Potahovaná tableta. Žluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety označené C500 na jedné straně a G na druhé straně.

Transkript

1 Sp.zn.sukls32535/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Klaritromycin Mylan 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 500 mg clarithromycinum Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Žluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety označené C500 na jedné straně a G na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klaritromycin Mylan 500 mg je indikovaný pro léčbu infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na klaritromycin. Mezi jeho hlavní indikace patří: Infekce dolních dýchacích cest (např. akutní a chronická bronchitida a pneumonie). Infekce horních dýchacích cest (např. sinusitida a faryngitida). Klaritromycin je určený pro úvodní léčbu komunitně získaných respiračních infekcí a byla prokázána jeho in vitro účinnost proti častým a atypickým respiračním patogenům uvedeným v mikrobiologické části. Klaritromycin je také indikovaný u infekcí kůže a měkkých tkání mírného až středně závažného stupně (např. celulitida, pyodermie, impetigo). Klaritromycin je v kombinaci s aciditu potlačujícím účinkem omeprazolu nebo lansoprazolu indikován k eradikaci H. pylori u pacientů s duodenálními vředy (viz bod 4.2). Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného použití antibakteriálních látek. Klaritromycin je indikován u dospělých a dětí ve věku od 12 let a starších. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Pro dávkování 250 mg dvakrát denně musí být používány tablety o obsahu 250 mg 1/19

2 Klaritromycinu (Klaritromycin Mylan 250 mg není k dispozici, v případě potřeby použijte přípravek jiného držitele rozhodnutí o registraci), protože tablety o obsahu 500 mg klaritromycinu není možné půlit. Pacienti s infekcemi dýchacího traktu/kůže a měkkých tkání. Dospělí: Klaritromycin je k dispozici ve dvou silách, 250 mg a 500 mg. Obvyklá dávka je 250 mg dvakrát denně, tato dávka však může být u závažných infekcí zvýšena na 500 mg dvakrát denně. Obvyklá délka trvání léčby je 6 až 14 dnů. Děti ve věku 12 let a starší: Jako u dospělých. Eradikace H. pylori u pacientů s duodenálními vředy (dospělí) Obvyklá doba trvání léčby je 6 až 14 dnů. Trojkombinace: Klaritromycin 500 mg dvakrát denně a lansoprazol 30 mg dvakrát denně spolu s amoxicilinem 1000 mg dvakrát denně. Trojkombinace: Klaritromycin 500 mg dvakrát a lansoprazol 30 mg dvakrát denně spolu s metronidazolem 400 mg dvakrát denně (je doporučeno provádět testování citlivosti, pokud není jistá potenciální účinnost metronidazolu). Trojkombinace: Klaritromycin 500 mg dvakrát denně a omeprazol 40 mg dvakrát denně spolu s amoxicilinem 1000 mg dvakrát denně nebo metronidazolem 400 mg dvakrát denně (je doporučeno provádět testování citlivosti, pokud není jistá potenciální účinnost metronidazolu). Trojkombinace: Klaritromycin 500 mg dvakrát denně spolu s amoxicilinem 1000 mg dvakrát denně a omeprazolem 20 mg jednou denně. Dvojkombinace: Obvyklá dávka klaritromycinu je 500 mg třikrát denně. Klaritromycin by měl být podáván s omeprazolem 40 mg jednou denně. Starší pacienti: Jako u dospělých. Porucha funkce ledvin U pacientů se závažným stupněm poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min by měla být celková denní dávka klaritromycinu snížena na polovinu, tj. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažnějších infekcí. Délka léčby u těchto pacientů by neměla přesáhnout 14 dní. Porucha funkce jater Úprava dávkování není obvykle nutná, ale je třeba opatrnosti při podávání klaritromycinu pacientům s poruchou funkce jater. Pediatrická populace Děti mladší 12 let: Použití klaritromycinu v tabletách se u dětí mladších 12 let nedoporučuje. Klinická hodnocení byla prováděna s použitím klaritromycinu suspenze u dětí ve věku 6 měsíců až 12 let. Proto by děti mladší 12 let měly užívat klaritromycin ve formě suspenze (granulát pro přípravu perorální suspenze). Nejsou dostatečná data pro doporučení použití klaritromycinu v i.v. formě u pacientů ve věku do 18 let. 2/19

3 Způsob podání Tablety se polykají celé spolu s tekutinou. Klaritromycin lze podávat nezávisle na jídle, protože jídlo neovlivňuje rozsah jeho biologické dostupnosti. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na klaritromycin, na ostatní makrolidová antibiotika nebo na jakoukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání klaritromycinu a následujících léků je kontraindikováno: astemizol (antihistaminikum) cisaprid (stimuluje střevní motilitu) pimozid (antipsychotikum) terfenadin (antihistaminikum) Zvýšené hladiny astemizolu, cisapridu, pimozidu a terfenadinu byly zaznamenány u pacientů užívajících některý z těchto léků společně s klaritromycinem. To může vést k prodloužení QT intervalu a srdečním arytmiím včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a komorových tachykardií typu Torsade de Pointes (viz bod 4.5). Podobné účinky byly pozorovány při současném podávání dalších makrolidových antibiotik. Souběžné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno. Současné podávání klaritromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, neboť může dojít k ergotaminové toxicitě. Klaritromycin nemá být podáván pacientům s výskytem prodloužení QT intervalu nebo komorových arytmií, včetně torsades de pointes v anamnéze (viz body 4.4 a 4.5). Klaritromycin nemá být podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které jsou metabolizovány přes CYP3A4 (tedy lovastatinem či simvastatinem), z důvodu rizika vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). Klaritromycin nemá být podáván pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu). Klaritromycin nemá být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně postižením funkce ledvin. Stejně jako u ostatních CYP3A4 inhibitorů, klaritromycin by neměl být podáván pacientům užívajícím kolchicin. 3/19

4 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Lékař nesmí předepsat klaritromycin těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosů a rizik, zejména během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.6). Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se závažnou renální insuficiencí (viz bod 4.2). Klaritromycin je vylučován hlavně játry. Proto je třeba opatrnosti při podávání antibiotika pacientům s poruchou funkce jater. Opatrnosti je zapotřebí také při podávání klaritromycinu pacientům s mírnou až závažnou poruchou ledvin. Byly hlášeny případy fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Je možné, že někteří z těchto pacientů měli preexistující onemocnění jater nebo užívali jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba poučit, aby ukončili léčbu a ohlásili svému lékaři, pokud se u nich vyskytnou jakékoliv známky či příznaky rozvoje onemocnění jater, jako je anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, pruritus nebo bolesti břicha. Klaritromycin mohou užívat pacienti se známou přecitlivělostí na penicilin nebo pokud není možné podávat penicilin z jiných důvodů. Pseudomembranózní kolitida byla popsána téměř u všech antibakteriálních přípravků, včetně makrolidových antibiotik; její závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírné až po život ohrožující. Průjem, jehož původcem je Clostridium difficile (C. difficile associated diarrhoea, CDAD), byl hlášen při užívání téměř všech antibakteriálních léčiv včetně klaritromycinu; jeho závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antimikrobiálními léčivy pozměňuje normální střevní flóru, což může vést k přemnožení C. difficile. Na možnost CDAD je třeba myslet u všech pacientů, u nichž se vyskytl průjem následně po užívání antibiotik. Anamnézu je potřeba odebírat velmi pečlivě, protože případy výskytu CDAD byly hlášeny i po dvou měsících po užívání antibiotik. Z tohoto důvodu je třeba zvážit přerušení léčby klaritromycinem bez ohledu na jeho indikaci. Je třeba provést mikrobiální vyšetření a zahájit vhodnou léčbu. Je zapotřebí vyhnout se léčivům zpomalujícím peristaltiku. Post-marketingově byla hlášena toxicita kolchicinu při současném užívání klaritromycinu a kolchicinu, zvláště u starších osob, v některých případech se objevila u pacientů s nedostatečností ledvin. U některých z těchto pacientů byla hlášena úmrtí (viz bod 4.5). Souběžné podávání klaritromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klaritromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5). Klaritromycin by neměl být kombinován s jinými ototoxickými přípravky, zvláště s aminoglykosidy. V průběhu a po ukončení léčby má být prováděno monitorování vestibulárních funkcí a sluchu. Vzhledem k riziku prodlouženého QT intervalu by měl být klaritromycin užíván s opatrností u pacientů s onemocněním koronárních artérií, závažnou srdeční nedostatečností nebo hypomagnezemií, bradykardií (pod 50 tepů/min) nebo při současném podávání jiných léků, které prodlužují QT interval 4/19

5 (viz bod 4.5). Klaritromycin by neměl být používán u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu nebo komorovými arytmiemi v anamnéze (viz bod 4.3). Pneumonie: S ohledem na výskyt rezistentních kmenů Streptococcus penumoniae k makrolidovým antibiotikům je důležité, aby byly při předepisování klaritromycinu pro léčbu komunitní pneumonie prováděny testy citlivosti. U nozokomiálních pneumonií má být klaritromycin používán pouze v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky. Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z nichž oba původci mohou být rezistentní k makrolidům. Z tohoto důvodu je důležité provést vždy test citlivosti. V případech, kdy nemohou být užita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mají být léky první volby jiná antibiotika, jako např. klindamycin. V současné době se předpokládá, že makrolidy hrají roli pouze u některých infekcí kůže a měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum (erythrasma), acne vulgaris a u erysipelu v situacích, kdy není možná léčba penicilinem. V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, má být léčba klaritromycinem okamžitě přerušena a co nejrychleji zahájena vhodná léčba. Klaritromycin by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří jsou léčeni lékem, který indukuje CYP3A4 vzhledem k možnosti subterapeutických hladin klaritromycinu (viz bod 4.5). Klaritromycin je inhibitor CYP3A4 a současné použití s jinými přípravky, které jsou rozsáhle metabolizované tímto enzymem, by mělo být omezeno na situace, kdy je to jasně indikované (viz bod 4.5). Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Současné užití klaritromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Opatrnosti je zapotřebí při užívání klaritromycinu s ostatními statiny. U pacientů současně užívajících klaritromycin a statiny byly hlášeny případy rhabdomyolýzy. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky myopatie. V případech, kde není možné se vyhnout léčbě statiny spolu s klaritromycinem, je třeba užít nejnižší možné dávky statinů. Mělo by být zváženo užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Perorální hypoglykemika/inzulin: Souběžné podávání klaritromycinu a perorálních hypoglykemik (jako je sulfonylurea) a/nebo inzulinu muže mít za následek výraznou hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie (viz bod 4.5). Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažné hemoragie a významného prodloužení INR (International Normalised Ratio) a protrombinového času, pokud je klaritromycin podáván současně s warfarinem (viz bod 4.5). Pokud pacienti užívají současně klaritromycin a perorální antikoagulancia, je zapotřebí u nich pravidelně monitorovat INR a protrombinový čas. Streptococcus pyogenes: Klaritromycin je obecně účinný při eradikaci streptokoků z orofaryngu. Nicméně, údaje dokládající účinnost tohoto antibiotika v následné prevenci revmatické horečky však nejsou k dispozici. 5/19

6 U faryngitidy související s infekcí beta-hemolytickým streptokokem by měla být délka léčby minimálně 10 dnů. U H. pylori: Užití jakékoliv antimikrobiální léčby, jako např. klaritromycin k léčbě infekce způsobené H. pylori může vést k selektování mikroorganismů rezistentních na léčbu. Dlouhodobé užívání může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným množstvím rezistentních bakterií a mykóz. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou léčbu. Měla by být věnována pozornost možné zkřížené rezistenci a zkřížené alergii mezi klaritromycinem a jinými makrolidovými antibiotiky, klindamycinem a linkomycinem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných lékových interakcí: Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin Při současném užívání klaritromycinu a cisapridu byly zaznamenány zvýšené hladiny cisapridu, což může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném užívání klaritromycinu a pimozidu (viz bod 4.3). Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu: výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což může být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu, tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání klaritromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu QT bez klinicky zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání astemizolu a jiných makrolidových antibiotik. Ergotamin/dihydroergotamin Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klaritromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem, ischemií končetin a tkání včetně centrálního nervového systému. Současné užití klaritromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) Souběžné podávání klaritromycinu s lovastatinem a simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože tyto statiny jsou významně metabolizovány přes CYP3A4 a souběžná léčba klaritromycinem zvyšuje jejich koncentraci v plazmě, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Případy rhabdomyolýzy byly hlášeny u pacientů užívajících klaritromycin současně s těmito statiny. Pokud není možné se vyhnout léčbě klaritromycinem, podávání lovastatinu nebo simvastatinu musí být po dobu léčby přerušeno. Opatrnosti je zapotřebí při podávání klaritromycinu spolu se statiny. V případech, kde není možné se souběžnému podávání vyhnout, se doporučuje předepsat nejnižší možnou dávku statinu. Mělo by být 6/19

7 zváženo užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatinu). U pacientů by měly být sledovány známky a příznaky myopatie. Účinky klaritromycinu na jiné přípravky Interakce zprostředkované CYP3A Je známo, že současné užívání klaritromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků metabolizovaných primárně přes CYP3A spojeno se zvýšením jejich koncentrací a to může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku a nežádoucích účinků současně užívaného léčiva. Klaritromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů užívajících současně klaritromycin lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A. Léčba těmito přípravky může být během léčby klaritromycinem přerušena. O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A izoenzym: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, viz bod 4.4), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Podobný mechanismus lékových interakcí prostřednictvím jiných izoenzymů cytochromového systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu. Antiarytmika Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klaritromycinu a chinidinu nebo disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném užívání klaritromycinu s těmito přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QT intervalu. Během léčby klaritromycinem by měly být monitorovány sérové hladiny těchto léků. Z postmarketingového sledování byly hlášeny případy hypoglykémie při souběžném užívání klaritromycinu a disopyramidu. Proto by během souběžného užívání klaritromycinu a disopyramidu měly být sledovány hladiny glukózy v krvi. Perorální hypoglykemika/inzulin U určitých hypoglykemik, jako je nateglinid a repaglinid, může dojít k inhibici enzymu CYP3A klaritromycinem a to může vést k hypoglykemii, pokud jsou tato léčiva užívána současně. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie. Omeprazol Klaritromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým jedincům. Plasmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v důsledku současného užití klaritromycinu zvýšeny (C max byla zvýšena o 30 %, AUC 0-24 o 89 % a t 1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního ph v průběhu 24-hodin byla 5,2 v případě, kdy byl omeprazol užíván samostatně a 5,7, pokud byl užíván současně s klaritromycinem. 7/19

8 Sildenafil, tadalafil a vardenafil Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a CYP3A může být při současném užívání klaritromycinu inhibován. Současné užívání klaritromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke zvýšené expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s klaritromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu. Theofylin, karbamazepin Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden z těchto léků podáván současně s klaritromycinem. Lze zvážit snížení dávek. Tolterodin Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při užívání inhibitorů CYP3A, jako je klaritromycin, nutné snížení dávek tolterodinu. Triazolobenzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam) Pokud byl midazolam užíván současně s klaritromycinem v tabletách (500 mg dvakrát denně), byly AUC midazolamu zvýšeny 2,7-krát po intravenózním podání midazolamu a 7-krát po jeho perorálním podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klaritromycinu. Pokud je intravenózně užívaný midazolam podán současně s klaritromycinem, je třeba důsledně sledovat pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Stejná doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klaritromycinem nepravděpodobná. Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém (CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klaritromycinu a triazolamu. Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS. Účinky jiných léčivých přípravků na klaritromycin Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klaritromycinu. To může vést ke vzniku subterapeutických hladin klaritromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být potřeba sledovat plasmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A klaritromycinem (viz také odpovídající Souhrn údajů o přípravku daného podávaného inhibitoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klaritromycinu vedlo k vzestupu a následnému poklesu sérových hladin a dále ke zvýšení rizika uveitidy. O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace klaritromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klaritromycinu nebo zvážit alternativní léčbu jinými přípravky. 8/19

9 Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klaritromycinu, a tím snižovat plasmatické hladiny klaritromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klaritromycinu, tedy metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klaritromycinu a 14-OHklaritromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při současném užívání klaritromycinu a induktorů enzymů oslaben. Při současném užívání induktorů CYP3A4 efavirenzu a klaritromycinu bylo pozorováno snížení AUC klaritromycinu o 39% a zvýšení AUC aktivního 14-hydroxy metabolitu o 34%. V takovém případě může být nutné zvýšit dávku klaritromycinu a sledovat bezpečnost a účinnost. Může být nezbytné monitorování hladin CYP3A4 induktorů v plazmě, protože jejich hladiny mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A4 klaritromycinem (viz příslušná část informace o produktu týkající se podávání induktorů CYP3A4). Etravirin Účinek klaritromycinu je působením etravirinu snížen; koncentrace aktivního metabolitu 14-OHklaritromycinu se však zvyšuje. Protože 14-OH-klaritromycin snižuje účinnost proti Mycobacterium avium komplex (MAC), celková účinnost proti tomuto patogenu může být změněna; proto by při léčbě MAC měla být zvážena alternativa klaritromycinu. Flukonazol Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klaritromycinu v dávce 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (C min ) klaritromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klaritromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému užívání s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klaritromycinu. Ritonavir Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg klaritromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klaritromycinu. Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty C max klaritromycinu o 31%, C min o 182% a AUC o 77%. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klaritromycinu. Díky širokému rozsahu terapeutických dávek klaritromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku klaritromycinu snižovat. Nicméně, u pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující úpravy dávkování: u pacientů s clearance kreatininu ml/min má být dávka klaritromycinu snížena o 50%. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min má být dávka klaritromycinu snížena o 75%. Dávky klaritromycinu přesahující 1 g/den nemají být podávány současně s ritonavirem. Podobnou úpravu dávkování je třeba zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, kteří užívají ritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů včetně atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce). Jiné lékové interakce Aminoglykosidy Doporučuje se opatrnost při souběžném podávání klaritromycinu s jinými ototoxickými léčivy, obzvláště s aminoglykosidy. Více viz bod /19

10 Kolchicin Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Klaritromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a Pgp. Jestliže jsou klaritromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice Pgp a/nebo CYP3A vést ke zvýšené expozici kolchicinu. Souběžné podávání klaritromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4). Digoxin Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (Pgp). Klaritromycin je známým inhibitorem Pgp. Pokud jsou klaritromycin a digoxin užívány společně, inhibice Pgp klaritromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, užívajících současně klaritromycin a digoxin, byly také hlášeny z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti užívají současně klaritromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány. Zidovudin Současné perorální podávání klaritromycinu a zidovudinu dospělým osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném stavu. Protože se zdá, že klaritromycin interferuje s absorpcí současně podaného perorálního zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klaritromycinu a zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4-hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klaritromycin v suspenzi spolu se zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je klaritromycin podán v intravenózní infuzi. Fenytoin a valproát Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klaritromycinu, s léčivy, která se metabolizují cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře. Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně s klaritromycinem. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin. Obousměrné lékové interakce Atazanavir Oba léčivé přípravky, jak klaritromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klaritromycinu (500 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo ke 2-násobnému vzestupu expozice klaritromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klaritromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klaritromycinu nemusí být u pacientů s normální renální funkcí potřeba dávky klaritromycinu upravit. U pacientů s mírným poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klaritromycinu sníženy o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min mají být dávky klaritromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná forma klaritromycinu. Klaritromycin v dávkách vyšších než 1000 mg za den nesmí být spolu s inhibitory proteázy užíván. Blokátory kalciových kanálů Opatrnost se doporučuje při souběžném podávání klaritromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných přes CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) z důvodu rizika hypotenze. 10/19

11 Plazmatické koncentrace klaritromycinu stejně jako blokátoru kalciového kanálu se mohou z důvodu interakce zvyšovat. U pacientů současně užívajících klaritromycin a verapamil byla pozorována hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza. Itrakonazol Obě léčiva, jak klaritromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Klaritromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klaritromycinu. Pacienti užívající současně itrakonazol a klaritromycin mají být pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku. Sachinavir Obě léčiva, jak klaritromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klaritromycinu (500 mg 2x denně) a sachinaviru (měkké želatinové tobolky, 1200 mg 3x denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a C max o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a C max klaritromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než ty při samostatném užití klaritromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních studií při užití měkkých želatinových tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití tvrdých želatinových tobolek sachinaviru. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv ritonaviru na klaritromycin. Klaritromycin nevykazuje žádné interakce s perorálními kontraceptivy. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost užívání klaritromycinu během těhotenství dosud nebyla stanovena. Na základě dostupných výsledků získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích nelze možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj vyloučit. Proto není doporučeno jeho užívání v těhotenství bez pečlivého zvážení přínosů a rizik. Kojení Bezpečnost užívání klaritromycinu při kojení dosud nebyla stanovena. Klaritromycin je vylučován do mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku klaritromycinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti musí před řízením vozidel nebo obsluhou strojů zvážit možnost závratí, točení hlavy, stavu zmatenosti a dezorientace, které se mohou během léčby objevit. 11/19

12 4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrnný bezpečnostní profil Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky klaritromycinu jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů, jsou bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení a změna chuti. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle nezávažné a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz část b. bodu 4.8). V klinických studiích nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi incidencí těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků mezi pacienty s nebo bez přítomné mykobakteriální infekce. b. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a z postmarketingu při užívání klaritromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro přípravu perorální suspenze, prášku pro přípravu injekčního roztoku, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s řízeným uvolňováním. Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klaritromycinem přinejmenším možný, jsou rozděleny dle následující třídy orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100) velmi vzácné (<1/10000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky členěny dle klesající závažnosti, pokud bylo závažnost možno zhodnotit. Třídy orgánových systémů Infekce infestace a Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému 5 Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Velmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné ústní moniliáza kandidóza, vaginální infekce leukopenie, neutropenie 1, eosinofilie 1 hypersenzitivita anorexie, chuti k jídlu snížení Není známo, pseudomembranózní kolitida, erysipel. agranulocytóza, trombocytopenie anafylaktická reakce, angioedém insomnie úzkost noční psychotické můry poruchy, stav zmatenosti, depersonalizace, deprese, desorientace, halucinace, abnormální sny Poruchy dysgeusie, závratě, křeče, ztráta chuti, 12/19

13 nervového systému Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření bolesti hlavy, změny chuti Průjem 3, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolesti břicha. abnormální jaterní testy rash, hyperhidróza zvýšení urey v krvi somnolence 2, třes vertigo, poruchy sluchu, tinnitus prodloužení QT na EKG, palpitace Gastritida, stomatitida, glositida, distenze břicha 1, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence. cholestáza 1, hepatitida 1, zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení GMT 1 pruritus, urtikarie, malátnost 1, astenie, bolesti na hrudi 1, mrazení 1, únava 1 zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi 1, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi 1 parosmie, anosmie, parestézie. ztráta sluchu torsade de pointes, komorová tachykardie krvácení akutní pankreatitida, změny zbarvení jazyka, změny zbarvení zubů selhání jater, hepatocelulární žloutenka Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, poléková vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akné. Rhabdomyolýza 4, myopatie, renální selhání, intersticiální nefritida zvýšení INR, prodloužení protrombinového času, změny zbarvení moči. 1 nežádoucí účinky uváděné pouze pro tablety s okamžitým uvolňováním 3 viz část a) 2,4, viz část c) 13/19

14 c. Popis vybraných nežádoucích účinků V některých případech rhabdomyolýzy byl klaritromycin užíván současně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4). Z období postmarketingu byly hlášeny lékové interakce s účinky na centrální nervový systém (např. somnolence a zmatenost), které se objevily při společném užívání klaritromycinu a triazolamu. Z tohoto důvodu je u pacientů vhodné sledovat možné farmakologické účinky na CNS (viz bod 4.5). Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz část e.). d. Pediatričtí pacienti U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s užitím pediatrické suspenze klaritromycinu. Z tohoto důvodu by děti do 12 let věku měly užívat klaritromycin ve formě pediatrické suspenze. Neexistují dostatečné údaje k tomu, aby bylo možno doporučit dávkovací režim pro používání IV formy klaritromycinu u pacientů mladších než 18 let. Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné, jako u dospělé populace. e. Jiné zvláštní skupiny pacientů Imunokompromitovaní pacienti U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních infekcí vyššími dávkami klaritromycinu po dlouhé časové období bylo často obtížné odlišit nežádoucí účinky spojené s užitím klaritromycinu od známek působení viru lidské imunodeficience (HIV) nebo interkurentního onemocnění. Nejčastějšími nežádoucími účinky, hlášenými u dospělých pacientů, léčených celkovými denními dávkami klaritromycinu 1000 mg a 2000 mg, byly: nauzea, zvracení, změny chuti, bolesti břicha, průjem, exantém, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) v séru a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Dále byly v nízké frekvenci hlášeny i nežádoucí účinky zahrnující dyspnoe, insomnii a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné jak u pacientů léčených dávkou 1000 mg, tak u pacientů léčených dávkou 2000 mg, byly však 3-4-krát vyšší u těch pacientů, kteří byli léčeni dávkou 4000 mg. U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo hodnocení laboratorních hodnot provedeno tak, že byly analyzovány ty hodnoty, které u daného testu překračovaly běžný rozsah abnormálních hodnot (tj. extrémně vysoké nebo naopak nízké limity). Na základě těchto kritérií mělo cca 2 3% pacientů léčených klaritromycinem v dávkách 1000 mg nebo 2000 mg výrazně abnormálně zvýšené hladiny AST a ALT a abnormálně nízký počet leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů v těchto dvou skupinách mělo také zvýšené hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN). Lehce vyšší incidence abnormálních hodnot byla pozorována u pacientů užívajících dávku 4000 mg denně, a to ve všech parametrech, s výjimkou počtu leukocytů. 14/19

15 Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky Zprávy uvádějí, že požití velkého množství klaritromycinu může vyvolat poruchy trávení. Jeden pacient, u něhož byl v anamnéze zjištěn manio-depresivní syndrom, požil 8 g klaritromycinu výsledkem byly změny mentálního stavu, rozvoj paranoidního chování, hypokalémie a hypoxémie. Léčba Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování je nutno řešit rychlým vyloučením nevstřebaného léku výplachem žaludku a zavedením podpůrných opatření. Jako v případě jiných makrolidových antibiotik nelze očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila sérové hladiny klaritromycinu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léky pro systémové použití: Antibiotikum. ATC kód: J01 FA09 Mechanismus účinku: Klaritromycin je polosyntetický derivát erythromycinu A. Klaritromycin působí antibakteriálně vazbou na 50s ribozomální podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních gram-pozitivních a gram-negativních mikroorganismů. Minimální inhibiční koncentrace (MICs) klaritromycinu jsou obecně dvakrát nižší než MICs erytromycinu. 14-hydroxy metabolit klaritromycinu má také antimikrobiální aktivitu. MIC tohoto metabolitu je stejná nebo dvakrát vyšší než MIC mateřské látky, kromě H. influenzae, kde je 14-hydroxy metabolit dvakrát účinnější než mateřská látka. Stanovení citlivosti Následující stanovení citlivosti pro klaritromycin, které odděluje citlivé organismy od rezistentních, bylo stanoveno Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) 15/19

16 Stanovení citlivosti (MIC, µg/ml) Mikroorganismus Citlivý ( ) Rezistentní (>) Streptococcus spp µg/ml 0.5 µg/ml Staphylococcus spp. 1 µg/ml 2 µg/ml Haemophilus spp. 1 µg/ml 32 µg/ml Moraxella catarrhalis 0.25 µg/ml 0.5 µg/ml Prevalence rezistence se může lišit podle geografické lokalizace a doby pro zvolené druhy a je vhodná lokální informace o rezistenci, zvláště při léčbě závažných infekcí. Informace poskytuje pouze přibližnou radu o možnosti citlivosti mikroorganismu na klaritromycin. Tabulka 2 uvádí rozmezí rezistenci, které se v Evropské unii významně liší. Obecně citlivé druhy Aerobní gram negativní mikroorganismy Moraxella catarrhalis Anaerobní mikroorganismy Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes Clostridium perfringens Další mikroorganismy Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Druhy mikroorganismů, pro které je získaná rezistence problémem. Aerobní gram pozitivní mikroorganismy Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) Staphylococcus aureus (rezistentní na methicilin)* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Aerobní gram negativní mikroorganismy Haemophilus influenzae$ *Rezistence na makrolidová antibiotika je obecně u methicilin-rezistentních kmenů staphylococcus aureus (MRSA) vyšší než 50 % v EU a v některých oblastech postihuje téměř všechny kmeny. $ Kmeny mohou být považovány za středně citlivé na klaritromycin a mohou také získat vysokou úroveň rezistence na makrolidová antibiotika Rezistence Mechanismus rezistence na makrolidová antibiotika zahrnuje změny cílového místa pro antibiotikum nebo vycházejí ze změny a/nebo aktivního průchodu antibiotika (eflux). Vývoj rezistence může být zprostředován chromosomy nebo plasmidy a je indukován nebo je přítomný konstitučně. 16/19

17 Bakterie rezistentní na makrolidová antibiotika vytváří enzymy, které vedou k methylaci reziduálního adeninu v ribosomální RNA a následně k inhibici vazby antibiotika na ribosom. Mikroorganismus rezistentní na makrolidová antibiotika je obecně zkříženě rezistentní na linkosamidy a streptogramin B na základě methylace ribosomálního vazebného místa. Klaritromycin patří také mezi silné induktory tohoto enzymu. Makrolidová antibiotika mají dále bakteriostatické účinky prostřednictvím inhibice peptidyltransferázy ribosomů. Úplná zkřížená rezistence existuje mezi klaritromycinem, erythromycinem a azithromycinem. Methicilin rizistentní stafylokoky a penicilin rezistentní Streptococcus pneumoniae jsou rezistentní na makrolidová antibiotika jako je klaritromycin. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti H. pylori je spojován s vředovou chorobou včetně duodenálního a žaludečního vředu, kde asi 95%, resp. 80% pacientů je infikováno tímto patogenem. H. pylori je rovněž považován za hlavní příčinu návratu onemocnění u těchto pacientů. Klaritromycin byl použit u malého počtu pacientů v různých dávkovacích režimech. Možné kinetické interakce nebyly plně zkoumány. Tyto režimy zahrnovaly: klaritromycin + tinidazol a omeprazol; klaritromycin + teracyklin, bismut, subsalicylát a ranitidin; klaritromycin + ranitidin samostatně. Klinické studie využití různých dávkovacích režimů eradikace H. pylori ukazovaly že eradikace H. pylori předchází návratu vředového onemocnění. Tablety klaritromycinu jsou po perorálním podání rychle a dobře absorbovány z trávicího traktu. Mikrobiologicky účinný metabolit 14-hydroxyklaritromycin je tvořen při efektu prvního průchodu játry. Klaritromycin může být podáván nezávisle na jídle, protože jídlo neovlivňuje rozsah jeho biologické dostupnosti. Jídlo mírně zpožďuje začátek absorpce klaritromycinu a tvorbu 14-OHmetabolitu. Farmakokinetika klaritromycinu je nelineární; ustálený stav je však dosažen během 2 dnů podávání. Při dávce 250 mg dvakrát denně je % nezměněné látky vyloučeno močí. Při dávce 500 mg dvakrát denně je denní vyloučená část v moči vyšší (přibližně 36 %). 14-OH-klaritromycin je hlavním metabolitem v moči a odpovídá % dávky. Většina zbylé dávky je vyloučena stolicí, a to primárně žlučí % mateřské látky se nachází ve stolici. Při podání klaritromycinu v dávce 500 mg třikrát denně dochází ke zvýšení plasmatických koncentrací klaritromycinu v porovnání s dávkou 500 mg dvakrát denně. Klaritromycin poskytuje tkáňové koncentrace, které jsou několikrát vyšší, než jsou cirkulující hladiny v krvi. Zvýšené hladiny byly nalezeny v tonsilách a tkáni plic. Klaritromycin se při terapeutických dávkách váže z 80 % na plasmatické proteiny. Klaritromycin také prochází do žaludečního hlenu. Hladiny klaritromycinu v žaludečním hlenu a žaludeční tkáni jsou vyšší, když je klaritromycin podáván společně s omeprazolem než při samotném podávání klaritromycinu. 17/19

18 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Byly provedeny studie u myší a potkanů, při kterých byla průměrná letální dávka vyšší než 5 g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka. Ve studiích s opakovaným dávkováním souvisela toxicita s dávkou, trváním léčby a druhem zvířete. Psi byli citlivější než primáti nebo potkani. Mezi hlavní klinické příznaky při toxických dávkách patřily zvracení, slabost, snížená konzumace potravy, přírůstek tělesné hmotnosti, salivace, dehydratace a hyperaktivita. U všech druhů byly primárním cílovým orgánem při toxických dávkách játra. Hepatotoxicita byla detekovatelná při časných zvýšeních jaterních testů. Přerušení podávání léku obecně vedlo k návratu k normálním hodnotám. Mezi další méně často postižené tkáně patřily žaludek, brzlík a další lymfatické tkáně a ledviny. Při dávkách, které se blížily terapeutickým dávkám, se pouze u psů objevila konjunktivální infekce a slzení. Při masivní dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic objevily korneální opacity a/nebo edém. Studie sledující fertilitu a reprodukci u potkanů neprokázaly žádné nežádoucí účinky. Studie sledující teratogenní účinky u potkanů (Wistar (p.o.) a Sprague-Dawley (p.o. a i.v.)) u novozélandských bílých králíků a opic neprokázaly žádné teratogenní účinky klaritromycinu. Nicméně další podobná studie u potkanů kmene Sprague-Dawley ukázala nízký (6%) výskyt kardiovaskulárních abnormalit, které se objevily v důsledku spontánní exprese genetických změn. Dvě studie provedené u myší odhalily variabilní výskyt (3-30%) rozštěpu patra a ztrátu embrya u opic, ale pouze při dávkách, které byly čistě toxické pro matky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelosy Povidon 40 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kyselina stearová 95% Magnesium-stearát Potah: Hypromelosa Hyprolosa Oxid titaničitý Makrogol Vanilin Hlinitý lak chinolinové žluti 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 18/19

19 6.3 Doba použitelnosti PVC/PVDC/Al blistr: 3 roky HDPP nádobka: 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení a) PVC/PVDC/Al blistr b) HDPP nádobka s PE víčkem a posunovatelnou těsnící vložkou Velikosti balení: 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 24, 28, 30, 42, 50, 60, 100, 250 a 500 tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/029/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /19