SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn.sukls52820/2014 a sukls52795/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FROMILID 250, potahované tablety FROMILID 500, potahované tablety FROMILID 125 mg/5 ml, granule pro perorální suspenzi 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fromilid 250, potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje clarithromycinum 250 mg. Fromilid 500, potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje clarithromycinum 500 mg. Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro perorální suspenzi: 5 ml suspenze (1 stříkačka) obsahuje clarithromycinum 125 mg. Pomocná látka se známým účinkem: sacharosa. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Hnědožluté, oválné, bikonvexní potahované tablety. Granule pro perorální suspenzi. Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro perorální suspenzi: jsou drobné nestejnoměrné. bílé až téměř bílé granule banánové vůně. Rekonstituovaná suspenze je homogenní, žlutobílá, s banánovou vůní. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klarithromycin je indikován k léčbě infekcí vyvolaných citlivými organismy. Mezi tyto infekce patří: - infekce horních cest dýchacích (tonzilofaryngitida, otitis media, akutní sinusitida), - infekce dolních cest dýchacích (akutní bakteriální bronchitida, akutní exacerbace chronické bronchitidy, komunitně získaná pneumonie a atypická pneumonie), - infekce kůže a měkkých tkání, - infekce vyvolané mykobakteriemi (Mycobacterium avium komplex, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae) a prevence rozšíření těchto infekcí u pacientů s AIDS, - eradikace Helicobacter pylori u pacientů s žaludečním nebo duodenálním vředem (vždy v kombinaci s jinými léky). Přípravek Fromilid potahované tablety je určen pro dospělé a děti starší než 12 let.

2 Přípravek Fromilid granule pro perorální suspenzi je určen pro děti ve věku 6 měsíců až 12 let. Je nutné dbát oficiálně vydaných doporučení ohledně správného užívání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí a děti starší než 12 let obvykle užívají 250 mg klarithromycinu dvakrát denně (ve 12 hod. intervalech). K léčbě sinusitidy, jiných závažných infekcí a v případech, kdy infekčním patogenem je Haemophilus influenzae se podává 500 mg dvakrát denně (ve 12 hod. intervalech). K eradikaci H. pylori se podává 250 až 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů, spolu s jinými léky. Doba trvání léčby je obvykle 6 až 14 dní. K léčbě a prevenci rozšíření infekce vyvolané Mycobacterium avium komplexem se podává 500 mg dvakrát denně každých 12 hodin. Dávkování je možno zvýšit. Maximální denní dávka je 2 g klarithromycinu. Léčba infekcí způsobených Mycobacterium avium komplexem je dlouhodobá. Pediatrická populace U dětí ve věku 6 měsíců až 12 let byly provedeny klinické studie pro užívání klarithromycin ve formě suspenze. Proto mají děti mladší 12 let užívat klarithromycin ve formě granulí pro perorální suspenzi. Děti mladší 12 let obvykle užívají 15 mg/kg tělesné hmotnosti denně ve dvou dávkách. Dávkování u dětí se řídí podle tělesné hmotnosti (viz tabulka). Tělesná hmotnost dítěte Dávka v ml (stříkačka) Dávka v mg 8 kg 2,5 ml (1/2) dvakrát denně 62,5 mg 16 kg 5 ml (1) dvakrát denně 125 mg 24 kg 7,5 ml (1 1/2) dvakrát denně 187,5 mg 33 kg 10 ml (2) dvakrát denně 250 mg Doba trvání léčby je obvykle 5 až 10 dní. K léčbě a prevenci rozšíření infekce vyvolané Mycobacterium avium komplexem se dětem podává 15 mg/kg denně ve dvou dávkách. Maximální denní dávka pro děti je 1 g. Léčba infekcí způsobených Mycobacterium avium komplexem je dlouhodobá. Pacienti s poruchou funkce jater Není potřeba úprava dávka v případě mírné a střední poruchy funkce jater, pokud je funkce ledvin normální. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/minutu se má dávka klarithromycinu snížit na polovinu, tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažnějších infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá trvat déle než 14 dní. Vzhledem k tomu, že tablety nelze rozdělit a není možné dávku snížit z 500 mg denně, nemají se tablety klarithromycinu s řízeným uvolňováním u této populace pacientů používat (viz bod 4.3). Způsob podání Fromilid potahované tablety Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou. Neměly by se lámat.

3 Fromilid granule pro perorální suspenzi Pro odměření dávky suspenze se použije přiložená stříkačka. Po užití suspenze se doporučuje vypít trochu tekutiny. Suspenze obsahuje drobné granule, které by se neměly kvůli hořké chuti žvýkat. Po každém použití by se měla stříkačka vymýt vodou. Návod na přípravu roztoku léčivého přípravku před použitím viz bod Kontraindikace Užívání klarithromycinu je kontraindikováno u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo další makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Klarithromycin ve formě tablet s řízeným uvolňováním je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu nižším než 30 ml/min, protože dávka nemůže být snížena z 500 mg denně. Ostatní formy mohou být u těchto pacientů použity. Souběžné užívání klarithromycinu a následujících léků je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid a terfenadin, protože to může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.5). Souběžné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno. Souběžné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu. Klarithromycin nemá být podáván pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo komorové srdeční arytmie včetně torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5). Klarithromycin se nemá užívat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které jsou rozsáhle metabolizovány pomocí CYP3A4, lovastatinem nebo simvastatinem, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). Klarithromycin se nemá podávat pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu). Klarithromycin se nemá užívat u pacientů, kteří trpí těžkým jaterním selháním v kombinaci s poruchou funkce ledvin. Stejně jako jiné silné inhibitory CYP3A4 se klarithromycin nemá používat u pacientů, kteří užívají kolchicin. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Lékař nemá klarithromycin předepsat těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosu proti rizikům, zejména během prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6). U pacientů s těžkou insuficiencí ledvin je třeba opatrnosti (viz bod 4.2). Porucha funkce jater: Klarithromycin je vylučován zejména játry. Proto je třeba opatrnosti při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou jaterních funkcí. Je třeba opatrnosti při podávání klarithromycinu pacientům se středně závažnou až těžkou poruchou funkce jater. Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti trpěli preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře, pokud dojde ke vzniku příznaků jaterního onemocnění, jako je anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo citlivost břicha.

4 Pseudomembranózní kolitida byla hlášena při použití téměř všech antibakteriálních léků, včetně makrolidů, a může být různého rozsahu od lehké formy až po formu život ohrožující. Průjem spojený s Clostridium difficile vyvolávající průjmová onemocnění (CDAD) byl hlášen při použití téměř všech antibakteriálních přípravků včetně klarithromycinu, a může být různé závažnosti od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění normální flóru tlustého střeva, což může vést k přerůstání C. difficile. CDAD je třeba zvážit u všech pacientů, u kterých se vyskytuje průjem po použití antibiotik. Důkladná zdravotní anamnéza je potřebná, protože bylo zaznamenáno, že se CDAD mohou objevit za dva měsíce po podávání antibakteriálních přípravků. Proto má být zváženo ukončení léčby klarithromycinem bez ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu. Lékům inhibujícím peristaltiku je třeba se vyhnout. Po uvedení na trh se vyskytla hlášení o kolchicinové toxicitě při souběžném užití klarithromycinu a kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s nedostatečností ledvin. U některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5). Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu s dalšími ototoxickými léky, zejména aminoglykosidy. Monitorování vestibulární a sluchové funkce má být prováděno během léčby a po ní. Prodloužení QT intervalu: Vzhledem k riziku prodloužení QT intervalu je třeba klarithromycin užívat s opatrností u pacientů s onemocněním koronárních tepen, těžkou srdeční insuficiencí, hypomagnesemií, bradykardií (<50 tepů za minutu) nebo pokud je podáván souběžně s dalšími léčivými přípravky s účinkem na prodloužení QT intervalu (viz bod 4.5). Klarithromycin se nesmí používat u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo anamnézou komorové arytmie (viz bod 4.3). Pneumonie: Z hlediska výskytu rezistence Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, aby testování citlivosti bylo provedeno při předepsání klarithromycinu na komunitní pneumonie. V případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin užívat v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky. Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobovány Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, které mohou být oba rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kde není možné použít betalaktamová antibiotika (např. alergie), mohou být zvolena jiná antibiotika, jako je klindamycin. V současnosti je u makrolidů zvažována pouze úloha u některých kožních a měkkotkáňových infekcí, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné používat léčbu penicilinem. V případě závažné akutní reakce z přecitlivělosti, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba léčbu klarithromycinem přerušit okamžitě a je třeba urgentně zahájit odpovídající léčbu. Klarithromycin se má užívat s opatrností při současném podávání léků způsobujících indukci enzymu cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5). Inhibitory HMG CoA reduktázy (statiny): Souběžné užití klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při předepisování klarithromycinu s ostatními statiny je třeba opatrnosti. U pacientů užívajících klarithromycin a statiny byla hlášena rhabdomyolýza. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie.

5 V situacích, kdy se nelze vyhnout současnému užívání klarithromycinu se statiny, doporučuje se předepsat statin k podávání v nejnižších možných dostupných dávkách. Může být zváženo použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin) (viz bod 4.5). Perorální antidiabetika nebo inzulín: Souběžné užití klarithromycinu a perorálních hypoglykemik a/nebo inzulínu může způsobit významnou hypoglykemii (jako jsou deriváty sulfonylurey). Je doporučeno důsledné monitorování glykemie (viz bod 4.5). Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia. Použití jakékoliv antimikrobiální terapie, jako např. klarithromycin, pro léčbu infekce H. pylori, může selektovat organismy rezistentní na léky. Dlouhodobé užívání klarithromycinu může vést k osídlení a přerůstání necitlivých baktérií nebo hub. Pokud dojde k superinfekci, má být zavedena vhodná léčba. Také je třeba dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a dalšími makrolidy, a také linkomycinem a klindamycinem. Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro perorální suspenzi, obsahuje 1,65 g sacharózy / 5 ml přípravku.. Pacienti s vzácnými dědičnými chorobami, jako jsou intolerance fruktosy, glukoso-galaktosová malabsorpce nebo sacharázo-isomaltázová insuficience, nesmí tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových interakcí: Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně. To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a torsade de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3). U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které byly někdy spojovány se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová tachykardie, komorová fibrilace a torsade de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3násobnému zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nezpůsobovalo klinicky detekovatelný účinek. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a ostatních makrolidů. Ergotamin/dihydroergotamin Hlášení po uvedení na trh ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní ergotaminovou toxicitou charakterizovanou vasospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HMG CoA reduktázy (statiny) Souběžné užívání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány pomocí CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem zvyšuje jejich koncentrace v plazmě, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Zprávy o rhabdomyolýze byly získány od pacientů užívajících klarithromycin

6 současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, terapie lovastatinem nebo simvastatinem musí být během léčby přerušena. Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba opatrnosti. V situacích, kdy se nelze vyhnout současnému užívání klarithromycinu se statiny, se doporučuje předepsat nejnižší dostupnou dávku statinu. Může být zváženo použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie. Účinky dalších léčivých přípravků na klarithromycin Léky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka) mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické hladiny klarithromycinu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, které by mohly být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní produktová informace pro podaný inhibitor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy. O následujících lécích je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinu. Může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu. Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin a rifapentin Silné induktory systému metabolismu cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou akcelerovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu, metabolitu, který je také mikrobiologický aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity 6-klarithromycinu a 14-OHklarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů. Etravirin Expozice klarithromycinu byla etravirinem snížena; avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OHklarithromycinu, byly zvýšeny. Protože 14-OH-klarithromycin má sníženou účinnost proti Mycobacterium avium complex (MAC), celková účinnost proti tomuto patogenu může být změněna; proto mají být při léčbě MAC zváženy alternativy klarithromycinu. Flukonazol Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace ustáleného stavu klarithromycinu (C min ) o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace ustáleného stavu účinného metabolitu 14 OH-klarithromycinu nebyly významně ovlivněny souběžným podáváním flukonazolu. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu. Ritonavir Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. C max klarithromycinu se zvýšila o 31 %, C min se zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 % při souběžném podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OHklarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením ledvin má být zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s CLCR < 30ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem.

7 Podobné úpravy dávky se mají zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je ritonavir používán k posílení farmakokinetického účinku s jinými inhibitory HIV proteázy, zahrnujícími atazanavir a sachinavir (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce). Účinky klarithromycinu na další léčivé přípravky Interakce založené na CYP3A Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením lékových koncentrací, které by mohly zvýšit nebo prodloužit terapeutické a nežádoucí účinky souběžně podávaného léku. Klarithromycin se má užívat s opatrností u pacientů, kteří jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou substrátem CYP3A, zejména, pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní rozmezí (např. karbamazepin) a/nebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem. Je možné zvážit úpravu dávky, a pokud je to možné, je třeba u pacientů léčených souběžně klarithromycinem důkladně monitorovat sérové koncentrace léků primárně metabolizovaných CYP3A. U následujících léků nebo třídy léků je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizované stejným isoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (například warfarin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Lékové interakce podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát. Antiarytmika Po uvedení na trh se vyskytla hlášení o výskytu torsade de pointes, které se objevují při souběžném použití klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Během souběžného podávání klarithromycinu u těchto léků je třeba sledovat elektrokardiogram s ohledem na prodloužení QT intervalu. Sérové hladiny chinidinu nebo disopyramidu se mají během léčby klarithromycinem monitorovat. Po uvedení na trh byly hlášeny případy hypoglykemie při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu. Proto mají být při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu monitorovány hladiny glukózy v krvi. Perorální antidiabetika/insulin Při současném užívání s některými hypoglykemickými léky, jako je nateglinid a repaglinid, může být zapojena inhibice enzymu CYP3A klarithromycinem a může způsobit hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé monitorování hladiny glukózy. Omeprazol Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu omeprazolu byla zvýšená (C max o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34%) při současném podávání klarithromycinu. Průměrná hodnota žaludečního ph v průběhu 24 hodin byla 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem. Sildenafil, tadalafil a vardenafil Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, prostřednictvím CYP3A, a CYP3A může být inhibován současným podáváním klarithromycinu. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může vést pravděpodobně ke zvýšené expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu má být zváženo, pokud jsou tyto léky podávány společně s klarithromycinem. Theofylin, karbamazepin

8 Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně závažnému, ale statisticky významnému (p 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky. Tolterodin Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6. Triazolobenzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam) Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem (500 mg dvakrát denně), byla AUC midazolamu zvýšena 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání. Souběžnému podání perorálního midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhýbat. Pokud je intravenózní midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo možné provést úpravu dávky. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná. Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném podání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS. DALŠÍ LÉKOVÉ INTERAKCE Aminoglykosidy Opatrnost je třeba, pokud jde o souběžné podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léky, zvláště s aminoglykosidy (viz bod 4.4). Kolchicin Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice kolchicinu. Pacienti mají být monitorováni s ohledem na klinické příznaky toxicity kolchicinu (viz bod 4.4). Digoxin Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp působením klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na trh byly hlášeny zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a digoxin souběžně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány v době, kdy pacienti dostávají současně digoxin a klarithromycin. Zidovudin Souběžné perorální podávání tablet klarithromycinu a zidovudinu u dospělých pacientů s HIV může vést k poklesu ustáleného stavu koncentrací zidovudinu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně podávaného perorálního zidovudinu, může být této interakci předcházeno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný 4hodinový interval mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván intravenózní infuzí.

9 Fenytoin a valproát Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (například fenytoin a valproát). U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny. Obousměrné lékové interakce Atazanavir Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice 14-OHklarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se střední renální funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu < 30ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu větší než mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteáz. Blokátory vápníkových kanálů Opatrnost je třeba, pokud jde o současné podávání klarithromycinu a blokátorů vápníkových kanálů metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) kvůli riziku hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu i blokátorů vápníkových kanálů mohou být v důsledku této interakce zvýšené. U pacientů užívajících současně klarithromycin a verapamil byly pozorovány hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza. Itrakonazol Klarithromycin a intrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin současně by měli být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku. Sachinavir Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky, mg třikrát denně) 12 zdravým dobrovolníkům vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám C max sachinaviru, které byly o 177 % a 187 % vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a C max klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií využívajících lékovou formu měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití tvrdých tobolek sachinaviru. Pozorování v lékových interakčních studiích provedených pomocí samotného sachinaviru nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované v kombinované terapii sachinaviru a ritonaviru, proto v případě souběžného podávání této kombinované terapie s klarithromycinem je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost klarithromycinu užívaného během těhotenství nebyla stanovena. Na základě různých výsledků získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích nelze vyloučit nepříznivé účinky na embryofetální vývoj. Proto se nedoporučuje užívání během těhotenství bez důkladného zvážení přínosů vůči riziku.

10 Kojení Bezpečnost klarithromycinu užívaného během kojení novorozenců nebyla stanovena. Klarithromycin se vylučuje do mateřského mléka. Matky by během léčby neměly kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Možnost vzniku závratí, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u dospělých a dětí užívajících klarithromycin jsou bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení a abnormální chuť. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8). Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí. b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální suspenzi, prášku pro injekční roztok a tablet s řízeným uvolňováním na trh. Reakce, u nichž byla zvažována alespoň minimální souvislost s klarithromycinem, jsou uvedeny podle systému orgánových tříd a dle četnosti pomocí následující konvence: - velmi časté ( 1/10), - časté ( 1/100 až < 1/10), - méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), - vzácné ( 1/ až < 1/1 000), - velmi vzácné (< 1/10 000), - není známo (nežádoucí účinky ze zkušeností po uvedení na trh; z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou prezentovány nežádoucí reakce v pořadí snižující se závažnosti, kde bylo možné závažnost hodnotit. Časté Méně časté Není známo Infekce a infestace Kandidóza, gastroenteritida 1, infekce 2, vaginální infekce Pseudomembranózní kolitida, erysipel Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie, neutropenie 3, trombocytemie 2,eosinofílie 3 Agranulocytóza, thrombocytopenie Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového Hypersenzitivita Anorexie, snížená chuť k jídlu Anafylaktická reakce, angioedém Nespavost Úzkost, nervozita 2, vykřikování 2 Psychotické poruchy, zmatenost, depersonalizace, deprese, dezorientace, halucinace, abnormální sny Dysgeuzie, bolesti hlavy, Závratě, somnolence 5, tremor Konvulze, ageuzie, parosmie, anosmie,

11 systému porucha chuti parestezie Poruchy ucha a Vertigo, porucha sluchu, tinitus Hluchota labyrintu Srdeční poruchy Elektrokardiogram s prodloužením QT 6, palpitace Torsade de pointes 6, komorová tachycardie 6 Cévní poruchy Krvácení 8 Respirační, hrudní Epistaxe 1 a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Průjem 8, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolest břicha Abnormální jaterní testy Vyrážka, hyperhidróza Gastroezofageální reflux 1, gastritida, proktalgie 1, stomatitida, glositida, distenze břicha 3, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence Cholestáza 3, hepatitida 3, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení gamma-glutamyltransferázy 3 Pruritus, urtikarie, makulopapulární vyrážka 2 Akutní pankreatitida, změna barvy jazyka, změna barvy zubů Jaterní selhnání 9, hepatocelulární žloutenka Stevens-Johnsonův syndrom 4, toxická epidermální nekrolýza 4, poléková vyrážka s eosinofílií a systémovými příznaky (DRESS), akné Svalové spasmy 2, myalgie 1 Rhabdomyolýza 1,10, myopatie Malátnost 3, pyrexie 2, astenie, bolesti na hrudi 3, zimnice 3, únava 3 Renální selhání, intersticiální nefritida Vyšetření Zvýšení krevní alkalické fosfatázy 3, Zvýšení INR 7, zvýšení krevní laktátdehydrogenázy 3 prodloužení protrombinového času 7, abnormální barva moči 1 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním 2 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro granule pro perorální suspenzi 3 Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s okamžitým uvolňováním 4, 6, 8, 9 Viz bod a) 5, 7, 10 Viz bod c) c. Popis vybraných nežádoucích účinků V některých hlášení o rhabdomyolýze byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4). Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném použití klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS (viz bod 4.5). Vyskytly se vzácné zprávy o výskytu klarithromycinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V mnoha

12 zprávách se zbytky tablet objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují zbytky tablet ve stolici a žádné zlepšení jejich stavu, byli převedeni na jiné antibiotikum. Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e.). d. Pediatrická populace Klinické studie u dětí ve věku 6 měsíců až 12 let byly provedeny pro užívání klarithromycin suspenze. Proto by děti mladší než 12 let měli užívat klarithromycin ve formě suspenze. Pro doporučení dávkování klarithromycinu v i.v. formě u pacientů starších 18 let nejsou dostatečné údaje. Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u dětí stejné jako u dospělých. e. Další zvláštní populace Imunokompromitovaní pacienti U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období z důvodu mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit nežádoucí účinky, které jsou možná spojené s podáváním klarithromycinu kvůli základním příznakům HIV onemocnění nebo souběžnými chorobami. U dospělých pacientů byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky pacienty léčenými celkovými denními dávkami mg a mg klarithromycinu: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolesti břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST, Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGOT) a alaninaminotransferázy (ALT, Serum Glutamic Pyruvate Transaminase SGPT) v séru. Další události s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoe, nespavost a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou mg a mg, ale byly obecně asi 3 až 4krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky mg klarithromycinu. U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou výsledků, které byly mimo rozsah abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké limity) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2 % až 3 % těchto pacientů, kteří dostávali mg nebo mg klarithromycinu denně závažné abnormální zvýšení hladin ALT a AST a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali mg denně ve všech parametrech kromě leukocytů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky Zprávy naznačují, že po užití velkého množství klarithromycinu je možné očekávat gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie. Léčba

13 Nežádoucí účinky doprovázející předávkování mají být léčené rychlou eliminací nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. V případě předávkování by měla být léčba klarithromycinem i.v. (prášek pro přípravu injekčního roztoku) přerušena a zahájena vhodná podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy, ATC kód: J01FA09. Mechanismus účinku Klarithromycin je makrolidové antibiotikum. Makrolidy se váží reverzibilně na vazebné místo P ribozomální podjednotky 50S a inhibují syntézu proteinů závislou na ribonukleové kyselině (RNA). Zabraňují transpeptidaci (prodloužení proteinového řetězce) a/nebo translokaci (přenos aminokyselin z transportní RNA na messengerovou RNA). Dochází tak k inhibici syntézy důležitých peptidů a k porušení normálních buněčných funkcí. Vzhledem k odlišné struktuře ribosomů nedochází k vazbě na ribosomy eukaryotických buněk, což je pravděpodobně příčinou velmi nízké toxicity makrolidů pro člověka. Chloramfenikol a linkosamidy soutěží u některých bakterií s makrolidy o vazbu na vazebné místo P, což má za následek antagonistické působení. Primární účinek makrolidů je bakteriostatický, závisí však na koncentraci antibiotika, počtu přítomných bakterií a stadiu životního cyklu bakterií v okamžiku podání antibiotika. Podobně jako ostatní makrolidová antibiotika může klarithromycin působit též baktericidně. Klarithromycin má baktericidní účinek na S. pyogenes, S. pneumoniae a M. catarrhalis. Podle současných výzkumů účinnosti erythromycinu je nejlepším ukazatelem pro prognózu účinnosti makrolidů koncentrace antibiotika po kterou jsou nad hodnotou MIC. Antibakteriální účinek Klarithromycin působí bakteriostaticky a baktericidně na četné klinicky významné grampozitivní a gramnegativní bakterie, jako jsou aerobní, anaerobní nebo fakultativně anaerobní bakterie, další typy bakterií (mykoplasmata, ureaplasmata, chlamydie, legionelly) a atypické mykobakterie. Citlivost in vitro se liší v různých oblastech. Existují rovněž rozdíly vztahující se k laboratorním metodám. Tabulka 1 Bakterie citlivé na klarithromycin Aerobní, Aerobní, Anaerobní bakterie grampozitivní bakterie gramnegativní bakterie Bacillus spp. Bordetella pertussis Grampozitivní bakterie Corynebacterium spp. Campylobacter jejuni Eubacterium spp. Listeria monocytogenes H. influenzae Clostridium perfringens S. aureus citlivý na methicilin Helicobacter pylori Peptococcus spp. Streptococcus agalactiae Legionella pneumophila Peptostreptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Propionibacterium acnes Streptococcus pyogenes Neisseria gonorrhoeae Gramnegativní bakterie Streptococcus viridans Neisseria meningitidis Bacterioides spp. Pasteurella multocida Bacterioides fragilis Prevotella melaninogenica Ostatní mikroorganismy Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis

14 Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Borrelia burgdorferi Toxoplasma gondii Mycobacterium avium complex Mycobacterium fortuitum Mycobacterium chelonae Mycobacterium kansasii Mycobacterium xenopi Mycobacterium leprae Kmeny Staphylococcus aureus a S. epidermidis, které jsou citlivé na penicilin a erythromycin, jsou též citlivé na klarithromycin. Pokud jsou rezistentní na erythromycin, jsou rovněž rezistentní na klarithromycin. Klarithromycin je účinný proti streptokokům skupiny A, B, C, G a S. bovis. Kmeny S. pneumoniae jsou citlivé na klarithromycin, pokud nejsou rezistentní na erythromycin. Enterokoky jsou obvykle na klarithromycin rezistentní. Klarithromycin je obvykle nejúčinnějším makrolidovým antibiotikem proti Bacillus sp. (MIC 90 je 0,12 µg/ml). Klarithromycin je účinný nebo středně účinný proti Campylobacter spp. a účinnější než erythromycin proti Helicobacter pylori. U gramnegativních bakterií je klarithromycin účinný zejména proti Bordetella pertussis, Legionella pneumophila a Moraxella catarrhalis. Ve srovnání s erythromycinem je klarithromycin účinnější proti H. influenzae, což platí zejména pro jeho metabolit 14- hydroxyklarithromycin, který je zhruba dvakrát účinnější proti této bakterii než samotný klarithromycin. Klarithromycin není účinný proti Enterobacteriaceae sp. a Pseudomonas sp. ani proti kmenům S. aureus rezistentním na methicilin. Je účinný proti grampozitivním anaerobům, jako jsou Clostridia spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp. a Propionibacterium spp. Je též účinný proti Bacteroides spp. Klarithromycin je nejúčinnějším makrolidovým antibiotikem proti Chlamydia trachomatis a C. pneumoniae. Je rovněž účinný proti Mycoplasma pneumoniae a Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominis je na klarithromycin rezistentní. Klarithromycin je účinný proti řadě mykobakterií s výjimkou Mycobacterium tuberculosis. Je nejúčinnější ze všech makrolidových antibiotik proti Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium fortuitum a Mycobacterium chelonae. Je též účinný proti Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi a Mycobacterium leprae. U treponem je účinný proti Borrelia burgdorferi; účinnost proti Treponema pallidum není známa. Je též účinný proti Toxoplasma gondii. Klarithromycin a jeho metabolit 14-hydroxyklarithromycin mají synergický účinek na H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp. a na některé streptokoky a stafylokoky. Tabulka 2 Účinnost klarithromycinu in vitro (MIC v µg/ml) Mikroorganismus Klarithromycin MIC90 (µg/ml) S. aureus citlivý na methicilin 0,125 S. pyogenes 0,015 S. pneumoniae 0,015 S. agalactiae 0,06 Skupina S. viridans 0,03 Corynebacterium spp. 4 Listeria monocytogenes 0,25 M. catarrhalis 0,25 N. gonorrhoeae 0,5 C. jejuni 2 L. pneumophila 0,25 H. influenzae 8

15 B. pertussis 0,03 Bacteroides fragilis 2 Cl. perfrigens 0,5 Propionibacterium acnes 0,03 C. trachomatis 0,125 C. pneumoniae 0,015-0,03 M. pneumoniae 0,03-0,5 Ureaplasma urealyticum 0,025-1,0 H. pylori 0,03 Mycobacterium avium (při AIDS) 16 Mycobacterium avium (nikoliv při AIDS) 8-16 Mycobacterium fortuitum 4 Mycobacterium kansasii 1 Mycobacterium xenopi 0,25-0,5 Mycobacterium chelonae 0,25 Mycobacterium abscessus 1 Pro stanovení citlivosti bakterií na klarithromycin se používá standardizovaný postup založený na zřeďovací metodě. Mikroorganismus je citlivý na klarithromycin, pokud je jeho MIC 2 µg/ml; středně citlivý, pokud je MIC 4 µg/ml; a rezistentní, pokud je MIC 8 µg/ml. H. influenzae je citlivý, pokud je MIC 8 µg/ml. Kontrolním mikroorganismem v tomto standardizovaném postupu je S. aureus, jehož hodnota MIC se pohybuje v rozmezí od 0,12 µg/ml do 0,5 µg/ml. Existuje několik způsobů testování citlivosti mykobakterií a H. pylori, které nejsou standardizované. Účinek klarithromycinu na střevní mikroflóru Účinek klarithromycinu na střevní mikroflóru byl zkoumán u zdravých dobrovolníků, kteří užívali 250 mg klarithromycinu dvakrát denně po dobu 7 dnů. V průběhu této studie nebyly zaznamenány žádné významné změny v počtu stafylokoků, mikrokoků, enterokoků, aerobních difteroidů, anaerobních koků, eubakterií, klostridií a mikroorganismů rodu Veillonella. Růst streptokokových kolonií, gramnegativních střevních bakterií, laktobacilů, bifidobakterií a Bacteriodes spp. byl inhibován středně. U dvou dobrovolníků došlo k pomnožení Candida albicans. Rezistence na makrolidová antibiotika Rezistence pneumokoků na makrolidová antibiotika v Evropě roste, pohybuje se v rozmezí 2,7 % až 40,6 % pro rok Na Slovensku byla v roce ,6 %. Rezistence S. pyogenes je většinou nižší než 5 %. Na Slovensku byla v roce 1998 okolo 5,8 %. Ve stejném roce byla rezistence S. aureus na erythromycin 6,9 %. Rezistence H. influenzae na azitromycin a tím pravděpodobně také na klarithromycin je na Slovensku do 3,6 %. Rezistence M. catarrhalis a C. dyphteriae je vzácná. Velice vzácně se objevuje rezistence u mykoplasmat a Chlamydia pneumoniae. Mezi erythromycinem a klarithromycinem existuje vysoký stupeň zkřížené rezistence, což znamená, že bakterie rezistentní in vitro na erythromycin je pravděpodobně rezistentní na klarithromycin (pokud se neprovede antibiogram). Primární rezistence gramnegativních bakterií, jako jsou enterobakterie, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp., je pravděpodobně založena na relativní nepropustnosti vnější buněčné membrány pro antibiotika. Mechanismy získané rezistence bakterií na makrolidová antibiotika jsou následující: - zvýšené vylučování antibiotika z bakteriální buňky (S. epidermidis), - inaktivace enzymů esterázy, fosfotransferázy (E. coli, P. aeruginosa), - změny v cílovém místě, na které se makrolidové antibiotikum váže (nejčastěji se vyskytující mechanismus). Rezistence může být konstituční a indukovaná. Konstituční rezistence znamená zkříženou rezistenci na všechna makrolidová antibiotika včetně linkosamidů a streptograminu typu B (MLS B ). Při indukované rezistenci jsou bakteriální kmeny rezistentní pouze na makrolidová antibiotika se 14členným laktonovým kruhem (erythromycin, roxitromycin, klarithromycin) a s 15členným kruhem

16 (azitromycin), avšak nejsou rezistentní na 16členná makrolidová antibiotika (spiramycin, josamycin, midekamycin, miokamycin), linkosamidy a stroptogramin B. Rezistence na MLS B se vyskytuje u následujících bakterií: S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium spp. a Bacteroides spp. Mechanismus rezistence založený na zvýšeném odstraňování antibiotika byl zjištěn u S. epidermidis a nedávno u četných streptokoků s fenotypem M. Ty jsou rezistentní na 14členná a 15členná makrolidová antibiotika, avšak nikoliv na 16členná, linkosamidy a streptogramin B. Rezistence se rozvíjí díky genům (mef A a mef E), které kódují výskyt tohoto fenotypu bakterií. Tyto geny se často nacházejí u S. pyogenes, S. agalactiae a S. pneumoniae. Některé bakterie jsou rezistentní díky několika mechanismům. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Klarithromycin je v prostředí žaludeční kyseliny stabilní. Biologická dostupnost je zhruba 55 % perorálně podané dávky. Současný příjem potravy může zpomalovat absorpci, avšak neovlivňuje podstatně biologickou dostupnost klarithromycinu. Zhruba 20 % klarithromycinu se rychle metabolizuje na 14-hydroxyklarithromycin, který má podobný biologický účinek jako klarithromycin. U zdravých dobrovolníků byly sérové koncentrace úměrné velikosti perorálních dávek. Maximálních koncentrací v krevním séru je dosaženo za dobu kratší než 3 h. Po jednotlivé perorální dávce 250 mg klarithromycinu jsou průměrné koncentrace od 0,62 µg/ml do 0,84 µg/ml; po jednotlivé dávce 500 mg klarithromycinu jsou koncentrace od 1,77 µg/ml do 1,89 µg/ml. Odpovídající koncentrace 14- hydroxymetabolitu jsou od 0,4 µg/ml do 0,7 µg/ml po dávce 250 mg a od 0,67 µg/ml do 0,8 µg/ml po dávce 500 mg. Hodnoty plochy pod křivkou sérové koncentrace v závislosti na čase (AUC x čas) jsou 4 µg/ml x h po dávce 250 mg a 11 µg/ml x h po dávce 500 mg. Po opakovaných dávkách 250 mg klarithromycinu dvakrát denně je rovnovážných koncentrací klarithromycinu dosaženo po páté dávce při maximální koncentraci 1 µg/ml klarithromycinu a 0,6 µg/ml 14-hydroxyklarithromycinu. Maximální koncentrace v ustáleném stavu u dětí užívajících klarithromycin ve formě perorální suspenze v dávkách 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 h se pohybují v rozmezí od 3 µg/ml do 7 µg/ml, odpovídající koncentrace 14-hydroxyklaritrmycinu se pohybují v rozmezí od 1 µg/ml do 2 µg/ml. Distribuce Makrolidová antibiotika jsou málo ionizována a jsou rozpustná v tucích, což umožňuje dobrý průnik do tělesných tekutin a tkání. Koncentrace klarithromycinu v tkáních dosahují zhruba desetinásobků koncentrací v krevním séru. Vysoké koncentrace lze nalézt v plících (8,8 mg/kg), tonsilách (1,6 mg/kg), nosní sliznici, kůži, slinách, alveolárních buňkách, sputu a ve středním uchu. Distribuční objem klarithromycinu u zdravých dobrovolníků po jedné dávce 250 mg nebo 500 mg je 226 až 266 l neboli 2,5 l/kg. Distribuční objem 14-hydroxyklarithromycinu je 304 až 309 l. Vazba klarithromycinu na sérové bílkoviny je nízká a reverzibilní. Biotransformace a eliminace Klarithromycin je metabolizován v játrech. Bylo nalezeno nejméně 7 metabolitů. Nejdůležitějším je 14-hydroxyklarithromycin. Klarithromycin se vylučuje močí ve formě metabolitů nebo v nezměněné formě a menším podílem stolicí (4 %). Zhruba 20 % dávky 250 mg a 30 % dávky 500 mg se vylučuje v nezměněné formě močí. 10 až 15 % dávky se vylučuje močí ve formě 14-hydroxyklarithromycinu. Poločas klarithromycinu při dávce 250 mg za 12 h je 3 až 4 hodiny; při dávce 500 mg za 12 h je 5 až 7 hodin. Vliv věku a onemocnění na farmakokinetické vlastnosti přípravku Děti a kojenci: Podle výsledků provedených studií jsou farmakokinetické vlastnosti klarithromycinu podaného v dávce 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně podobné jako u dospělých.

17 Starší pacienti: Výsledky studií prokázaly, že u starších osob není nutno upravovat dávku vyjma nemocných se závažnou poruchou renálních funkcí. Vliv onemocnění na farmakokinetiku přípravku: Po podání 200 mg klarithromycinu vzrůstá maximální koncentrace a plocha pod křivkou a klesá vylučování klarithromycinu u pacientů se závažným poškozením ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Celkové vylučování klarithromycinu u pacientů se závažným poškozením renálních funkcí ve srovnání se zdravými dospělými pokleslo z 26,5 % na 3,3 %. Tyto výsledky ukazují, že je třeba snížit dávku nebo prodloužit časový interval mezi dávkami u pacientů se závažným poškozením ledvin. Rovnovážná koncentrace klarithromycinu u pacientů s poškozením jater se neliší od koncentrací u zdravých jedinců, zatímco koncentrace 14-hydroxyklarithromycinu jsou nižší. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie akutní toxicity prokázaly nízkou toxicitu klarithromycinu u laboratorních zvířat. Hodnoty LD 50 po perorálním podání byly 1,5 až > 5 g/kg a po parenterálním podání 0,7 až > 5,0 g/kg. Po opakovaném podání velmi vysokých dávek klarithromycinu nebyly zjištěny hepatotoxické a nefrotoxické účinky a škodlivé účinky na gastrointestinální ústrojí. Ačkoliv byla zjištěna určitá souvislost mezi působením klarithromycinu a embryofetálním vývojem, nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Několik testů in vitro a in vivo ukázalo, že nemá mutagenní působení. V literatuře nejsou žádné studie týkající se kancerogenity. Určité lékové formy vyvolávají lokální podráždění. Klarithromycin neindukuje specifické antigeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Fromilid 250, Fromilid 500, potahované tablety: - Jádro tablety kukuřičný škrob mikrokrystalická celulosa koloidní bezvodý oxid křemičitý předbobtnalý škrob draselná sůl polakrilinu mastek (E553b) magnesium-stearát (E572) - Potahová vrstva hypromelosa mastek (E553b) žlutý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) propylenglykol (E1520) Fromilid 125 mg/5 ml, granule pro perorální suspenzi: karbomer 974 P, povidon, ftalát hypromelosy, mastek, panenský ricinový olej, xanthanová klovatina, banánové aroma, kyselina citronová, koloidní bezvodý oxid křemičitý, oxid titaničitý (E171), sacharosa, kalium-sorbát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti