plastoelasticity Úkol práce EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST Použité suroviny Použité přístroje a zařízení Příprava tablet pro hodnocení creep testem Postup výpočtu parametrů creep testu Hodnocení výsledků Interpretace výsledných hodnot viskoelastických parametrů TABULKY A GRAFY

5 4.1. Vysvětlivky k tabulkám a grafům Tabulky Grafy DISKUZE Využitelnost metody creep testu u farmaceutických pomocných látek Hodnocení elasticity pomocných látek Hodnocení plasticity pomocných látek Celkové zhodnocení viskoelastických parametrů u celulos a kukuřičného škrobu ZÁVĚR SOUHRN SEZNAM LITERATURY

6 1. ÚVOD Tablety zůstávají stále nejrozšířenější lékovou formou na trhu léčiv, proto neustálé zdokonalování tabletovacího procesu, modifikace pomocných látek a studie jejich lisovacích vlastností bývají předmětem zkoumání řady farmaceutických společností. Farmaceutické látky vhodné k tabletování musí vykazovat příznivé lisovací charakteristiky, aby bylo dosaženo kvalitních a stabilních tablet s dobrou rozpadavostí v gastrointestinálním traktu, a zároveň by i celý tabletovací proces měl být ekonomicky výhodný (co nejméně náročný na spotřebu energií a opotřebení lisů). Elasticita a plasticita jsou jedny z vlastností, které můžeme u materiálu sledovat a porovnávat tak pomocné látky mezi sebou a s pomocí experimentálních zkušeností pak dosáhnout vhodného složení a kýžených vlastností tabletovin. Pro získání pevnějších a mechanicky odolnějších tablet jsou lepší více plastické látky, které jsou i lépe deformovatelné za nízkého lisovacího tlaku. Vyšší elasticita materiálu naopak podporuje rychlejší rozpad tablety. V této práci je pro hodnocení viskoelastických vlastností látek použit creep test, což je metoda testování materiálu převzatá z technologických oborů jako je metalurgie nebo keramická výroba. Hodnoceny byly práškovaná celulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa a kukuřičný škrob, jakožto běžná plniva a pojiva ve farmaceutické praxi. 6

7 2. TEORETICKÁ ČÁST 2.1. Charakterizace hodnocených pomocných látek V této práci byly hodnoceny viskoelastické vlastnosti u práškované celulosy, hydroxyethylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy a kukuřičného škrobu Charakterizace práškované celulosy [1, 2, 3] Nechráněné názvy Český lékopis: Cellulosi pulvis (Celulosový prášek) Britský lékopis: Powdered cellulose Japonský lékopis: Powdered cellulose Evropský lékopis: Cellulosi pulvis Americký lékopis: Powdered cellulose Synonyma Vitacel A300; Cepo; E460; Elcema; Sanacel; Solka-Floc; Avicel; Natrosol; Heweten. Chemické údaje Chemický název: celulosa Empirický vzorec: (C 6 H 10 O 5 ) n, kde n 500 Molekulová hmotnost:

8 Strukturní vzorec: R=-H,-CH 3,-CH 2CH(OH)CH 3,-CH 2CH 2OH ; n = stupeň polymerizace Kategorie pomocných látek Adsorbent, suspensní činidlo, kluzná látka, plnivo, rozvolňovadlo. Použití Práškovaná celulosa je ve farmacii používána zejména jako plnivo tablet a tvrdých želatinových tobolek, ve kterých společně s malým množstvím účinné látky tvoří objem lékové formy. Má přijatelné lisovací vlastnosti, ačkoli její sypnost je nízká. V měkkých želatinových tobolkách práškovaná celulosa omezuje sedimentaci složek olejovité suspenzní náplně. Jako suspenzní činidlo je také využívána u perorálních roztoků nebo při výrobě čípků. Tato látka je hojně rozšířena i v kosmetice a potravinářství. Popis Práškovaná celulosa se vyskytuje jako bílý nebo téměř bílý prášek, bez zápachu a chuti. Liší se různou velikostí částic - od jemného, volně sypkého prachu, přes granulát až k hrubému, načechranému, nesypkému materiálu. Vybrané typické vlastnosti dle Evropského lékopisu 2005 ph: 5,0 7,5 ztráta sušením: 6,5% v etheru rozpustné látky: 0,15% ve vodě rozpustné látky: 1,5% hustota: 1,5 g/cm 3 bod tání: nedefinován 8

9 rozpustnost: prakticky nerozpustná ve vodě; rozpustná v kyselinách a většině organických rozpouštědel; lehce rozpustná v 5% w/v roztoku hydroxidu sodného. Stabilita, skladování, inkompatibility Práškovaná celulosa je stabilní, mírně hygroskopický materiál. Měla by být skladována v dobře uzavřených nádobách na chladném a suchém místě. Tato látka je inkompatibilní se silnými oxidačními činidly. Výroba Práškovaná celulosa je čištěná dezintegrovaná celulosa připravená zpracováním α-celulosy získané přímo z vláknitého rostlinného materiálu. Bezpečnost Práškovaná celulosa je široce zavedena ve farmacii ve výrobě perorálních lékových forem a v potravinářství. Je všeobecně považována za netoxickou a nedráždivou látku. Při perorálním podání není vstřebávána systémově a má tedy jen malý toxický potenciál. Konzumace velkého množství celulosy může mít laxativní účinek, ten je však jen málo pravděpodobný při použití celulosy jako farmaceutické pomocné látky. Záměrné nadužívání lékových forem obsahujících celulosu, ať už inhalační nebo injekční cestou, může vést k tvorbě celulosních granulomů. Ochranná opatření Práškovaná celulosa může dráždit oči. Použití rukavic, ochranných brýlí a masky proti prachu je při práci s ní doporučeno Charakterizace hydroxyethylcelulosy Nechráněné názvy Český lékopis: Hyetellosum (Hyetelosa) Britský lékopis: Hydroxyethylcellulose Evropský lékopis: Hydroxyethylcellulosum Americký lékopis: Hydroxyethyl cellulose 9

10 Synonyma Alcoramnosan; Cellosize; hydroxyethylether celulosy; HEC; Idroramnosan; Liporamnosan; Natrosol. Chemické údaje Chemický název: 2-hydroxyethylether celulosy Empirický vzorec: variabilní (Hydroxyethylcelulosa je částečně substituovaný poly(hydroxyethyl)ether celulosy.) Molekulová hmotnost: variabilní Strukturní vzorec: R = -H nebo [-CH 2CH 2O-] mh ; n, m = stupeň polymerizace Kategorie pomocných látek Látka pro obalování, suspensní činidlo, pojivo tablet, zahušťovadlo, činidlo zvyšující viskozitu. Použití Hydroxyethylcelulosa je neionogenní, ve vodě rozpustný polymer, široce využívaný ve farmacii. Je převážně používána jako zahušťující agens v očních a topických léčivých přípravcích, ale také jako pojivo a filmotvorná látka při výrobě tablet. Hydroxyethylcelulosa je hojně rozšířena i v kosmetickém průmyslu. Popis Hydroxyethylcelulosa má podobu světle hnědého, krémového nebo bílého prášku, bez chuti a zápachu, s hygroskopickými vlastnostmi. 10

11 Vybrané typické vlastnosti dle Evropského lékopisu 2005 ph: 5,5 8,5 ztráta sušením: 10,0% hustota: 0,60 g/cm 3 (pro Natrosol) bod tání: C rozpustnost: rozpustná v horké i studené vodě, se kterou tvoří čiré homogenní roztoky; prakticky nerozpustná v acetonu, ethanolu, etheru, toluenu a většině dalších organických rozpouštědel; v některých polárních organických rozpouštědlech (např. glykoly) bobtná nebo se částečně rozpouští. Stabilita, skladování, inkompatibility Hydroxyethylcelulosa je stabilní, hygroskopický materiál. Měla by být skladována v dobře uzavřených nádobách na chladném a suchém místě. Vodné roztoky hydroxyethylcelulosy jsou relativně stabilní v prostředí o ph Ačkoli při ph nižším než 5 stabilita mírně klesá díky hydrolýze a při vysokém ph se může objevit oxidace. Viskozita těchto roztoků zůstává za těchto podmínek též téměř nezměněna. Může však být snížena důsledkem enzymatického rozkladu, jemuž hydroxyethylcelulosa snadno podléhá. Enzymy, které katalyzují tuto degradaci jsou produktem mnoha bakterií a hub přítomných v okolním prostředí. Proto je vhodné do vodných roztoků přidávat antimikrobní přísady nebo je sterilizovat v autoklávu. Hydroxyethylcelulosa je kompatibilní se všemi ve vodě rozpustnými konzervanty, ačkoli přidání pentachlorofenolátu sodného do vodného roztoku může zvýšit jeho viskozitu. Natrosol je rozpustný ve většině 10% solných roztocích, kromě uhličitanu sodného a síranu sodného, a v mnoha 50% solných roztocích mimo: síranu hlinitého, síranu amonného, hydrogenfosforečnanu amonného, hydrogenfosforečnanu sodného, chloridu železitého, síranu hořečnatého, ferokyanidu draselného, dusičnanu sodného, siřičitanu sodného, fosforečnanu sodného a síranu zinečnatého. Inkompatibility jsou také známé s některými fluorescenčními barvivy a kvarterními desinfekčními činidly, které zvyšují viskozitu. Výroba Čištěná forma celulosy se nechá reagovat s hydroxidem sodným za vzniku nabobtnalé, více reaktivní, alkalické celulosy, která pak v přítomnosti ethylenoxidu vytváří hydroxyethylether celulosy. 11

12 Bezpečnost Hydroxyethylcelulosa je spolehlivě netoxická a nedráždivá látka, vhodná k výrobě očních a topických lékových přípravků. Ačkoli byla při testování na orální toxicitu shledána jako netoxická (v gastrointestinálním traktu krys se nevstřebala, ani nehydrolyzovala), pro výrobu perorálních lékových forem ani v potravinářství se nepoužívá. Není doporučena ani pro parenterální aplikaci. Ochranná opatření Hydroxyethylcelulosa je hořlavá. Riziko vznícení je vyšší při nadměrné produkci hydroxyethylcelulosového prachu. Tento prach je také dráždivý k očím Charakterizace hydroxypropylcelulosy Nechráněné názvy Český lékopis: Hydroxypropylcellulosum (Hydroxypropylcelulosa) Britský lékopis: Hydroxypropylcellulose Evropský lékopis: Hydroxypropylcellulosum Americký lékopis: Hydroxypropyl cellulose Synonyma Hydroxypropylether celulosy; E463; hyprolose; Klucel; Methocel; Nisso HPC; oxypropylovaná celulosa. Chemické údaje Chemický název: 2-hydroxypropylether celulosy Empirický vzorec: variabilní (Hydroxypropylcelulosa je částečně substituovaný poly(hydroxypropyl)ether celulosy.) Molekulová hmotnost:

13 Strukturní vzorec: R = -H nebo [-CH 2-CH(CH 3)-O-] mh ; n, m = stupeň polymerizace Kategorie pomocných látek Látka pro obalování, emulzní činidlo, suspensní činidlo, stabilizátor, pojivo tablet, zahušťovadlo, činidlo zvyšující viskozitu. Použití Hydroxypropylcelulosa je často složkou perorálních a topických lékových forem. V 2-6% w/w koncentraci se používá při suché nebo vlhké granulaci či přímém lisování tablet. Koncentrace 15-35% w/w je vhodná k výrobě tablet s prodlouženým uvolňováním. K potahování tablet se hodí 5% w/w roztok. Ethanolové roztoky hydroxypropylcelulosy s přídavkem kyseliny stearové a palmitové se používají jako změkčovadla. Slabě substituovaná hydroxypropylcelulosa slouží jako dobré rozvolňovadlo tablet. Hydroxypropylcelulosa se používá také v procesu mikroenkapsulace. Pro topické použití se objevuje při výrobě transdermálních náplastí a očních přípravků. V kosmetice a potravinářství se hydroxypropylcelulosa se používá jako emulsifikátor a stabilizátor. Popis Hydroxypropylcelulosa je bílý nebo nažloutlý prášek, bez chuti a zápachu. Vybrané typické vlastnosti dle Evropského lékopisu 2005 ph: 5,0 8,5 ztráta sušením: 7,0% hustota: 0,5 g/cm 3 bod tání: 130 C 13

14 rozpustnost: volně rozpustná ve vodě (1:2 díly vody) při teplotě nižší než 38 C tvořící čiré koloidní roztoky; při teplotě C je ve vodě nerozpustná a sráží se do hojně nabobtnalých vloček. Rozpustná dále v dichlormethanu (1:10), ethanolu (1:2,5), methanolu (1:2), propan-2-olu (1:5), propylenglykolu (1:5). Prakticky nerozpustná v alifatických a aromatických uhlovodících, glycerinu a olejích. V mnoha polárních organických rozpouštědlech je rozpustná za vyšších i nižších teplot, nedochází k vločkovatění. Dobrými rozpouštědly hydroxypropylcelulosy za vysokých teplot jsou glyceridy, borový olej, polyethylenglykol a polypropylenglykol.. Stabilita, skladování, inkompatibility Hydroxypropylcelulosa je stabilní materiál, i když po usušení hygroskopický. Vodné roztoky hydroxypropylcelulosy jsou stabilní při ph 6,0-8,0, s téměř neměnnou viskozitou. Při nízkém ph podléhají vodné roztoky kyselé hydrolýze, řetězec se štěpí a viskozita se snižuje. Kyselá hydrolýza navíc může být podpořena vyšší teplotou. Při vysokém ph může být polymer degradován oxidací, která je urychlena přítomností volného kyslíku nebo oxidačních činidel; viskozita roztoku se opět snižuje. Zvyšování teploty způsobuje postupné snižování viskozity až k náhlému poklesu při 45 C kvůli omezené rozpustnosti hydroxypropylcelulosy. Tento proces je vratný a při ochlazení roztok nabyde původní viskozity. Vyšší stupeň substituce hydroxypropylcelulosy zvyšuje její odolnost vůči degradaci způsobené bakteriemi a houbami, stejně jako přidání antimikrobních přísad do vodných roztoků. Hydroxypropylcelulosa rozpuštěná v organických rozpouštědlech nevyžaduje konzervanty. Také UV záření může způsobit štěpení řetězce a pokles viskozity roztoků, jsou-li vystaveny světlu po dobu několika měsíců. Hydroxypropylcelulosový prach má být skladován v dobře uzavřených nádobách, na chladném a suchém místě. Vodné rozotky hydroxypropylcelulosy mají být uchovávány při ph 6,0 8,0, chráněné před světlem, teplem a působením mikroorganismů. Hydroxypropylcelulosa v roztoku jeví jisté inkompatibility se substituovanými fenolovými deriváty, jako jsou methylparaben a propylparaben. Kompatibilita hydroxypropylcelulosy s anorganickými solemi závisí na typu soli a její koncentraci, většinou netoleruje vyšší koncentrace dalších rozpuštěných látek. 14

15 Výroba Z čištěné celulosy vzniká působením hydroxidu sodného reaktivní alkalicelulosa, která reaguje s propylenoxidem za zvýšené teploty a tlaku. Propylenoxid může být substituován pomocí etherové vazby až na tři reaktivní hydroxyly přítomné na každém monomeru celulosy. Bezpečnost Hydroxypropylcelulosa je všeobecně považována za netoxickou a nedráždivou látku. Použití hydroxypropylcelulosy jako pevného očního insertu vyvolalo jen vzácné reakce očního dyskomfortu nebo podráždění jako je hypersensitivita nebo otok víček. WHO nestanovila denní limit příjmu u hydroxypropylcelulosy, protože konzumace této látky neohrožuje zdraví; i když nadměrné požití hydroxypropylecelulosy může mít laxativní účinek. Ochranná opatření Prach hydroxypropylcelulosy může dráždit oči, proto je doporučována ochrana očí při práci s tímto materiálem. Nadměrná výroba tohoto prachu přináší riziko exploze Charakterizace hydroxypropylmethylcelulosy Nechráněné názvy Český lékopis: Hypromellosum (Hypromelosa) Britský lékopis: Hypromellose Japonský lékopis: Hydroxypropylmethylcellulose Evropský lékopis: Methylhydroxypropylcellulosum Americký lékopis: Hydroxypropylmethyl cellulose Synonyma Benecel MHPC; Hydroxypropylmethylether celulosy; E464; HPMC; Methocel; Metolose; propylenglykolether methylcelulosy; Pharmacoa; Viskontran. Chemické údaje Chemický název: 2-hydroxypropylmethylether celulosy 15

16 Empirický vzorec: částečně o-methylovaná a o-hydroxypropylovaná celulosa Molekulová hmotnost: Strukturní vzorec: R = -H, -CH 3 nebo [CH 3CH(OH)CH 2]; n = stupeň polymerizace Kategorie pomocných látek Látka pro obalování, polymer kontrolující rychlost pozvolného uvolňování, suspensní činidlo, stabilizátor, pojivo tablet, činidlo zvyšující viskozitu. Použití Hydroxypropylmethylcelulosa je široce používána ve farmacii pro výrobu perorálních a topických lékových forem. V prvé řadě se objevuje u perorálních forem jako pojivo tablet, a to v koncentraci 2 5% w/w v procesu vlhké nebo suché granulace. Pro tablety a kapsle se zpožděným uvolňováním je vhodné použít vyšší hodnoty viskozity a koncentraci 10 80% w/w. V topických a ophthalmologických přípravcích slouží hydroxypropylmethylcelulosa jako zahušťovadlo a suspenzní činidlo, narozdíl od methylcelulosy mají její roztoky lepší průzračnost a rozpustnost. Koncentrace takovýchto roztoků je obvykle 0,45 1,0% w/w. V topických gelech a mastích pomáhá jako emulsifikátor a stabilizátor proti hrudkovatění, aglomeraci částic a tvorbě sedimentu. Najdeme ji i jako adhesivum u plastických obinadel nebo jako zvlhčující agens pro tvrdé kontaktní čočky. Vedle farmacie se využívá vlastností hydroxypropylmethylcelulosy i v kosmetice a potravinářství. Popis Hydroxypropylmethylcelulosa je bílý nebo krémově bílý, vláknitý nebo granulovitý prášek, bez chuti a zápachu. 16

17 Vybrané typické vlastnosti dle Evropského lékopisu 2005 ph: 5,5 8,0 ztráta sušením: 10,0% hustota: sypná 0,341 g/cm 3 ; pravá 1,33 g/cm 3 bod tání: C rozpustnost: ve studené vodě rozpustná, tvořící viskózní koloidní roztoky; prakticky nerozpustná v choroformu, ethanolu (95%) a etheru; ale rozpustná ve směsích ethanolu a dichlormethanu, methanolu a dichlormethanu, vody a alkoholu, vody a acetonu, dichlormethanu a propan-2-olu a dalších organických rozpouštědlech. Stabilita, skladování, inkompatibility Hydroxypropylmethylcelulosa v prachu je stabilní materiál, i když po usušení hygroskopický. Roztoky jsou stabilní při ph Zvyšující se teplota snižuje viskozitu roztoků. Hydroxypropylmethylcelulosa se může účastnit vratného sol-gel procesu během zahřívání a chlazení. Tvorba gelu nastává zhruba kolem C v závislosti na koncentraci látky. Vodné roztoky jsou vcelku odolné vůči mikrobiálnímu znehodnocení, rovněž viskozita zůstává zachována během dlouhodobého skladování. Nicméně při užití do očních přípravků je víc než vhodné přidání antimikrobních látek (např. benzalkoniumchloridu). Vodné roztoky mohou být též sterilizovány v autoklávu, přičemž koagulovaný polymer se nakonec redisperguje zchlazením a mícháním. Hydroxypropylmethylcelulosový prach by měl být skladován v dobře uzavřených nádobách, v suchu a chladu. Hydroxypropylmethylcelulosa je inkompatibilní s některými oxidačními činidly Výroba Čištěná forma celulosy, získaná z druhořadé bavlny či dřevní buničiny, reaguje v roztoku hydroxidu sodného za vzniku nabobtnalé, více reaktivní, alkalicelulosy, která pak v přítomnosti chloromethanu a propylenoxidu tvoří hydroxypropylmethylether celulosy. Vzniklý vláknitý produkt je následně čištěn a mlet na jemný prach nebo granulky. Bezpečnost Hydroxypropylmethylcelulosa je všeobecně považována za netoxický a nedráždivý materiál, i když nadměrná konzumace může mít laxativní účinek. WHO nestanovila u této látky denní limit příjmu, protože její konzumace nepředstavuje ohrožení zdraví. 17

18 Ochranná opatření Prach hydroxypropylmethylcelulosy může dráždit oči, proto je doporučována ochrana očí při práci s tímto materiálem. Nadměrná výroba tohoto prachu přináší riziko exploze. Hydroxypropylmethylcelulosa je hořlavá Charakterizace kukuřičného škrobu Nechráněné názvy Český lékopis: Maydis amylum (Škrob kukuřičný) Britský lékopis: Maize starch Japonský lékopis: Corn starch Evropský lékopis: Maydis amylum Americký lékopis: Starch Synonyma Amido; amidon; amilo; amylum; Fluftex W; Melojel;Pure-Dent; Purity 21; Tablet White. Chemické údaje Chemický název: škrob Empirický vzorec: (C 6 H 10 O 5 ) n, kde n = ; škrob se skládá ze dvou druhů polysacharidů založených na α-glukose, z amylosy a amylopektinu. Amylosa je lineární (1 4)-α-D-glukan. Amylopektin je větvený D-glukan s většinou vazeb α-d-(1 4) a přibližně 4% vazeb α-d-(1 6). Molekulová hmotnost: amylosa < , amylopektin mil. 18

19 Strukturní vzorec: Část amylosového řetězce Část amylopektinového řetězce Kategorie pomocných látek Kluzná látka, plnivo, rozvolňovadlo, pojivo tablet. Použití Jako plnivo se škrob používá v přípravě standardizovaných triturací barviv či účinných látek pro usnadnění procesu mísení. Je použitelný rovněž k doplnění objemu tvrdých tobolek. K formulaci tablet a granulátu se užívá čerstvě připravená škrobová pasta v koncentraci 5 25% w/w, zde škrob slouží jako pojivo. Škrob je nejběžnější rozvolňovadlo tablet, pro tento účel se používá v koncentraci 3-15% w/w. I když nemodifikovaný škrob nemá dobrou lisovatelnost, zvyšuje křehkost tablet a ve vyšších koncentracích může zapříčinit víčkování tablet. 19

20 Škrob se užívá také v topických přípravcích, např. v práškových pudrech pro své absorpční vlastnosti, nebo v mastích používaných jako ochranné krytí. Škrobový sliz má na kůži zvláčňující účinky, používal se proto jako emolient, dále do základu přípravků ke klistýru a v léčbě jodových otrav. Popis Škrob je jemný bílý prach, bez chuti a zápachu, který se skládá z velmi malých kulovitých nebo vejčitých granulek. Velikost a tvar těchto zrnek je charakteristická pro jednotlivé rostlinné druhy. Velikost zrnek kukuřičného škrobu je asi 2 32 µm. Vybrané typické vlastnosti dle Evropského lékopisu 2005 ph: 4,5 7,0 (dle Amer.lékopisu) ztráta sušením: 15,0% hustota: sypná 0,462 g/cm 3 ; pravá 1,478 g/cm 3 teplota želatinování: 73 C teplota bobtnání: 65 C specifický povrch (povrchová plocha): 0,41 0,43 m 2 /g obsah vlhkosti: kukuřičný škrob je proti ostatním škrobům nejméně hygroskopický, komerčně dostupný druh obsahuje obvykle 10-14% vody rozpustnost: prakticky nerozpustný ve studeném ethanolu (95%) a studené vodě; ve vodě při 37 C nabobtná okamžitě o 5-10%. Stabilita, skladování, inkompatibility Suchý, nezahřívaný škrob, chráněný před vysokou vlhkostí, je stabilní a bez imkompatibilit. Jako součást pevných perorálních lékových forem je škrob za normálních skladovacích podmínek považován za inertní. Zahřívaný škrob v roztocích nebo pastách je fyzikálně nestabilní a vystaven působení mikroorganismů za vzniku derivátů škrobu s odlišnými fyzikálními vlastnostmi. Škrob má být skladován ve vzduchotěsných nádobách na chladném a suchém místě. Výroba Škrob je získáván z rostlinných zdrojů pomocí několika kroků: hrubé mletí, opakované praní, mokré prosívání, odstředivá separace, sušení a konečné mletí. 20

21 Bezpečnost Škrob, jakožto jedlá složka potravin, je všeobecně považován za netoxickou a nedráždivou látku, ačkoli nadměrná konzumace škrobu může způsobit zácpu. Opatrnosti je zapotřebí při používání chirurgických rukavic s pudrem. Ukázalo se totiž, že kontaminace chirurgických ran škrobovým pudrem může mít za následek rozvoj granulomatózních lézí. Alergické reakce na škrob se vyskytují velmi zřídka, a je-li jedinec alergický na určitý druh škrobu, nemusí se jeho alergie objevit u ostatních škrobů. Ochranná opatření Při práci s tímto materiálem je doporučována ochrana očí a maska proti vdechování prachu. Nadměrná produkce škrobového prachu přináší riziko exploze. Poznámka Škroby z různých druhů rostlin se liší v poměru zastoupení amylosy a amylopektinu. Kukuřičný škrob např. obsahuje kolem 27% amylosy, bramborový škrob 22%, tapiokový škrob 17%, za to waxy kukuřičný škrob (z kukuřice voskové) obsahuje pouze amylopektin a žádnou amylosu. Rozdílnost ve složení má za následek i jiné fyzikální vlastnosti škrobů a leckdy i jejich nezaměnitelnost v použití. 21

22 2.2. Hodnocení viskoelastických vlastností pomocných látek pomocí creep testu Při metodě creep test se materiál lisuje do požadovaného lisovacího tlaku, po dosažení zamýšleného tlaku se lisování zastaví a po určitou dobu se udržuje konstantní tlak. Zaznamenává se snižující se výška sloupce lisované látky a graficky se hodnotí závislost creep compliance, J(t), na čase. Využitelnost této metody je široká, i když většinou se používá hlavně v technických oborech, např. v oblasti lisování kovů a keramických materiálů. Příkladem mohou být vybrané studie některých zahraničních autorů zabývající se práškovou metalurgií hliníkových slitin zpevněných keramickými vlákny [4] či olovnatých materiálů pro mřížkové baterie [5] anebo studie pokovování molybdenem [6]. Creep test si však našel své místo i v hodnocení vlastností farmaceutických látek při tabletování, jak dokládá několik vybraných, dále shrnutých studií Studium porozity a plasticity látek Cílem práce britských autorů Tsardaky a Reese [7] bylo kvantitativně stanovit schopnost řady pomocných látek podstoupit plastickou deformaci pomocí měření creep compliance. Mezi hodnocené látky patřily hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, anhydrická laktosa, uhličitan sodný, chlorid sodný, částečně pregelatinizovaný kukuřičný škrob a dva typy mikrokrystalické celulosy (Avicel a Emcocel). Tyto materiály mají během lisování odlišné mechanismy zpevňování - od křehké lomivosti až po značnou plastickou deformaci. Zatímco se porozita lisované látky snižuje, zvyšuje se její zdánlivá plasticita a to díky zvyšující se rezistenci vůči viskóznímu toku. Mezi plasticitou a porozitou byl odvozen exponenciální vztah. Autoři během studie dospěli k závěru, že podmínky měření, včetně porozity vzorků, by měly být vždy přesně stanoveny, pokud mají být odvozeny hodnoty plasticity z podobných testů. Vzorky byly před vlastním creep testováním předpřipraveny; prošly sítovou analýzou, sušením ve vakuu při 60 o C a poté na týden uloženy do prostředí saturovaného vodným roztokem dusičnanu hořečnatého při 25 o C a 53% vlhkosti. 22

23 Creep compliance každé látky byla sledována ve všech stupních porozity, tak jak se během lisování měnila, až do požadované hustoty materiálu, od tohoto okamžiku se zatížení udržovalo konstantní dalších 90 s. Průměr matrice byl 12,7 mm. Autoři spočítali hodnoty celkové compliance, J t, z podílu naměřených hodnot deformace (strain), γ, ku odpovídajícímu použitému napětí (stress), σ. Tyto hodnoty byly použity pro další odvozené parametry, např. zdánlivou plasticitu, elastickou compliance, J o, a opožděnou elastickou deformaci, jež můžeme vyjádřit jako J r. Vhodný výběr konstantního zatížení pro různé materiály umožnilo dosáhnout různých relativních hustot vzorků na začátku creep testu. Závislost plasticity na relativní hustotě materiálu pak Tsardaka a Rees [7] vynesli do grafu. Nejvyšší hodnoty plasticity byly zaznamenány u laktosy a hydrogenfosforečnanu vápenatého, tyto látky se totiž během lisování snadno lámou. Naopak skupina zbylých čtyřech látek, které jsou známy svou značnou plastickou deformací, se vyznačovala plasticitou o 1-2 řády nižší. Oba typy mikrokrystalické celulosy, Emcocel a Avicel, se ve svých výsledcích příliš nelišily. Výše zmíněný graf jasně ukázal, že zpevňování a lisování vzorků vedlo ke zvýšení jejich relativní hustoty a nárůstu plasticity. Autoři se dále zaměřili na vztah porozity materiálu k plasticitě, jenž odvodili jakožto exponenciální podle rovnice: η = η o exp (-aϵ), kde η je plasticita, ϵ je porozita, η o je plasticita při nulové porozitě, a je empirická konstanta. Vztah byl ještě převeden do logaritmické podoby: ln (η) = ln (η o ) - aϵ a výsledky byly linearizovány pomocí regresních křivek. Proložením a extrapolací byly získány hodnoty plasticity za třech vybraných podmínek: η 0,3 je plasticita při porozitě 0,3, které bylo dosaženo při částečném slisování; η o je pouze teoretická hodnota při nulové porozitě; η t je extrapolovaná hodnota porozity ekvivalentní sypné hustotě při slisování. Podle hodnot η 0,3, a nepřímo i podle náchylnosti látek k plastickému toku, byly všechny vzorky seřazeny vzestupně počínaje upraveným škrobem, přes Emcocel, Avicel, chlorid sodný, anhydrickou laktosu a uhličitan sodný až po hydrogenfosforečnan vápenatý. Hodnoty η t se vztahují k odlišným porozitám, a proto nejsou přímo porovnatelné. Autoři se zamýšleli, zda hodnoty η o mají nějaký fyzikální význam a navrhli možné přirovnání η o k vnitřní viskozitě materiálu v neporózním pevném stavu. Hodnoty konstanty a vyjadřují poměr změny v plasticitě vzhledem ke změně v porozitě pro jednotlivé vzorky. Např. vysoká hodnota a pro hydrogenfosforečnan vápenatý odráží prudký vzestup odporu k viskóznímu toku během 23

24 lisování. V úvahu jsou dále brány zvětšující se kontaktní plochy mezi částicemi při lisování, lokální mezičásticová napětí ovlivňující viskózní tok a další parametry mající vliv na konstantu a. Hodnoty plasticity odvozené z testování sypkých pevných látek metodou měření creep compliance byly vyšší pro křehko-elastické materiály než pro látky snadno podléhající viskoelastické deformaci. Pro každou látku platilo, že rostoucí plasticita jako funkce snižující se porozity výlisku odpovídá exponenciále. Vysvětlení hodnot rychlostní konstanty a v exponenciální rovnici vyžadovalo detailní úvahu nad chováním jednotlivých látek během lisování. Autoři zdůraznili, že jsou-li uváděny hodnoty plasticity stanovené creep měřením, musí být zároveň specifikovány testovací podmínky včetně porozity a pokud možno i rychlostní konstanty a Studium deformace a pevnosti tablet Malamataris a Rees [8] testovali viskoelastické vlastnosti šesti druhů farmaceutických prachů, které se liší v míře fragmentace, plastického toku a elastické deformace během lisování. Měření bylo prováděno několika technikami ve fázi před, během a po tabletování. Mezi zjišťované parametry během tabletování patřily: zdánlivá plasticita a elastická compliance zjištěné pomocí creep testu, mez tečení a elastic recovery odvozené z Heckelových křivek. Parametry odvozené ve fázi po ukončení tabletování byly: plasticita rozpadu a pevnost tablet dosažené během testu deformace a rozpadu. Význam viskoelastických vlastností jako ukazatele vhodnosti látek k tabletování byl posouzen a vysvětlen v kontextu strukturálních změn materiálu, jež nastanou při deformaci a slisování částic pod tlakem. Mezi zkoušené látky patřil modifikovaný škrob, hydrofosforečnan vápenatý dihydrát (Emcompress), paracetamol DC, paracetamol ve formě krystalického prášku (rozdělený do třech frakcí podle velikosti částic), aspirin od dvou různých dodavatelů (Bayer, Dott. Bonapace & Co). Navážené vzorky byly po sedmidenním skladování za předepsaných podmínek hodnoceny creep testem v mechanickém lisovacím zařízení. Během testu bylo použito rozsahu konstantní síly až do výše 18 kn a dvou lisovacích rychlostí 4 a 16 kn.min -1. Výsledkem experimentu byly křivky creep compliance závislé na čase, ze kterých byly 24

25 odvozeny hodnoty okamžité a zpožděné elastické compliance a zdánlivé plasticity. Poměr elastické deformace ku plastické byl určen v čase t i, tj. čas elastické retardace, kdy celková creep compliance je rovna rovnovážné hodnotě elastické compliance v nekonečném čase. V druhé sérii pokusů byly prachové vzorky uchovávány a naváženy stejným způsobem, jen bylo použito manuální komprese. Síla použitá na stlačení prachu byla zaznamenávána piezoelektrickým siloměrem a pohyb horního trnu byl sledován snímačem posunu, tloušťka prachové vrstvy byla měřena každou milisekundu. Tloušťka tablety, relativní hustota D a hodnoty ln(1/[1 - D]) byly počítány jak při působení síly, tak mimo zátěž. Mez tečení, P y, byla odvozena jako reciproká hodnota směrnice křivky závislosti ln(1/[1 - D]) vs lisovací tlak. Tlak se zvyšoval v rozmezí MPa. Elastic recovery, který nastane, přestane-li síla působit, byl vyjádřen jako procentuální nárůst v tloušťce tablety v porovnání s nárůstem v momentu maximálního odsunutí razícího trnu. Diametrální mez pevnosti byla měřena umístěním tablet na hranu a stlačením mezi dvěma destičkami tažného zařízení. Normalizovaná práce rozpadu, NWF, byla počítána podle rovnice: NWF = 2 πφt x 0 F dx kde ϕ je průměr tablety, T je tloušťka tablety, F je síla použitá při diametrálním testu a x představuje tabletovou deformaci. Výsledky diametrální meze pevnosti byly konvertovány na pevnost v tahu podle vztahu uvedeného Rudnickem a kol. [9] a plasticita rozpadu tablet byla získána podílem pevnosti v tahu a parametru strain rate. Přičemž strain byl spočítán jako diametrální deformace dělená průměrem tablety a strain rate jako čas uplynulý od začátku diametrálního testu k okamžiku rozpadu tablety. Ve výsledcích byly autory vyhodnoceny typické křivky creep compliance závislé na čase a z nich odvozené hodnoty plasticity 1/k 1, okamžité elastické compliance, J 0, a celkové compliance, J i, při rychlosti zatížení 4 a 16 kn.min -1. Aby mohly být výsledné creep parametry všech zkoušených látek mezi sebou porovnány, musely být propočítány pro ekvivalentní koeficient stlačení, p f. Ukázalo se, že pro Emcompress a krystalický paracetamol je plasticita větší a okamžitá i celková compliance menší, než je tomu u paracetamolu DC, aspirinu a škrobu. Při vyšší rychlosti zatížení byly plasticita vyšší u všech vzorků, zatímco oba parametry compliance J 0, J i vzrostly výrazně jen u škrobu a u ostatních látek nebyly tak značně ovlivněny. Důvodem mohou být jednak relativně nízké hodnoty J 0, J i a také odlehčení elastického napětí vlivem fragmentace částic. Obecně platil předpoklad, že se zvyšující se plasticitou se snižovala elastická compliance. Emcompress, jakožto křehký materiál snadno 25

26 podléhající lomu částic, reprezentoval vysoké hodnoty plasticity a nízké hodnoty elastické compliance. Naopak škrob, podstupující plastickou deformaci, se představil nízkými hodnotami plasticity a vysokými hodnotami elastické compliance. V případě krystalického paracetamolu, bylo již dříve prokázáno, že při procesu zpevňování dochází ve velké míře k elastické deformaci, ale objevuje se i fragmentace částic. Částice aspirinu podstupují značné fragmentaci, která je ale provázena i plastickou deformací, proto se aspirin chová víc plasticky než paracetamol a jeho hodnoty plasticity jsou blízké škrobu. Při rozdílných velikostních frakcích paracetamolu i aspirinu se projevil jev, kdy s redukcí velikosti částic klesá plasticita a roste elastická compliance. Je to opět dáno tím, že větší částice snáze podléhají lomu a menší částice lépe odolávají deformaci. Autoři dále posuzovali odraz plasticity a elastické compliance na míru zpožděné elasticity, pro kterou použili veličinu creep retardation time, t i. Delší t i koresponduje s nižší plasticitou a vyšší elastickou compliance. Hodnoty t i nebyly ovlivněny rychlostí zatížení ani koeficientem stlačení, pouze druhem materiálu a velikostí částic. Z toho důvodu byl t i použit jako čas pro určení poměru elastické (reverzibilní) a plastické (irreverzibilní) compliance. Hodnoty poměru compliance byly vysoké pro krystalický paracetamol (zvláště u hrubých částic) a nízké pro aspirin a škrob. Se zmenšujícími se částicemi se snižovaly i hodnoty tohoto poměru. U Emcompressu a hrubého paracetamolu byly vyšší hodnoty p f provázeny snížením poměru compliance, což vede k úvaze, že větší míra zpevnění, dokonce i u křehkých materiálů, posouvá poměr compliance směrem k vyššímu podílu plastického toku. Ukázalo se (na příkladu aspirinu a paracetamolu) jako výhodné použít kombinaci vhodných podmínek (malá velikost částic, nízká rychlost zatížení, vysoký stupeň zpevnění) k minimalizaci poměru elastické a plastické compliance. Avšak u Emcompressu bylo pro stejné účely lepší využít vyšší rychlost zatížení. Bylo by proto potřeba dalších studií pro určování vztahů mezi poměrem compliance a mechanismem deformace částic. V další části práce se autoři zaměřili na chování látek během komprese a po ukončení lisování, které charakterizovali pomocí veličin: tlak plastické deformace, elastic recovery, skutečná práce lisování a práce elastické deformace. Data byly získány interpolací výsledků z Heckelových křivek. Autoři však nenalezli žádný vzájemný vztah mezi parametry elasticity získanými pomocí creep experimentů a těch odvozených z Heckelových křivek. Jedním z důvodů je fakt, že při creep testu pozorujeme elastické chování materiálu za statických lisovacích podmínek, kdežto u Heckelových křivek se jedná o dynamické zatížení. Ani poslední část práce, ve které autoři během diametrálního testu dospěli k parametrům hodnotícím mechanické vlastnosti tablet, jako je pevnost v tahu, plasticita rozpadu a 26

27 normalizovaná práce rozpadu, neposkytla výsledky vhodné ke korelaci s předchozími dvěma metodikami; ačkoli samozřejmě přinesla další možnosti srovnání zkoušených látek dle jejich mechanických vlastností. Na závěr studie byl pozorován převrácený vztah závislosti pevnosti v tahu při definovaném p f na poměru elastické a plastické pevnosti při určeném t i. V případě škrobu, Emcompressu a paracetamolu DC byl zaznamenán značný pokles hodnot pevnosti v tahu při rostoucím poměru compliance a dokonce i malé rozdíly v poměru compliance mohly mít velký vliv na pevnost tablety. Souhrnem lze říci, že žádná jednotlivá viskoelastická vlastnost materiálu nepostačuje jako indikátor vhodnosti látky k tabletování a pro charakterizaci látky je potřeba brát v úvahu co nejvíce informací získaných jak během tabletování, tak měřením při lisování tablet i hotových tablet Studium vlivu zatížení a koeficientu stlačení V práci Malamatarise, Reese a Harta [10] byly zkoumány viskoelastické vlastnosti škrobu (Starch 1500), hydrogenfosforečnanu vápenatého dihydrátu (Emcompress) a paracetamolu při různých hodnotách rychlosti zatížení a zlomku stěsnání, p f. Creep testy byly provedeny za použití přístroje pro zkoušení pevnosti materiálu v tlaku a tahu, který pracoval od určeného předzatížení přes průměrné hodnoty zatížení až po hodnoty konstantní. Cílem práce bylo změřit okamžitou a zpožděnou elasticitu, míru zpoždění elasticity a plasticitu. Metoda umožnila vypočítat poměr mezi elastickou a plastickou deformací pro jednotlivé prachové materiály během lisování a odhalit jejich reologické chování. Ukázalo se, že čas, ve kterém celková compliance je rovna rovnovážné hodnotě elasticity v nekonečném čase, je vhodný parametr pro určování zpoždění elasticity. Malamataris a kol. se pokoušeli stanovit vliv zatížení a vliv zpevnění vzorku během předzatížení na viskoelastické parametry měřené během creep experimentů. K testům byly vybrány vzorky prachů, které mají odlišné mechanismy zpevňování. Vzorky byly před zkoušením náležitě skladovány (7 dní, 25 o C, 53% RH). K lisování byl použit testovací přístroj T22K (J. J. Lloyd Instruments) s plochými trny o průměru 12,7 mm. Tablety byly lisovány konstantní silou v rozsahu až do 18 kn, předzatížení bylo nastaveno k dosažení 27

28 průměrných hodnot lisovací rychlosti: 4, 8, 16, 32 a 64 kn.min -1. Creep test byl pro škrob a Emcompress opakován již na vylisovaných tabletách použitím druhé vyšší konstantní síly za stejného zatížení, za účelem zjištění kombinovaného vlivu zatížení a zpevnění na viskoelastické parametry během předzatížení. Ze získaných dat byly vyneseny typické křivky celkové compliance a creep compliance závislé na čase, jako výsledek elastické deformace. Další graf ukázal lineární závislost elastické compliance na koeficientu stlačení p f (logaritmické hodnoty) při různých rychlostech zatížení. Emcompress a paracetamol mají hodnoty elastické compliance o jeden až dva řády nižší než škrob. Vliv odlišné rychlosti zatížení na elastickou compliance také není u Emcompressu a paracetamolu tak velký jako u škrobu. Paracetamol byl navíc ještě rozdělen do třech frakcí podle velikosti částic, elastická compliance byla tím vyšší, čím menší byly částice paracetamolu. Tento vzrůst elastické compliance může být přičítán zvýšenému volnému prostoru mezi částicemi (tj. nižším hodnotám p f ), ve výlisku z paracetamolu o menší velikosti částic, kterýžto značně usnadňuje elastickou i plastickou deformaci částic. Další graf představil závislost plasticity na p f. Hodnoty plasticity škrobu byly mnohem nižší než u Emcompressu a paracetamolu. Zároveň se plasticita u škrobu významně zvyšovala s exponenciální závislostí na p f. Byla pozorována též závislost na rychlosti zatížení, zvláště při vyšších hodnotách p f. Výsledky plasticity paracetamolu byly řádově podobné jako u Emcompressu, v rozsahu až MPa, plasticita se u paracetamolu zvyšovala s velikostí částic, tzn. částice menší než 15 µm byly schopné rozsáhlejší plastické deformace než ty větší. Navíc velikost částic paracetamolu je více ovliňující faktor než zatížení a rychlost zatížení. Následující tabulka představuje výsledky pro poměr elastické a plastické compliance u všech testovaných materiálů při různých hodnotách koeficientu stlačení, rychlosti zatížení a doby, při níž bylo udržováno zatížení (90 s u všech stejně a creep retardation time u každé látky individuálně). V čase retardace je poměr elastické a plastické compliance relativně vysoký u paracetamolu s nejhrubšími částicemi (a se snižující se velikostí částic má tendenci klesat) a nízký u škrobu. Vliv rychlosti zatížení a koeficientu stlačení na poměr elastické a plastické compliance je různý u každého materiálu jiným způsobem, ale všeobecně jej můžeme považovat za méně důležitý, než je vliv creep time. 28

29 Materiál Koeficient stlačení Creep time (s) Poměr elast. a plast. deformace Rychlost zatížení (kn.min -1 ) , ,5 10,8 Škrob 0,80 0, ,5 2,3 10,6 3,6 0, ,3 3,5 0, ,8 38,3 Emcompress 0,80 0, ,3 4,9 34,7 3,0 0, ,7 2,8 0,80 4,5 56,8 54,6 Paracetamol 0,85 4,5 82,1 55,0 ( 45 µm) 0, ,9 2,8 0, ,2 2,8 0, ,0 47,0 Paracetamol 0, ,6 68,0 (15-45 µm) 0, ,0 2,7 0, ,5 3,8 0, ,7 8,7 Paracetamol 0, ,0 15,6 ( 15 µm) 0, ,9 1,9 0, ,0 3,3 Kombinovaný vliv rychlosti zatížení a velikosti předzatížení na chování výlisků během creep testu byl analyzován na základě výsledků pro elasticitu, plasticitu a zpožděnou elasticitu. Výlisky škrobu a Emcompressu byly předpřipraveny zatížením 0, 4, 6, 8, 10 a 12 kn a poté bylo znovu vystaveny stoupajícímu zatížení až do 12 kn, jež pak bylo udržováno konstantní. Ukázalo se, že v tomto testu se obě látky chovají rozdílně. U škrobu se elasticita snižovala, jakmile bylo dosaženo předzatížení 6 kn, zatímco u Emcopressu elasticita naopak vzrůstala při dosažení 8 kn. Oba materiály totiž mají odlišné mechanismy slisování. Křehké látky, jako je Emcompress, za nízkých hodnot předzatížení podléhají lomu a při pokračujícím tlaku se 29

30 dále lámou. Kdežto při vysokých hodnotách předzatížení (12 kn) dojde ihned ke kompletnímu zlomu, s významným zůstatkem pórů, a opakované zatížení až do 12 kn dá příležitost elastické deformaci. Naopak látky typu škrobu podléhají za vysokého předzatížení plastické deformaci, která značně redukuje přítomnost pórů. Výsledky plasticity u testovaných tablet odpovídaly výsledkům elastickým, mezi plasticitou a elasticitou byl pozorován obvyklý reciproký vztah. Retardation time, t l, byl nezávislý na rychlosti zatížení a míře zpevnění předlisovaných vzorků. Ze studie vyplynulo, že rychlost zatížení použitá během creep analýzy ovlivňuje více elastickou compliance než plastickou. Pro materiály, které jsou deformovány fragmentací, ale vliv lisovací rychlosti nebyl pozorován. Ukázalo se, že čas t 1, ve kterém celková compliance dosáhne rovnovážné hodnoty elastické compliance v nekonečném čase, je vhodným parametrem k určování zpožděné elasticity. V čase t 1 je také vhodné počítat poměr elastické a plastické deformace, přičemž pro tento poměr je nutno uvést hodnoty rychlosti zatížení a koeficientu stlačení, aby reologické chování a lisovatelnost daných vzorků mohly být plně charakterizovány Studium podmínek dynamické a statické porozity Cílem práce italských vědců Bonacucinové, Cespiho, Misici-Falziové a Palmieriho [11] bylo ověřit jak a do jaké míry mohou reologické testy, provedené za podmínek dynamické (Heckelovy testy) a statické (testy creep a stress/strain) porozity, sloužit jako přínosný doplněk klasických Heckelových testů pro charakterizaci viskoelastických a lisovacích vlastností pevných látek k farmaceutickému užití. Ke studiu bylo použito šesti různých pregelatinizovaných škrobů, které byly lisovány v rotorovém lisu vybaveném zařízením k měření síly a posunutí trnu. Tablety byly získány užitím plochých trnů o průměru 6 mm za různých lisovacích tlaků. Během lisovacího cyklu bylo dosaženo maximálního tlaku 200 MPa a na jeho konci sestaveny výsledné Heckelovy křiky. Vyražené tablety o stupních porozity 10%, 20%, 30% a 40% byly dále použity pro stress/strain a creep testy. Parametry získané při obou typech testů měly odpovídající výsledky. Například nízké hodnoty viskozity korespondovaly s nízkými hodnotami P Y a nízké hodnoty elastického modulu se shodovaly 30

31 s nízkými hodnotami elastic recovery. Bylo ověřeno, že mechanické vlastnosti látek mohou být lépe charakterizovány, jsou-li viskoelastické testy, držené za podmínek dynamické porozity, doprovázeny též klasickými testy viskoelasticity, provedenými za podmínek statické porozity. Analýza pomocí Heckelových křivek je široce využívána, neboť nám umožňuje vyjádřit dynamiku slisování prachu v razidle. V Heckelově rovnici: ln [1/(1-D)] = KP + A, kde je D relativní hustota, (1-D) značí pórovitost, P je použitý lisovací tlak, K je směrnice lineární části křivky a reciproká hodnota K vyjadřuje tlak plastické deformace, P Y. A je průsečík prodloužené lineární části křivky s osou y a můžeme ho též vyjádřit rovnicí: A = ln [1/(1-D 0 )] + B, kde D 0 je počáteční zdánlivá hustota a B je zhuštění vlivem skluzu a přeskupení primárních nebo fragmentovaných částic. Můžeme odvodit též zdánlivou hustotu v bodě A jako: D A = 1 e -A a vzrůst zdánlivé hustoty díky skluzu a přeskupení jako: D B = D A D 0. Další parametr D 0 lze vypočítat použitím poslední zdánlivé hustoty před výskytem tlaku a parametr D B, který představuje zhuštění díky fragmentaci, lze vyjádřit jako: D B = D A D 0. Tímto způsobem jsme schopni kvantifikovat míru různých fenoménů (přeskupení, fragmentace, plastická a elastická deformace) odehrávajících se během zhušťování uvnitř razidla, ačkoli výjimkou je hodnota P Y, kterou nelze rozlišit plastickou a elastickou deformaci. P Y je pouze indikátorem poddajnosti materiálu, důvodem k tomu je měnící se pórovitost během stress/strain testu a tak i měnící se hodnoty plasticity a elasticity. Navíc je třeba uvést, že i vzrůst zdánlivé hustoty vlivem plastické deformace by byl nadhodnocen, pokud nebude zároveň brána v úvahu porozita vylisované tablety. Současně by nemohl být určen ani viskoelastický modul. Je ovšem také možné použít metody (creep, stress/strain, dynamická mechanická analýza) provedené v režimu neměnné porozity, takové testy mohou poskytnout parametry jako modul okamžité a zpožděné elasticity a čas viskozity, retardace a relaxace. V creep testu je tlak použit velmi rychle (teoreticky okamžitě) a poté udržován po určitou dobu. 31

32 V testu stress/strain se tlak (stress) postupně zvyšuje konstantní rychlostí až do dosažení horního limitu tlaku a pak se ihned snižuje opět stejnou rychlostí (strain). (V literatuře [12] je stress definován jako síla použitá ke stlačení materiálu dělená plochou, na kterou síla působí; čili jde o tlak. Působení této síly na materiál způsobí změnu v jeho rozměrech, neboli objemu, a velikost této objemové změny je nazývána strain. Obě veličiny dává do poměru Hookův zákon: σ d = ϵ E, kde σ d je deformační napětí, ϵ je deformační změna a Youngův modul pružnosti, E, je jejich úměrovou konstantou.) K testům byly použity tyto druhy škrobu: acetylovaný škrobový adipan (Pregeflo CH20), dva typy kukuřičného škrobu (Pregeflo C100 a Pregeflo M), bramborový škrob (Pregeflo P100), pšeničný škrob (Cosmogel 10) a 2-hydroxypropylether hydrogenfosfátu škrobu (Cosmogel 40). Všechny druhy škrobu byly použity pro výrobu tablet pomocí lisu s plochými trny o průměru 6mm. Během lisovacího cyklu bylo dosaženo maximálního tlaku 200 MPa a na jeho konci sestaveny výsledné Heckelovy křivky. Vyražené tablety o stupních porozity 10%, 20%, 30% a 40% byly dále použity pro stress/strain a creep testy. Pro stress/strain test byl použit strukturní analyzátor Instron 5543 s deskami o průměru 15 mm z nerezoceli vybavený siloměrem. Horní deska se po dotyku s tabletou posouvala dolů rychlostí 0,5 mm/min, až dosáhla lisovacího tlaku 2 MPa, poté se vrátila do původní pozice stejnou rychlostí. Lineární závislost stress (MPa)/strain ( l/l) byla výsledkem testu a podle Hookeova zákona byl spočítán Youngův modul, G. Při creep testu byly tablety podrobeny zkoušce na stejném přístroji, tlak 4 MPa byl aplikován rychlostí 5 mm/min a poté udržován konstantní, zatímco bylo zaznamenáno napětí jako funkce času. Následně byly vytvořeny typické křivky závislosti creep compliance, J t, na čase a odvozeny další parametry jako okamžitá elasticita (modul elasticity, G 0 ), zpožděná elasticita (modul zpožděné elasticity, G R ), plasticita, η, a čas retardace, τ. Na začátku Heckelovy analýzy byly vzorky škrobů lisovány na 10místném rotorovém lisu Ronchi s razidly o průměru 6 mm. Váha vzorků byla vybrána tak, aby bylo dosaženo požadovaných tlaků nebo konečné porozity. Maximálně bylo dosaženo tlaku 200 MPa a lisovací rychlosti 25 rpm. Výsledné křivky závislosti stress/strain prokázaly předpokládáný lineární vztah. Dále byla pozorována změna Youngova modulu v závislosti na odlišné porozitě. Bylo zjištěno, že s nižší pórovitostí elastický modul stoupá. Vzorky lze seřadit dle klesající elasticity takto: Pregeflo CH20 Pregeflo P100 Pregeflo M Cosmogel 10 Pregeflo C100 Cosmogel 40. Okamžitá elasticita, G 0, získaná creep testem byla též porovnána na základě odlišné porozity a i v tomto případě nižší procento porozity vedlo k vyšším hodnotám G 0. Seřazení všech druhů 32

33 škrobu dle klesající okamžité elasticity souhlasilo s předchozí řadou: Pregeflo CH20 Pregeflo P100 Pregeflo M Cosmogel 10 Pregeflo C100 Cosmogel 40. Vedle toho křivky opožděné elasticity, G R, měly jiný charakter. G R se zvyšovala s klesající porozitou exponenciálně, což vedlo k závěru, že přílišný tlak vyvíjený rotorovým lisem, s cílem získat více odolné a méně porézní tablety, přináší pokles tažné pevnosti tablet. Navíc se ukázalo, že při porozitě 40% tablety nejeví velký rozdíl v G R, ten se markantně ukáže až u nízkých hodnot porozity. Pořadí škrobu podle klesající zpožděné elasticity je tentokrát jiné: Pregeflo CH20 Pregeflo P100 Pregeflo C100 Pregeflo M Cosmogel 10 Cosmogel 40. Plasticita se rovněž zvyšovala exponenciálně, zatímco pórovitost byla nižší, rozdíl mezi škroby byl též viditelný až od porozity 20% a méně. Pořadí vzorků podle klesající plasticity: Pregeflo P100 Pregeflo CH20 Pregeflo M Pregeflo C100 Cosmogel 10 Cosmogel 40. Jak bylo prokázáno již dříve, čas retardace se s měnící pórovitostí podstatně neměnil, tato veličina je jakousi vnitřní vlastností materiálu. Souhrnně lze o použitých vzorcích prohlásit, že pšeničné deriváty (cosmogely) se ukázaly býti méně elastickými a více plastickými než kukuřičné deriváty škrobu (pregeflo). Tato odlišnost může pramenit z rozdílné vlhkosti nebo velikosti částic, způsobu pregelatinizace apod. Výsledky Heckelovy analýzy potvrdily nízké hodnoty D B, jak se očekávalo podle slabé schopnosti fragmentování u škrobů. Také hodnoty P Y jsou poněkud malé, což potvrzuje jejich poddajnost. Dle výsledků P Y lze škroby seřadit takto: Pregeflo P100 Pregeflo CH20 Pregeflo C100 Pregeflo M Cosmogel 10 Cosmogel 40. Toto pořadí je téměř shodné s výsledky plasticity u creep testu, což autoři předpokládali, neboť poddajnější, tvárný materiál se vyznačuje nižší plasticitou. Porovnatelnost výsledků lze pozorovat i u elastických creep parametrů a okamžité elastic recovery, ER, vyskytující se během fáze dekomprese. ER byla spočítána dle vztahu: ER = (D max D fin ) 100 / D max, kde D max je maximální relativní hustota a D fin je relativní hustota na konci lisovacího cyklu. Dle hodnot ER byly vzorky seřazeny následovně: Pregeflo CH20 Pregeflo P100 Pregeflo C100 Pregeflo M Cosmogel 10 Cosmogel 40. Pšeničné škroby znovu vykazují nejnižší elasticitu. Toto pořadí není úplně totožné s výsledky elasticity Youngova modulu, pravděpodobně kvůli tomu, že na začátku dekompresní fáze plastický tok materiálu pracuje opačným směrem než dekomprese. Autoři dospěli k názoru, že ačkoli Heckelova analýza podává dobré informace o fragmentaci a deformaci (plastické i elastické) materiálu, nestačí sama zhodnotit parametry jako elastický 33

34 modul a plasticita a jejich srovnání s mírou porozity, které mohou být užitečné k předejití problémů při tabletování. Vyhodnocení času retardace je navíc použitelné k určení času, jenž uplyne k dokončení elastické odpovědi vyražených tablet. Přesto je Heckelův test podle autorů i nadále významnou metodou, neboť poskytuje informace o lisovacím cyklu jako celku, a neměl by být zcela nahrazen jinými reologickými testy. Ba naopak propojení těchto dvou typů testů se jeví jako optimální, k čemuž přispívá i nápadná shoda mezi výsledky obou typů testů Studium vlastností filmotvorné látky a vlivu změkčovadel Technika obalování vrstvou filmu je ve farmacii široce užívána ke zdokonalení vlastností kapslí, granulí a tablet. Studie autorek Bonacucino, Di Martino, Piombetti a kol. [13] vyšetřovala schopnost filmo-tvorby modifikovaného škrobu Amprac 01 a vliv přidání různých změkčovadel na vlastnosti filmu. Pomocí morfologické mikroskopické analýzy (SEM) byly studovány povrchové vlastnosti filmu a pomocí termální analýzy (DSC) vliv různých typů změkčovadel na teplotu skelného přechodu polymeru. Mechanická charakterizace zhodnotila parametry jako mechanická odolnost filmu a deformace filmu při zlomu. Creep/relaxation testy k tomu přinesly výsledky viskoelastického charakteru. Pomocí hodnot T g se ukázalo, že zbytková voda přítomná ve filmu se chová jako změkčovadlo a umožňuje tvorbu filmu dobrých mechanických i makroskopických vlastností. Kromě glycerolu ostatní testovaná změkčovadla neprojevila zlepšení v odolnosti filmu. Pro tuto studii byla z praktických důvodů vybrána práce s volným filmem, tzn. filmem odděleným od jádra tablety, aby se zamezilo poškození při jeho přípravě. Konkrétně byl jako filmotvorná látka vybrán pregelatinizovaný kukuřičný škrob Amprac 01, chemicky upravený částečnou substitucí hydroxylových skupin na monomeru D-glukosy acetylovými skupinami při esterifikaci. Jako změkčovadla byly do zkoušky zahrnuty: glycerol, triacetin, triethylcitrát, dibutylsebakát a propylenglykol. Filmy byly připraveny odlévací technikou za užití vody jako rozpouštědla s přidáním vždy jednoho z plastifikátorů v koncentraci 10%, 20% nebo 30%. Disperze byla odlita do kovové cirkulární formy, kde se pak nechala zaschnout. Výsledné filmy měly tloušťku 50 ± 1,0 µm, byly dále pozorovány pod elektronovým mikroskopem 34

35 a podrobeny termální analýze k určení teploty skelného přechodu, T g. T g byla určena i pro původní prach Amprac 01. SEM mikroskopická analýza pořídila mikrofotografie všech druhů filmů. Film vytvořený z Ampracu bez plastifikátoru byl homogenní, bez mikropórů, s přítomností pruhů na povrchu. Filmy s glycerolem byly kompaktní, v koncentraci 30% byly hladké, nejevily žádné známky pruhování ani přítomnosti pórů, v koncentraci 10% se objevily pruhy. Vzhled filmu s přídavkem triacetinu rovněž závisel na jeho koncentraci, nízké procento (10%) přineslo kompaktní film, lehce nepravidelný, bez pórů; vyšší obsah triacetinu způsobil nižší kompaktnost, hrubost a vznik mikropórů. Film s obsahem dibutylsebakátu byl hladký a homogenní, ale byly viditelné póry, zvláště při vyšší koncentraci změkčovadla. Stejná závislost na koncentraci plastifikátoru se objevila u triethylcitrátu, u 30% koncentrace se na celém povrchu filmu objevily pruhy a mikropóry, u 10% koncentrace se film jevil více homogenní. Filmy s propylenglykolem měly pruhování v každé koncentraci změkčovadla, ale nebyly přítomny žádné póry. DSC termální analýza prokázala, že T g amprac-ového filmu je jednoznačně nižší než T g samotného Amprac prachu. Tento rozdíl je způsoben přítomností zbytkové vlhkosti ve filmu, která v tomto případě působí jako změkčovadlo a snižuje hodnotu T g. Hodnoty T g u filmů s přídavkem plastifikátorů se výrazně nelišily od samotného Amprac filmu, a to ani při rozdílných koncentracích změkčovadel, zbytková voda byla i s jejich přítomností stále přítomna. Mechanické vlastnosti filmů byly hodnoceny pomocí stress/strain testu a creep testu. Pro první z nich byly filmy nařezány na proužky 3,0 x 1,4 cm a zkoušeny přístrojem Tensile Tester Instron 5543 při rychlosti roztažení 5 mm/min. Z testu byly odvozeny parametry: pevnost v tahu, σ T, a deformace v lomu, L. Během creep testu, při kterém se pracovalo se stejným přístrojem, byl použit po dobu 3 min třetinový tlak než byl tlak zlomový, zjištěný při stress/strain testu. Creep compliance, J c, byla spočítána dle vztahu: J c (t) = ε (t) / σ 0 kde ε je deformace (strain) v čase t a σ 0 je použitý tlak (stress). Z testů mechanických vlastností se ukázalo, že přidání plastifikátorů vede obecně k redukci mechanické odolnosti filmů bez zvýšení jejich flexibility, výjimku tvoří pouze glycerol přidaný ve větším množství. Glycerol bylo jediné změkčovadlo schopné zdokonalit deformabilitu filmu, i když vyšší flexibilita korespondovala s nízkou odolností vzorků při zlomu. Amprac film bez změkčovadla představoval nejnižší hodnoty okamžité (J 0 ) i zpožděné (J R ) compliance, to znamená, že vlastní nejnižší deformabilitu, nejvyšší odolnost tlaku a 35

36 významné elastické vlastnosti. Amprac film také prokázal nejvyšší hodnoty plasticity, což potvrdilo jeho velmi dobré filmotvorné vlastnosti. Závěrem autoři potvrdili, že, jakožto je obalování látkami rozpustnými ve vodě příznivější (z ekonomických, ekologických a bezpečnostních důvodů) než za použití organických rozpouštědel, Amprac 01 plně vyhovuje těmto nárokům. Amprac 01 tvoří filmy dobrých mechanických vlastností, protože silně interaguje se zbytkovou vodou. Přidání plastifikátoru, až na výjimku glycerolu v koncentraci min. 30%, nezlepšilo výrazně flexibilitu filmu, pouze zredukovalo jeho odolnost. Glycerol se totiž ze sledovaných plastifikátorů nejvíce podobá svou chemickou strukturou vodnému médiu. Pokusy nastínily, že afinita změkčovadla k vodě hraje důležitou roli ve výsledném charakteru filmu jeho vzhledu, termálních a mechanických vlastnostech, což potvrdily i výsledky za použití dibutylsebakátu, nejvíce lipofilního změkčovadla. Stejné typy změkčovadel si vybrali pro svou studii i britští vědci Hardy, Cook a Melia [14], použili je pro porovnávání lisovacích vlastností vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosy (USP2208 HPMC). Experimenty byly provedeny na dvojsložkových směsích polymeru a změkčovadla v koncentraci 17%. Podle hodnot T g určené pomocí dynamické mechanické termální analýzy byly směsi seřazeny do pořadí propylenglykol glycerol dibutylsebakát triacetin neměkčěná hydroxypropylmethylcelulosa. Ze čtyř použitých změkčovadel se jako nejúspěšnější ukázal propylenglykol, v jeho přítomnosti vznikly pevnější tablety a snížila se spotřeba energie nutná k vylisování tablety, rovněž byla snížena axiální expanze. Ostatní změkčovadla nejevily valný efekt. I zde se ukázalo, že vliv změkčovadel na deformační vlastnosti hydroxypropylmethylcelulosy souvisí více s hydroxylovou vazbou než s hydrofobními interakcemi Studium reologických vlastností gelovaného polymeru V práci italských vědců Bonferoniho, Rossiho a kol. [15] byl hodnocen význam reologických vlastností gelovaného polymeru na jeho disoluci. Eroze v tomto případě je chápána jako rozpletení a disoluce polymerových řetězců na povrchu hydratované gelové vrstvy. Hodnocenou látkou byla sodná carboxymethylcelulosa (NaCMC) dispergovaná v destilované 36

37 vodě nebo ve fosfátovém pufru ph 6,8 o koncentraci 2,5 až 4,0% w/w. Měření probíhalo pomocí creep metody a oscilačního testu. Byl rovněž posouzen vliv ionické pevnosti na reologické chování i erozi polyelektrolytů jako je NaCMC. Pro reologickou analýzu i erozní srudie byla použita tato média: - destilovaná voda - NaCl (0,2 M) - KH 2 PO 4 / Na 2 HPO 4 pufry ph 6,8 (0,05 M, 0,1 M a 0,2 M) - Na 3 PO 4 / HCl pufr ph 6,8. Gely NaCMC byly připraveny v koncentracích: 2,5; 3,0; 3,5 a 4,0% w/w. Reologické studie byly vykonány na reometru Bohlin CS, jejich výsledkem byly typické křivky creep compliance, J, závislé na čase. Oscilační testy byly vedeny v rozmezí frekvencí 0,1 až 4,0 Hz, výsledné G (elastický) a G (plastický modul) byly spočítány a jejich poměr G / G poukazoval na to, že čím jsou jeho hodnoty nižší, tím více je vyjádřena elastická podstata vzorku. Erozní testy byly provedeny měřením množství NaCMC rozpuštěného z tablet a gelů pomocí přístroje na zkoušku disoluce s míchadly resp. košíčky při teplotě 37 C, na závěr byl spočítán erozní poměr (mg h -1 ). Jak vyplynulo z creep křivek, compliance je vždy vyšší pro nižší koncentrace gelu a její hodnoty jsou též vyšší pro NaCMC v destilované vodě než v pufru. Hodnoty G a G jsou naopak vyšší za použití pufru než vody, kdežto u poměru G / G je to obráceně. Tento výsledek nasvědčuje tomu, že přítomnost solí zvyšuje elastické chování polymeru oproti plastickému a že struktura sítě polymeru je volnější ve vodném prostředí než v solném. Erozní poměr gelů i tablet byl vyšší ve vodě než v pufru, což potvrzuje vztah mezi reologickými vlastnostmi gelů a schopností polymerního řetězce se rozvolnit a vstoupit do roztoku. Autoři se v práci dále zaměřili na porovnání parametrů dle iontové síly médií a zjistili, že plasticita gelů se zvyšuje s rostoucí iontovou silou média, to samé platilo i pro elastický a plastický modul, poměr G / G se naopak s rostoucí iontovou silou snižoval, stejně tak se snižoval i erozní poměr. Znamená to, že síť polymeru se stává těsnější při vyšší iontové síle média. Studie prokázala, že viskoelastické testy poskytují spolehlivé informace o struktuře polymerní sítě a jsou vhodné k charakterizaci vlastností polymer a polymer-rozpouštědlo. Obzvláště jasně mohou vyjádřit odolnost řetězců vůči nezvratné či plastické deformaci a jejich schopnost elasticky přestavět svou strukturu. Elastické i plastické chování NaCMC gelů je do značné míry ovlivňováno iontovou silou média. Vliv iontové síly média na viskoelastické parametry je stejně tak velký jako na odolnost polymerů vůči erozi z gelu i z tablet. 37

38 2.3. Hodnocení viskoelastických vlastností pomocných látek pomocí testu elastic recovery Test elastic recovery se provádí též za pomoci lisovacího zařízení. Po vylisování tablety za předem stanovených podmínek (lisovací tlak, doba zatížení) se měří procentuální vzrůst tloušťky tablety po ukončení působení tlaku. Následující příklady vědeckých prací poukazují na využití této metody nejen v oblasti farmaceutické technologie. V experimentech se používá buď přímo výsledků elastic recovery, ER, nebo se dosazují nepřímo do výpočtu plastoelasticity ER/PC Vliv velikosti částic a poměrového složení směsi Plastoelasticita směsí paracetamolu a Avicelu a pevnost v tahu jejich tablet se lišila podle velikosti částic a podle složení směsí, zabývali se tím ve své studii britští vědci Malamataris, Bin Baie a Pilpel [16]. Testy ukázaly, že logaritmy hodnot pevnosti byly nepřímo úměrné poměru veličin elastic recovery vs plastická komprese; byl-li tento poměr >9 docházelo k víčkování. Plastické a elastické chování látek můžeme charakterizovat pomocí veličin plastická komprese, PC, a elastic recovery, ER: PC = ER = H 0 H H 0 HR H HL L L 100% 100% kde H 0, H L a H R je tloušťka tablet na začátku komprese, na konci komprese a po jejím vysunutí z razidla. V této práci byl posuzován poměr ER/PC (vyjadřující plastoelasticitu), pevnost v tahu a také vliv velikosti částic vzorku na výsledné hodnoty. Testovány byly tablety paracetamolu se začleněním prachu Avicel. Prach paracetamolu BP a mikrokrystalické celulosy (Avicel PH 101) byly předem upraveny a sítovou analýzou rozděleny do tří frakcí paracetamolu (P 1 : 0-15 µm, P 2 : µm, P 3 : µm) a dvou frakcí Avicelu (A 1 : 0-15 µm, A 2 : µm). Dávky frakcí byly smíchány dle schématu: 25, 50 a 75% obsahu A 1 nebo A 2 38

39 doplněného buď P 1 nebo P 2. Dále byly tyto směsi uchovány dle předepsaných podmínek. Vzorky o hmotnosti 500 mg byly lisovány do tablet o průměru 10,5 mm pomocí přístroje Dartec M Rychlost zatížení byla 0,667 kn/s. Po dosažení konstatní síly 20 kn, byla tato síla udržována 30 s a poté uvolněna, s následným vysunutím tablety. V průběhu lisování se zaznamenávala působící síla a dráha, jež urazil horní lisovací trn. V grafu znázorňujícím vztah obou parametrů představovala délka horizontální části křivky míru plastické komprese, PC, a horizontální vzdálenost mezi horní kompresní křivkou a spodní křivkou uvolnění vymezuje míru elastic recovery, ER. Po vylisování byly tablety uchovávány 24 h v exsikátoru a poté byl určen jejich objem, hmotnost a hodnoty koeficientu stlačení. Pevnost v tahu byla měřena diametrálním tlakovým testem. Pro pevnost v tahu, T, byl použit vztah: log T = A p f + B, kde p f představuje koeficient stlačení v rozmezí 0,60 až 0,95 a A a B jsou konstanty. Autoři zjistili, že efekt víčkování se vyskytoval nejvíce u směsí s obsahem frakce Avicelu 0,25. Směsi obsahující paracetamol P 2 měly také největší tendenci k víčkování. Ohledně pevnosti v tahu lze říci, že T se snižovala se snižujícím se množstvím Avicelu a zvyšovala s velikostí částic paracetamolu. Změna množství Avicelu měla menší vliv při hrubším zrnu. Avicel měl vyšší hodnoty PC a nižší hodnoty ER ve srovnání s paracetamolem a tyto hodnoty nebyly téměř ovlivněny velikostí částic Avicelu. Kdežto u paracetamolu se ER zvyšovala a PC snižovala s rostoucí velikostí částic. Souhrnně vyplývá, že čím větší je podíl Avicelu ve směsi, tím větší je plastická komprese a menší elastic recovery. Proto se také Avicel často používá jako pomocná látka při lisování paracetamolu. Hodnocením poměru ER/PC autoři dospěli k zajímavému poznatku, a to že poměr ER/PC 9 je zcela pohodlný k formování tablet při síle 20 kn po dobu 30 s, zatímco je-li tento poměr 9, dochází k víčkování. Absolutní hodnoty poměru ER/PC se mohou lišit v závislosti na různých podmínkách experimentu (použitá síla, délka zátěže a doby bez zátěže, velikost tablet, vlhkost tablet atd.), ale tento parametr je vhodný ukazatel úspěšnosti tabletování. Metodu měření elastic recovery v souvislosti s tendencí paracetamolu k víčkování použili i australští technologové Krycer a Pope [17]. Ve své studii porovnávali tři druhy paracetamolu (krystalický, APOC a DC) a získané hodnoty ER sledovali v závislosti na RDWP (residual die wall pressure). Výsledný index víčkování, C i, získaný jako gradient křivky ER vs RDWP, sloužil k vyjádření náchylnosti tablet k víčkování, které nastává u paracetamolu pravděpodobně kvůli nízkému stupni plastického toku a tvorby vazeb. Relativně nízké 39

40 hodnoty C i značí nižší tendenci k víčkování a větší zapojení energie do formování pevnějších tablet. Velikost částic a rozložení zrn bylo mimo jiné též předmětem zkoumání kanadského týmu Rahmouniho a Lenaertse [18], kteří se jako jedni z prvních detailně věnovali studiu zesítěného amylosového škrobu. Studovali lisovací vlastnosti jeho granulované i negranulované formy během přímé komprese, hodnotili i obsah vlhkosti a přítomnost dalších kluzných látek. Ukázalo se, že zesítěný amylosový škrob podléhá plastické deformaci a je v tomto ohledu srovnatelný s pregelatinovaným škrobem. Lisovatelnost jeho granulované formy nezávisí na velikosti částic v rozmezí µm, ale může být snížena vyšší přítomností jemných částic ( 75 µm) v negranulovaných vzorcích. Voda a koloidní oxid křemičitý usnadnily proces zpevňování, zatímco stearan hořečnatý měl opačný vliv Vliv relaxace a fyzikálně-mechanické stability tablet V práci autorů Hwanga, Pecka a kol. [19] bylo hodnoceno několik pomocných látek s odlišnou deformační charakteristikou s cílem pochopit proces relaxace tablet a fyzikálně-mechanickou stabilitu. Autoři se zaměřili na nejčastěji používané postupy a materiály, proto pro přípravu tablet zvolili přímé lisování a jako testované látky nejběžnější plniva (lactosu, mikrokrystalickou celulosu a hydrogenfosforečnan vápenatý) a jako obvyklý lubrikans stearát hořečnatý. Předmětem jejich zkoumání byly tyto faktory: stupeň lubrikace, lubrikační čas, lisovací síla, lisovací rychlost. U tablet byla hodnocena tloušťka, tvrdost, křehkost a z nich odvozena úvodní tabletová relaxace a fyzikálně-mechanická stabilita. Lubrikační stupeň pro Fast Flo lactosu a Avicel PH102 (mikrokrystalická celulosa) byl 0,2% a 1,0%, pro Di-Tab (hydrogenfosforečnan vápenatý) 1,0%. Lubrikační čas byl 1 a 3 min. Lisování tablet o hmotnosti 100 mg (Fast Flo lactosa, Avicel) a 150 mg (Di-Tab) proběhlo na tabletovacím stroji Korsch PH100 s vyklenutými trny. Lisovací síla byla pro zkoušku určena 4,5 a 9,0 kn a lisovací rychlost 30 a 60 rpm. U výsledných tablet byla změřena tloušťka, tvrdost a křehkost. Tablety byly pro každý experiment hodnoceny v čase nula (do 15 min), 1 h, 1 týden a 1 měsíc a v průběhu náležitě skladovány. Počáteční relaxace tablet byla měřena změnami v tloušťce, tvrdosti a křehkosti v čase 0-24 h. Fyzikálně-mechanická stabilita byla 40

41 hodnocena v čase 24 h až 1 měsíc. Rovnice použité pro výpočet změny tloušťky (T), resp. tvrdosti (H), resp. křehkosti (F) byly následující: T 2 T 1 % změna v tloušťce = 100 % T 1 H 2 H 1 % změna v tvrdosti = 100 % H 1 změna v křehkosti = F 2 F 1 kde T 1, H 1 a F 1 jsou počáteční hodnoty a T 2, H 2 a F 2 jsou konečné hodnoty. Celkové fyzikálně-mechanické vlastnosti byly sumarizovány v několika rozsáhlých tabulkách. Pro příklad uvádím shrnutí pozorovaných změn u prvního vzorku. U lactosy došlo k počátečnímu nárůstu tloušťky tablety v 1h, mezi 1 a 24h tloušťka klesla a pak znovu lehce vzrostla od 24h do 1 měs. Tvrdost se na počátku značně zvýšila a mezi 24h a 1 měs měla různé tendence, obecně vzrostla u tablet s 0,2% lubrikantem a klesla u tablet s 1,0% lubrikantem. Křehkost u tablet s 0,2% lubrikantem narostla značně do 1h, poté se snížila v čase 1h až 1 týden a znovu se lehce zvýšila mezi 1 týdnem a 1 měs. U tablet s 1,0% lubrikantem se křehkost postupně zvyšovala od času nula až do 1 měs. Efektová analýza (úvodní relaxace tablet) K hodnocení vlivu lubrikačního stupně, času, lisovací síly a rychlosti a skladovacích podmínek (teplota, vlhkost) na tloušťku tablet, tvrdost a křehkost bylo nutno použít statistickou analýzu s vyjádřením hodnot pravděpodobnosti (p). Stručně shrnuto, lubrikační stupeň měl signifikantní efekt na tloušťku a tvrdost tablet lactosy a Avicelu a na křehkost Avicelu, neměl vliv na Di-Tab. Lubrikační čas měl signifikantní efekt na tvrdost Avicelu a na tloušťku, tvrdost a křehkost Di-Tabu, ale neměl žádný vliv na lactosu. Lisovací síla měla signifikantní efekt na všechny tři parametry všech tří látek. Lisovací rychlost měla signifikantní efekt tloušťky lactosy, na tvrdost a křehkost Avicelu a na tloušťku, tvrdost a křehkost Di-Tabu. Závěr této analýzy vyvodil podmínky pro výrobu velmi tvrdých tablet s nízkou křehkostí: - Fast Flo lactosa: nižší lubrikační stupeň, kratší lubrikační čas, vyšší lisovací síla, pokojová skladovací teplota - Avicel PH 102: nižší lubrikační stupeň, delší lubrikační čas, nižší lisovací rychlost, skladovací teplota není rozhodující - Di-Tab: delší lubrikační čas, vyšší lisovací síla, nižší lisovací rychlost, pokojová skladovací teplota. 41

42 Fyzikálně-mechanická stabilita Z hlediska fyzikálně-mechanických vlastností byly vyhodnoceny následující podmínky jako prospěšné k dosažení vyšší stability tablet (tzn. stabilní tloušťka, tvrdost i křehkost): - Fast Flo lactosa: nižší lubrikační stupeň, delší lubrikační čas, vyšší lisovací rychlost a skladování při 25 C a 60% RH - Avicel PH 102: vyšší lubrikační stupeň, delší lubrikační čas, nižší lisovací rychlost a skladování při 25 C a 60% RH - Di-Tab: delší lubrikační čas, nižší lisovací rychlost Fyzikálně-mechanické vlastnosti rozhodující pro kvalitu a účinnost tablet, proto je velmi důležité pro farmaceutické technology tyto vlastnosti optimalizovat a maximalizovat fyzikalně-mechanickou stabilitu tablet při vývoji formulačního procesu tablet. Pro Fast Flo lactosu, Avicel PH 102 a Di-Tab tato studie optimalizovala podmínky výroby, aby bylo dosaženo počáteční vysoké tvrdosti a nízké křehkosti nebo dlouhodobé stability. Stojí za povšimnutí, že Avicel PH 102 jevil nejstabilnější fyzikálně-mechanické vlastnosti, Fast Flo lactosa měla nejvýznamější počáteční tvrdost a Di-Tab měl nejvyšší počáteční křehkost, která se v čase ještě zhoršovala. Pro další farmaceutické pomocné látky nabízí tato práce návod jak postupovat při hodnocení a zdokonalování fyzikálně-mechanických vlastností. Mikrokrystalická celulosa může být ještě dále upravována k získání lepších tabletovacích vlastností. Její modifikací se zabývali američtí vědci Reus-Medinová a Kumar [20]. V jedné ze svých pracích porovnávali vlastnosti modifikované celulosy UICEL-A/102 (připravené reakcí Avicelu PH102 ve vodném roztoku hydroxidu sodného) a UICEL-XL (připravené reakcí předchozí UICEL-A/102 s glutaraldehydem v prostředí ředěné kyseliny chlorovodíkové). Během přípravy byl měřen stupeň polymerace, pravá, sypná a setřesná hustota a obsah vlhkosti; po vylisování tablet byla hodnocena jejich tloušťka, elastic recovery, porozita, pevnost v tahu a tlaku a disoluční vlastnosti. Obě modifikované celulosy jevily menší elasticitu než původní Avicel PH102, byly tedy lépe tvárné a lisovatelné, nový typ UICEL- XL dokonce v tomto ohledu předčil i UICEL-A/102. Oba UICELY, srovnatelně, měly též rychlejší dobu rozpadu než Avicel, umožňují tedy rychlejší uvolnění léčivé látky. UICEL-XL a UICEL-A/102 mohou být použity jako silná pojiva a dobrá rozvolňovadla. 42

43 Vliv viskoelasticity dvou- a třísložkových směsí Německá autorka K. M. Pickerová se věnovala studii karagenanů pro farmaceutické použití ve vývoji tablet s kontrolovaným uvolňováním [21]. Zjistila, že testované karagenany (Gelcarin GP 812 NF, GP 911 NF a GP 379 NF) jsou pro tyto účely vhodné, vykazují dobrou lisovatelnost a dobré konsolidační chování, jejich lisováním vznikají pevné tablety s vysokým elastic recovery, což zajišťuje jemné obklopení částic účinné látky v tabletě. Pozitivní výsledky vedly autorku k dalšímu tématu, kdy se zabývala společným chováním více složek v tabletě. Kombinace κ-karagenanu Gelcarin GP 911 NF a mikrokrystalické celulosy (MCC) Avicel PH 101 byla testována během tabletování a při uvolnění (K. M. Pickerová [22] ). Poté byly zkoušeny trojsložkové směsi s 20% přídavkem theophylinu monohydrátu a stejnými poměry κ-karagenanu a MCC. Chování tablet bylo hodnoceno pomocí záznamů tlak-čas, Heckelovy analýzy, elastic recovery a zkouškou bobtnání a disoluce. Na začátku byla změřena velikost částic, pravá hustota, objemová hmotnost a vlhkost u všech testovaných látek, které byly následně smíchány v různém poměru (jen přídavek theophylinu byl konstantní) a naváženy pro tabletování. Lisování tablet proběhlo na stroji Korsch EK0/DMS s plochými trny o průměru 11 mm. Tablety byly lisovány do maximální relativní hustoty 0,085 při maximálním posunu horního trnu. Výška tablet s maximálním zhuštěním byla 3 mm. Z naměřených dat během lisování byla vyhodnocena závislost tlaku na čase a Heckelova křivka. Po vysunutí tablety byla spočítána elastic recovery, ER, v čase nula, 24 h a 10 dní. ER byla definována jako: h h min ER (%) = 100 h min kde h je výška tablety (mm) a h min je minimální výška tablety pod zátěží (mm). K tomu ihned a 10 dní po vysunutí tablety byla určena její pevnost v diametrálním drtícím testu. Tablety byly dále pozorovány pod scanovým elektronovým mikroskopem (SEM). Mezi další vyšetřovací metody patřila zkouška bobtnání (tableta byla vložena do košíčku s dvěma tryskami vody, trn umístěný na tabletě sledoval míru vzdouvání po dobu 8 h) a nakonec zkouška disoluce. Výsledky Heckelových křivek pro čisté látky ve srovnání s elastic recovery ukazují, že MCC má vyšší směrnici Heckelovy křivky, je tedy více deformována, a protože je její hodnota ER 43

44 nižší, chová se více plasticky než karagenan. Rovněž křivka tlak-čas potvrzuje více elastické vlastnosti pro karagenan a chování při deformaci pro MCC naopak více plastické. S těmito výsledky jdou v souladu i závěry pozorování pod elektronovým mikroskopem, povrch tablet z MCC byl hladký se strukturou plastické deformace, naopak povrch tablet z karagenanu byl díky jeho elasticitě a vyšší expanzi během ER porézní a hrubý. Testování dvou- a třísložkových směsí přineslo komplikovanější pohled na chování při tabletování. Karagenan i MCC ukázaly postupnou změnu v chování z více elastického k více plastickému. MCC reaguje v tabletě jako suché pojivo a zvyšuje stabilitu tablety, karagenan se chová jako elastická složka, která podporuje expanzi tablety. Tato expanze může být ale užitečná např. pro léčivé látky nesnášející velký tlak. Konstantní přídavek theophylinu změnil chování směsí k vyšší plasticitě. Trojsložkové tablety ve zkoušce disoluce ukázaly postupnou změnu v chování podle zvyšující se koncentrace karagenanu. Tablety do 20% obsahu karagenanu projevily rychlé uvolnění látky. S vyšší koncentrací karagenanu se ale disoluce zpomalovala, až dosahovala kinetiky nultého řádu (od 70%). Stejně tak míra bobtnání kopírovala změnu disoluce, do 20% karagenanu nastala expanze velmi rychle, od 20% se postupně zpomalovala a od 70% se výrazně snížila. Pomocné látky κ-karagenan a MCC mají odlišné lisovací vlastnosti, které se ale v jejich kombinaci doplňují. Jak se měnil poměr obou látek ve složení tablety, bylo možné pozorovat i změny v lisovacím chování, nastaly také změny v míře bobtnání a disoluce. Výběrem vhodného poměru pomocných látek můžeme tedy citlivě nastavit chování tablet v průběhu lisování a disoluční vlastnosti tablet Vliv velikosti částic a stupně viskozity Ve studii pozorovali Nokhodchi, Rubinstein a Ford [23] vliv velikosti částic a stupně viskozity prachu hydroxypropylmethylcelulosy 2208 (HPMC) na pevnost v tahu, lisovatelnost, energie zahrnuté ve zpevňování, tlak plastické deformace a elastic recovery. Lisovací vlastnosti byly měřeny u čtyřech druhů hydroxypropylmethylcelulosy 2208 (výrobní název Methocel) dle různých stupňů viskozity (HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M a HPMC k100m). Všechny druhy HPMC byly navíc rozděleny do pěti velikostních frakcí ( 45, , , a µm). Pro všechny vzorky byl nejdříve určen index 44

45 lisovatelnosti dle naměřených parametrů hustoty pravé - ρ g, sypné - ρ b a setřesné - ρ t, a to podle vzorce: ρt ρb index lisovatelnosti = 100 ρt Lisování proběhlo na tabletovačce s plochými trny o průměru 12,5 mm při lisovací síle 10 kn. Výsledné tablety měly konstantní hmotnost 400 mg. Plastická a elastická energie byly změřeny na základě záznamu síla-dráha. Z dat Heckelovy analýzy byly odvozeny hodnoty tlaku plstické deformace a zdánlivé hustoty D. Procentuální hodnoty elastic recovery, ER, byly spočítány podle rovnice: Ht Hm ER = 100, Hm kde H m je výška tablety při maximální lisovací síle a H t je výška tablety po 24h od vysunutí tablety z matrice. Pevnost v tahu, T, byla změřena pomocí síly potřebné ke zlomení tablety v diametrálním testu s použitím rovnice: T = 2P πdh, kde P je použitý tlak, D je průměr tablety a H je tloušťka tablety. K určení významnosti vlivu měřených parametrů na vlastnosti látek použili autoři metody statistické analýzy. Jak již bylo mnohokrát prokázáno, změna ve velikosti částic může zásadně měnit mechanismy deformace. Všeobecně, menší částice poskytují pevnější tablety, mají totiž tendenci se agregovat za působení tlaku, kdežto velké částice mají sklon k lomu. Vztah mezi velikostí částic, pevností v tahu a stupněm viskozity u HPMC byl komplikovaný. U menších částic ( 45 a µm) měl vzrůst ve stupni viskozity za následek redukci v pevnosti v tahu u výlisků. U větších částic ( , a µm) se pevnost v tahu naopak snižovala se zvyšujícím stupněm viskozity. Lisovatelnost u HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M a HPMC K100M postupně rostla o 58%, 74%, 49% resp. 70%, jakmile se velikost částic snižovala od µm do 45 µm. To značí, že mezičásticové třecí a kohezní síly vzrůstají s klesající velikostí částic. Pevnost v tahu tablet lisovaných z frakce nejmenších částic při všech stupních viskozity byla nejméně třikrát vyšší než u tablet vyrobených z frakce největších částic. Velikost částic se ukázala být nejdůležitějším faktorem 45

46 ovlivňujícím pevnost v tahu. Vzrůst ve velikosti částic způsobil taktéž vzrůst elastic recovery, pravděpodobně kvůli redukci v počtu mezičásticových interakcí během lisování, a naopak pokles plastické energie u všech vzorků. Stupeň viskozity HPMC neměl žádný vliv na elastickou a plastickou energii. Kdežto velikost částic měla značný vliv na elastickou energii u HPMC K4M a HPMC K100M. Plastická energie u HPMC K100M byla nezávislá na velikosti částic, u ostatních HPMC se plastická energie značně snižovala s rostoucí velikostí částic (zejména u frakcí od 45 µm do µm). Plasticita, zde vyjádřená jako tlak, při němž dochází k plastické deformaci, nebyla u rozdílných stupní viskozity HPMC významně ovlivněna velikostí částic krom HPMC nejvyššího stupně viskozity (HPMC K100M). Tyto výsledky poukazují na to, že vliv velikosti částic na plastickou energii není způsoben rozdíly v plasticitě, ale rozdíly v částicových interakcích. Tato studie ukázala, že nejen rozdílná viskozita materiálu, ale i velikost částic HPMC může mít vliv na lisovací vlastnosti tohoto polymeru. Změny ve velikosti částic HPMC jednoznačně ovlivnily výsledné hodnoty pevnosti v tahu, indexu lisovatelnosti, plastické a elastické energie a elastic recovery. Bylo zjištěno, že HPMC o nejmenší velikosti částic ( 45 µm) a nejnižším stupni viskozity (HPMC K100) má nejlepší lisovací vlastnosti, tablety této skupiny dosahovaly nejvyšší mechanické pevnosti. Ukázalo se také, že HPMC K100 a HPMC K4M by mohly být využívány pro lékové formy s pozvolným uvolňováním, prokázaly totiž vysokou pevnost v tahu. Nutno však podotknout, že tato práce nesrovnávala lisovací vlastnosti HPMC s disolučními poměry, je proto možné, že HPMC doporučené pro jejich výhodné lisovací parametry nemusí zároveň splňovat žádoucí vlastnosti disoluce. Tlak plastické deformace, P y, pomocí Heckelovy analýzy hodnotili též Patel, Kaushal a Bansal [24]. Pro svou práci si vybrali paracetamol, rovněž rozdělený do čtyřech velikostních frakcí, lisovaný při třech různých lisovacích silách. Pozorovali změnu odolnosti proti trhlinám jednotlivých částic pomocí mikro-testování pevnosti v tahu. Kromě hodnot elastic recovery a P y se zajímali i o Kawakitův (1/b) a Adamsův parametr (τ 0). Výsledkem práce bylo zjištění, že hodnoty odvozené z Heckelovy, Kawakitiho a Adamsovy rovnice jsou mírou odolnosti částic proti trhlinám; Heckelovy a Kawakitiho parametry jsou více ovlivněny použitým lisovacím tlakem. 46

47 Vliv lisovacího tlaku na křehký lom a měření plastoelasticity V práci Uhumwangha a Okora [25] byl u tablet α-celulosy a laktosy sledován vliv různého lisovacího tlaku na náchylnost ke křehkému lomu, a to pomocí měření pevnosti v tahu, T, koeficientu stlačení, P f, a indexu křehkého lomu, BFI (brittle fracture index). Dalším úkolem práce bylo porovnání plastoelasticity u směsí α-celulosy a tapiokového škrobu v různých poměrech. U těchto směsí byly rovněž hodnoceny tabletové charakteristiky T, P f a BFI při různých lisovacích tlacích. Lisování polymeru α-celulosy ukázalo plastický charakter vysoké BFI, ale nízké hodnoty T a P f. Stupeň plastické komprese se snižoval, jakmile se poměr tapiokového škrobu ve směsi zvyšoval od 0 do 50% w/w. Vyšší koncentrace tapioku >50% tvořila rozpadavé tablety za všech lisovacích tlaků, což poukazuje na to, že tapiok je vysoce elastický. Zvýšení lisovacího tlaku mělo za následek růst BFI hodnot laktosových tablet, ale naopak pokles BFI u tablet z α-celulosy. Rozdíl odpovědi tablet na změnu lisovacího tlaku závisel též na plastoelasticitě materiálu, protože u tablet, které měly plasticitu lisovaných směsí nižší, byl pokles BFI méně výrazný. Pevnost v tahu, koeficient stlačení a index křehkého lomu jsou parametry předurčující tabletovací vlastnosti farmaceutických látek. BFI je mírou tendence tablet k víčkování nebo rozštěpení během dekomprese (tj. odtažení horního lisovacího trnu). Měří se porovnáním pevnosti v tahu, T o, tablet s centrálním otvorem a pevnosti v tahu, T, stejných tablet ale bez otvoru, podle rovnice: BFI = 0,5 T To 1 Tablety s hodnotami BFI 0,5 jsou náchylné ke křehkému lomu. Termín plastoelasticita se vztahuje k poměru relativní elasticity a plasticity farmaceutických látek a je vyjádřen jako ER/PC, kde ER je elastic recovery (měřená jako procentuální zvětšení výšky tablety po vysunutí trnu) a PC je plastická komprese (měřená jako procentuální pokles výšky tablety během udržování max. tlaku na tabletu v razidle po dobu 30s). Vysoké hodnoty ER/PC značí, že látka je převážně elastická. Jak již dokázaly mnohé předchozí studie, vysoké hodnoty BFI tablet jsou vždy spojené s vysokou plastoelasticitou látek z nich vyrobených. Tudíž hodnoty BFI jsou měřítkem plastoelasticity. A protože zvýšení lisovacího tlaku způsobí u většiny farmaceutických látek zvýšení plastoelasticity, je spojeno také s růstem BFI u výsledných tablet. Tedy nadměrný lisovací tlak zhoršuje náchylnost tablet ke křehkému lomu. 47

48 Testované látky α-celulosa a tapiokový škrob byly předem náležitě připraveny k tabletování a poté smíchány v různých poměrech k rozlišení plasticity. Hmotnostní poměr tapioky (elastický materiál) k α-celulose (plastický materiál) byl brán jako index plastoelasticity. Laktosa byla v testu používána jako granulát. K tabletování byl použit hydraulický lis Beckman , razidlo s plochými trny o průměru 12,5 mm. Vzorky o hmotnosti 500 mg byly lisovány za odlišných tlaků 0,82; 1,22 a 1,63 MPa. Razící forma a trny byly lubrikovány 1% disperzí stearátu hořečnatého v chloroformu. K tvorbě tablet s vnitřním otvorem byly použity speciální trny. Tablety byly po vylisování podrobeny diametrálnímu testu k určení pevnosti v tahu, T, která byla spočítána takto: T = 2P πdt kde P je použitý tlak, D je průměr tablety a t je tloušťka tablety. Koeficient stlačení, P f, byl spočítán podle vzorce: P f = w 2 πr tρ kde w je průměrná hmotnost tablet, r je poloměr tablety, t je tloušťka tablety a ρ je hustota použitého prachu. Pro α-celulosu vyšly výsledné hodnoty T a P f vysoké za všech lisovacích tlaků, kdežto BFI byly nízké 0,38, což charakterizuje plastickou kompresi. Lactosa naopak projevila elastické chování nízké hodnoty T a P f a vysoké BFI 0,39. Vzrůst lisovacího tlaku způsobil i vzrůst T a P f, zatímco BFI se u α-celulosy snížilo a u laktosy naopak snížilo. Tapiokový škrob samotný a jeho přídavek k α-celulose v koncentraci > 50% w/w nebyly lisovatelné za žádného tlaku, vznikly rozpadavé tablety. Směs α-celulosy a tapioku 50:50 nebylo možné vylisovat při nejnižším tlaku. Do výsledků proto byly zahrnuty pouze směsi s obsahem tapioku 40%. Za daných tlaků se hodnoty T a P f snižovaly a hodnoty BFI zvyšovaly s rostoucí plastoelasticitou směsí. Zvyšování lisovacího tlaku způsobilo pokles BFI v závislosti na plastoelasticitě směsi. Pokles BFI byl tím méně výrazný, čím byla plastoelasticita vyšší. Méně plastické prachové směsi tedy méně reagovaly na změnu lisovacího tlaku. Autoři závěrem dospěli k tvrzení, že pozorované snížení BFI za vysokého lisovacího tlaku (jako v případě tablet α-celulosy) je projevem plastické komprese, zatímco zvýšení BFI (u tablet laktosy) je projevem elastické komprese. Parametry jako je plastoelasticita (ER/PC), pevnost v tahu a náchylnost ke křehkému lomu (brittle fracture propensity, BFP) hodnotil ve své studii i mezinárodní tým kolem Pilpela [26]. 48

49 U mono- a vícekomponentních prachů zjišťovali, zda jsou výše jmenované parametry vhodnými ukazateli tabletovatelnosti. Mezi jednosložkové vzorky patřily uhličitan vápenatý, paracetamol, salicylát sodný, fosforečnan vápenatý dihydrát (Emcompress), laktosa, mikrokrystalická celulosa (Avicel), chlorid sodný a škrob (Sta-RX 1500). Jako vícesložkové byly hodnoceny směsi metronidazolu, lactosy a kukuřičného škrobu. Navíc autoři pozorovali i vliv přítomnosti pojiv (želatina, methylcelulosa, polyvinylpyrrolidon) a látek k potahování (Tweeny, silikony). Lisovací vlastnosti paracetamolu krystalizovaného v přítomnosti polyvinylpyrrolidonu testovali i Garekani, Ford a Rubinstein [27], rovněž za použití metody měření elastic recovery. Zjistili, že paracetamol ošetřený polyvinylpyrrolidonem se chová mnohem méně elasticky než samotný paracetamol. 49

50 2.4. Úkol práce Během studie viskoelastických vlastností práškované celulosy, hydroxyethylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy a kukuřičného škrobu byly vytyčeny čtyři hlavní cíle práce: 1. Využitelnost metody creep testu u farmaceutických pomocných látek 2. Hodnocení elasticity pomocných látek 3. Hodnocení plasticity pomocných látek 4. Celkové zhodnocení viskoelastických parametrů u celulos a kukuřičného škrobu. 50

51 3. EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST 3.1. Použité suroviny Práškovaná celulosa Komerční název: Vitacel A300 Výrobce: J.Rettenmaier & Söhne GmbH+Co.KG, Rosenberg, Germany Číslo šarže: Hydroxyethylcelulosa (HEC) Komerční název: Natrosol 250 Výrobce: Hercules Inc., Wilmington, Delaware, USA Číslo šarže: C0251 Hydroxypropylcelulosa (HPC) Komerční název: Klucel EF Výrobce: Hercules Inc., Wilmington, Delaware, USA Číslo šarže: Hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) Komerční název: Methocel K100 Výrobce: Dow Chemical Co., Midland, Michigan, USA Číslo šarže: UG28012N11 Kukuřičný škrob Komerční název: Kukuřičný škrob, Maize starch Výrobce: Roquette Freres, Lestrem, France Číslo šarže: E Použité přístroje a zařízení Lisovací přípravek Lisovací přípravek je složený z dvoudílného pláště, matrice a z horního a dolního lisovacího trnu. (Výrobce: Adamu HT Zaklad Mechaniczny Narzadzla Precyzyjne, Polsko) 51

52 Přístroj pro zkoušení pevnosti materiálu v tlaku a tahu T1 FRO 50 Přístroj se používá pro zkoušení materiálu v tahu a tlaku a to při síle od 0 do 50 kn, v této práci byl použit jako lisovací. Vzdálenost čelistí i rychlost zatěžování silou je možné měnit. (Výrobce: Zwick GmbH and Co, Ulm, Německo) Nastavení: rychlost cyklu 1mm/s rychlost předzatížení 1mm/s předzatížení 2 N Obr. č. 1: Přístroj pro zkoušení pevnosti materiálu v tlaku a tahu [28] 3.3. Příprava tablet pro hodnocení creep testem Ze zkoušených látek (Vitacel, HEC, HPC, HPMC a kukuřičný škrob) bylo odváženo 500 mg s přesností na 1 mg a každá navážka byla kvantitativně převedena do matrice. Před lisováním se matrice s navážkou mírně sklepla a vsunul se do ní horní lisovací trn, který byl dále 52