Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls198662/2011

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls198662/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ciclosporin Mylan 25 mg Ciclosporin Mylan 50 mg Ciclosporin Mylan 100 mg měkké tobolky ciclosporinum 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ciclosporin Mylan 25 mg, měkké tobolky 1 měkká tobolka obsahuje ciclosporinum 25 mg Ciclosporin Mylan 50 mg, měkké tobolky 1 měkká tobolka obsahuje ciclosporinum 50 mg Ciclosporin Mylan 100 mg, měkké tobolky 1 měkká tobolka obsahuje ciclosporinum 100 mg Pomocné látky: 1 měkká tobolka 25mg obsahuje 25,00mg etanolu a 95,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu. 1 měkká tobolka 50mg obsahuje 50,00mg etanolu a 190,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu. 1 měkká tobolka 100mg obsahuje 100,00mg etanolu a 380,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Měkká tobolka. 25 mg: šedé měkké tobolky 50 mg: bílé měkké tobolky 100 mg: šedé měkké tobolky 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace V kombinaci s jinými imunosupresivy k prevenci akutního a chronického odmítnutí transplantátu po alogenní transplantaci ledvin, jater, srdce, srdce-plic, plic nebo pankreatu. Léčba odmítnutí transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy. Prevence a léčba reakce štěpu vůči hostiteli ( graft-versus-host disease, GVHD) po alogenní transplantaci kostní dřeně. Léčba těžkých forem psoriázy, zejména povlakového typu, které nelze účinně zvládnout konveční systémovou léčbou. Léčba těžké atopické dermatitidy u pacientů, u kterých je konvenční léčba nevhodná nebo neúčinná. Léčba steroid-dependentního a steroid-rezistentního nefrotického syndromu vzniklého v důsledku poškození glomerulů nefropatií s minimálními změnami, ložiskovou segmentální glomerulosklerózou nebo membranózní glomerulonefritidou u dospělých a dětí u kterých je léčba glukokortikoidy nebo alkylozujícími látkami nedostatečně účinná nebo spojená s nepřijatelnými riziky. Přípravek Ciclosporin Mylan lze použít k dosažení a udržení remise choroby. Přípravek Ciclosporin Mylan lze použít také k udržení remise dosažené steroidy, což dovoluje snížení jejich dávky.

2 Léčba těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých, u kterých se ukázala konvenční léčba alespoň jedním vysoce účinným lékem modifikujícím průběh nemoci (DMARD - disease-modifying antirheumatic drug) (například metotrexátem v nízkých dávkách) jako nedostatečná. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podávání Denní dávka přípravku Ciclosporin Mylan se musí vždy rozdělit do 2 dávek. Tobolky se musí polykat vcelku. U pacientů po transplantaci je třeba provádět pravidelné monitorování plazmatických hladin cyklosporinu, aby se předešlo riziku nežádoucích účinků (v případě příliš vysokých plazmatických hladin) nebo odmítnutí orgánu (v případě příliš nízkých plazmatických hladin). Vzhledem k možným rozdílům v biologické dostupnosti, by pacienti neměli být převáděni na nebo z jiné perorálně podávané formy cyklosporinu bez odpovídajícího pečlivého monitorování plazmatických hladin cyklosporinu, sérového kreatininu a krevního tlaku. Z tohoto důvodu je vhodné se při předepisování držet jedné značky přípravku. K monitorování hladin léku se nejlépe hodí plná krev; měření se provádí specifickými analytickými metodami. K určování hladin cyklosporinu byla vyvinuta řada metod jak k měření nezměněného cyklosporinu (HPLC, radioimunoanalýza pomocí specifických monoklonálních protilátek) tak nespecifických metod, s jejichž pomocí lze také zjistit některé metabolity. Výsledky jednotlivých metod stanovení nejsou vzájemně zaměnitelné. Radioimunoanalýza pomocí specifických monoklonálních protilátek a HPLC by měly být preferované metody určení hladin cyklosporinu. Cílová rozmezí koncentrací závisí na typu orgánu, době po transplantaci a druhu imunosupresivní léčby. Je třeba poznamenat, že klinický stav pacienta mohou ovlivnit další faktory než je pouze plazmatická hladina cyklosporinu. Výsledky proto slouží pouze jako pomůcka při určení dávkování a měly by být užívány společně s jinými klinickými a laboratorními parametry. Pokud je absorpce zhoršena v důsledku gastrointestinálních poruch, může být třeba vyšší perorální dávky cyklosporinu nebo podání intravenózního cyklosporinu. Orgánové transplantace: Léčba přípravkem Ciclosporin Mylan musí být zahájena během 12 hodin před operací dávkou mg/kg rozdělenou do dvou dávek. Tato denní dávka se podává po dobu 1-2 týdnů po operaci. Pak se denní dávka, podle hladin cyklosporinu v krvi, postupně snižuje až na udržovací dávku přibližně 2-6 mg/kg podávaných ve 2 dílčích dávkách. Pokud je přípravek Ciclosporin Mylan podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako součást kombinace více přípravků), mohou být podávány nižší dávky (např. úvodní dávka 3 až 6 mg/kg podávaná ve 2 dílčích dávkách). Transplantace kostní dřeně: K prevenci reakce štěpu vůči hostiteli ( graft-versus-host disease, GVHD) se často užívá krátká úvodní léčba cyklosporinem v kombinaci s metotrexátem. Optimální dávku je třeba upravit individuálně. Obvykle se léčba zahajuje 1-2 dny před transplantací kostní dřeně podáváním intravenózního cyklosporinu (v dávce 2,5 až 5 mg/kg/den). Intravenózní podávání je nahrazeno perorálním ihned jak je pacient schopen tolerovat perorální léčbu (obvykle 12,5 mg/kg/den). Perorální léčba by měla pokračovat alespoň 3-6 měsíců než bude možné dávku postupně snižovat, případně léčbu zcela zastavit. Alternativní dávkovací schémata zahrnují podávání intravenózního cyklosporinu v monoterapii dávkou 5 mg/kg/den (den -1 až den 3) a 3 mg/kg/den (den 4 až den 14) nebo kombinovanou léčbu intravenózním

3 cyklosporinem v dávce 3-5 mg/kg/den a kortikosteroidy. I v těchto případech by se mělo, co nejdříve je to možné, přejít k perorálnímu podávání a léčba by měla trvat delší období. Pokud se přípravek Ciclosporin Mylan užívá k úvodní terapii, doporučená dávka je 12.5 až 15mg/kg/den, ve dvou dílčích dávkách a léčba se zahajuje den před transplantací. U některých pacientů může dojít po přerušení léčby cyklosporinem k GVHD, která ale obvykle dobře reaguje na opakovanou léčbu. Nízké dávky přípravku Ciclosporin Mylan lze použít u mírné, chronické GVHD. Nefrotický syndrom: Jsou-li renální funkce v normě, doporučuje se k navození remise u dospělých zahájit léčbu dávkou 5 mg/kg/den a u dětí dávkou 6 mg/kg/den, rozdělenou do dvou dávek. U pacientů se zhoršenou renální funkcí nesmí počáteční dávka přesáhnout 2,5 mg/kg/den. U dětí se doporučuje vhodným způsobem monitorovat hladinu cyklosporinu před podáním dávky, aby se předešlo předávkování. U pacientů s ložiskovou segmentální glomerulosklerózou může být prospěšná kombinace cyklosporinu a kortikosteroidů. Není-li po 3 měsících léčby pacientů s nefropatií s minimálními změnami nebo ložiskovou segmentální glomerulosklerózou nebo po 6 měsících léčby pacientů s membranózní glomerulonefritidou dosaženo uspokojivého účinku, musí být léčba cyklosporinem ukončena. Dávkování je nutné individuálně upravit dle účinnosti (proteinurie) a bezpečnosti (především podle sérového kreatininu). Dávky by však neměly u dospělých překročit 5 mg/kg/den, u dětí 6 mg/kg/ den. Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší terapeuticky účinnou úroveň. Revmatoidní artritida: Po dobu prvních šesti týdnů léčby se doporučuje dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Dávka může být snížena podle tolerance pacienta. Pokud není klinický účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat. V obvyklých případech nesmí dávka přesáhnout 4 mg/kg/den. V jednotlivých případech může být dávka zvýšena až na 5 mg/kg/den. Pokud je dávka zvýšena příliš brzy, hrozí riziko předávkování. U pacientů vážících méně než 80kg nemusí být 100mg tobolky pro přesnou titraci dávky vhodné. Pro udržovací léčbu musí být dávka individuálně upravena na nejnižší účinnou dávku. Ciclosporin Mylan lze podávat v kombinaci s nízkými dávkami kortikosteroidů a/nebo NSA. (viz také 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce ). Psoriáza: Léčba této choroby se upravuje individuálně, vzhledem k vysoké variabilitě onemocnění. K navození remise se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek podávaných perorálně. Nedojde-li po 1 měsíci léčby ke zlepšení, je možné denní dávku postupně zvyšovat na maximálně 5 mg/kg. U nemocných, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den dosaženo uspokojivého zlepšení psoriatických lézí nebo u pacientů, u kterých není klinicky účinná dávka v souladu s bezpečnostními doporučeními, musí být léčba ukončena. Počáteční dávka 5 mg/kg/den je ospravedlnitelná u nemocných, jejichž stav vyžaduje rychlé zlepšení. Jakmile je dosaženo uspokojivé odpovědi, je možné léčbu Ciclosporin Mylan přerušit a v případě následného relapsu je možné léčbu Ciclosporin Mylan znovu zahájit dřívější klinicky účinnou dávkou. U některých pacientů může být nezbytná kontinuální udržovací terapie. Pro udržovací léčbu je nutné dávky individuálně titrovat na nejnižší účinnou dávku. Dávky nesmějí přesáhnout 5 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách. Atopická dermatitida: Léčba této choroby se upravuje individuálně, vzhledem k vysoké variabilitě onemocnění. Doporučovaná dávka je 2,5-5 mg/kg/den podávaná ve dvou dílčích dávkách perorálně po dobu maximálně 8 týdnů. Pokud není počáteční dávkou 2,5 mg/kg/den dosaženo během dvou týdnů uspokojivých výsledků, je možné dávku zvýšit na maximálně

4 5 mg/kg. U zvlášť závažných případů je možné dosáhnout kontroly onemocnění úvodní dávkou 5 mg/kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být dávka postupně snižována a léčba ukončena. Způsob podání: Rozmezí dávek je uvedeno pouze jako vodítko. K dosažení optimálních terapeutických koncentrací u jednotlivých pacientů je nutné pravidelné sledování plazmatických hladin cyklosporinu. Sledování plazmatických hladin lze provádět pomocí RIA metody založené na použití monoklonálních protilátek. Celková denní dávka musí být vždy podána ve dvou dílčích dávkách. Rozdělené dávky by se měly podávat vždy ve stejný čas každý den a doba mezi oběma dávkami by měla být vždy přibližně stejná. Proto se doporučuje užívat jednu ze dvou dělených dávek ráno a jednu večer. Přípravek Ciclosporin Mylan lze užívat jak s jídlem tak samostatně. Přípravek Ciclosporin Mylan je třeba zapít tekutinou a spolknout vcelku. Převádění pacienta z jiného perorálně podávaného cyklosporinu na přípravek Ciclosporin Mylan: Za účelem převedení pacienta z jiného cyklosporinu na přípravek Ciclosporin Mylan, by se měly před změnou léčby zkontrolovat hladiny cyklosporinu v krvi, hladiny sérového kreatininu a hodnoty krevního tlaku. (tzn. dokud je stále užívána původní perorální léčba cyklosporinem). Pacient by měl být převeden na stejnou denní dávku přípravku Ciclosporin Mylan, která byla užívána v případě předchozího přípravku obsahujícího cyklosporin (převod dávky v poměru 1:1). Po 4-7 dnech je třeba zkontrolovat hladiny cyklosporinu v krvi, hladiny sérového kreatininu a hodnoty krevního tlaku. V případě potřeby je třeba dávku přípravku Ciclosporin Mylan vhodným způsobem upravit. V prvních dvou měsících po převedení na přípravek Ciclosporin Mylan mohou být nezbytné dodatečné kontroly (například v týdnech 2, 4 a 8) a dávka může být vhodným způsobem upravena. Dávkování u pacientů s renální insuficiencí: Nebyla provedena specifická posouzení farmakokinetiky cyklosporinu u pacientů s poruchou funkce ledvin po transplantaci. Mimořádnou pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde po zahájení léčby Ciclosporin Mylan k rychlému vzestupu sérového kreatininu (a to i v případě, že jsou hodnoty stále v normálním rozmezí). Vzestup sérového kreatininu nebo pokles clearance kreatininu může být také projevem akutního odmítnutí orgánu, zejména po transplantaci ledvin. Zahájení léčby Ciclosporin Mylan u pacientů se stávající dysfunkcí ledvin a následné úpravy dávky je třeba provádět po pečlivém zvážení možného prospěchu a rizik. Je třeba vzít v úvahu i celkový klinický stav pacienta a hladiny cyklosporinu v krvi. U pacientů s nefrotoxickým syndromem a středně závažnou poruchou funkce ledvin (základní hodnoty sérového kreatininu u dospělých <200 µmol/l, u dětí <140 µmol/l), se nesmí překračovat úvodní dávka cyklosporinu 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti a pacienty je třeba pečlivě monitorovat. Dávkování u pacientů s poruchou jaterních funkcí: Porušená funkce jater může v některých případech významně ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu. U pacientů s poruchou jaterních funkcí je třeba pečlivě monitorovat plazmatické koncentrace cyklosporinu (c min ) a podle nich příslušně upravit dávkování. U pacientů s psoriázou by se mělo podávání Ciclosporin Mylan ukončit v případě, že dojde k vzestupu jaterních enzymů a bilirubinu na dvojnásobek základních hodnot. U pacientů s nefrotickým syndromem a závažným postižením jater je třeba snížit úvodní dávku o 25% až 50%. Starší pacienti: S použitím cyklosporinu u starších pacientů jsou pouze omezené zkušenosti, ale při použití doporučených dávek nebyly pozorovány žádné specifické problémy. Nicméně faktory spojené se stárnutím, jako je porušená funkce ledvin, mohou ospravedlňovat potřebu pečlivého sledování stavu pacienta a případnou úpravu dávky. Děti: S použitím cyklosporinu u dětí jsou omezené zkušenosti. Nicméně při použití doporučených dávek cyklosporinu u dětí od 1 roku nebyly pozorovány žádné specifické problémy. V několika studiích bylo nezbytné dětem podávat vyšší dávku cyklosporinu na kg tělesné hmotnosti než dospělým. Děti tolerovaly vyšší dávkování. Nicméně při

5 podávání dávek překračujících horní doporučené rozmezí byly děti náchylnější k rozvoji retence tekutin, křečím a hypertenzi. Tyto symptomy reagovaly na snížení dávek. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na cyklosporin nebo na kteroukoli pomocnou látku. Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s psoriázou nebo atopickou dermatitidou a abnormální funkcí ledvin, nekontrolovanou hypertenzí, neléčenou infekcí nebo jakýmkoliv zhoubným nádorem s vyjímkou nádorového postižení kůže (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s revmatoidní artritidou a abnormální funkcí ledvin, nekontrolovanou hypertenzí, neléčenou infekcí nebo jakýmkoliv zhoubným nádorem. Poruchy renálních funkcí s vyjímkou pacientů s nefrotickým syndromem a mírnou až středně závažnou renální insuficiencí. Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s psoriázou léčených PUVA, UVB, uhelným dehtem, radioterapií nebo jinými imunosupresivy. Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s nefrotickým syndromem a nekontrolovanou hypertenzí, neléčenou infekcí nebo jakýmkoliv zhoubným nádorem. Vzhledem k omezeným zkušenostem u těchto skupin pacientů by se cyklosporin neměl užívat k léčbě revmatoidní artritidy u dětí a mladistvých. Výslovně je kontraindikováno současné užívání takrolimu. Současné užívání s Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) radikálně snižuje plazmatické koncentrace cyklosporinu. Toto může vést ke ztrátě léčebného účinku (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ciclosporin Mylan smějí předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří mohou náležitě sledovat nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního tlaku a kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Nemocní po transplantaci mají být léčeni v zařízeních s náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým vybavením. Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného. Podobně jako jiná imunosupresiva cyklosporin zvyšuje riziko vzniku lymfomů a jiných malignit, postihujících zejména kůži. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese než s určitým použitým přípravkem. Z tohoto důvodu je nutné opatrně používat léčebný režim s kombinací více imunosupresiv (včetně cyklosporinu), protože může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových onemocnění solidních orgánů, z nichž některé, jak bylo zaznamenáno, skončily fatálně. S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Ciclosporin Mylan, zejména ti, kteří jsou léčeni pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, měli být upozorněni, že se nemají vystavovat přímému slunečnímu záření bez ochrany a neměli být léčeni UV - B ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií. Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny. U pacientů užívajících cyklosporin byla pozorována aktivace latentních Polyomavirových infekcí, které mohou vést k Polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN), nebo s JC virem spojené progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a je třeba je zvážit při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly hlášeny závažné a/nebo fatální následky. Proto

6 musí být, zejména u nemocných dlouhodobě užívajících kombinovanou imunosupresivní léčbu, učiněna preventivní a léčebná opatření. Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během několika prvních týdnů léčby přípravkem Ciclosporin Mylan vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce, jsou reverzibilní a reagují obvykle na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musejí být u nemocných po transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku vleklých rejekčních reakcí. Ciclosporin Mylan může také, v závislosti na dávce, způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a někdy i jaterních enzymů (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání ledvin. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření funkčních testů. Při abnormálním zvýšení těchto hodnot je nutná úprava dávkování. U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin. K monitorování hladin cyklosporinu v plné krvi se dává přednost metodám používajícím specifických monoklonálních protilátek (měření hladin původního léku), ačkoli lze ke stejným účelům použít i metody HPLC. Při použití plazmy nebo séra je třeba dodržovat standardní protokol separace (čas a teplotu). Počáteční monitorování pacientů po transplantaci jater je možné provádět buď specifickými monoklonálními protilátkami, nebo současným hodnocením jak specifickými, tak i nespecifickými monoklonálními protilátkami, aby bylo stanoveno dávkování zajišťující adekvátní imunosupresi. Je třeba mít na paměti, že koncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický stav nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními parametry pouze vodítkem při úpravě dávkování. Při léčbě přípravkem Ciclosporin Mylan je nutné pravidelné sledování krevního tlaku, pokud se vyvine hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Ciclosporin Mylan působí nepatrné reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu lipidů v krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků. Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalemie, zejména u nemocných s poruchou funkce ledvin. Zvýšená opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a kalium šetřících léčivých přípravků (např. kalium šetřících diuretik, inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II), léků obsahujících kalium, jakož i u pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem kalia. V těchto případech se doporučuje kontrolovat kalemii. Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnezemii, zejména v období kolem transplantace. Doporučuje se proto v peritransplantačním období kontrolovat sérové hladiny hořčíku, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. Je-li to považováno za nutné, měl by být podán hořčík jako doplňková léčba. Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě nemocných s hyperurikemií.

7 Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná; je nutné se vyvarovat očkování živou atenuovanou vakcínou. Pozornost je třeba věnovat současnému podávání lerkandipinu a cyklosporinu (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Cyklosporin může zvýšit krevní hladiny souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substrátypglykoproteinu (Pgp), jako je aliskiren (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Upozornění pro jiné indikace než transplantace Pacienti s poruchou renálních funkcí (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm renální poruchy), nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo jakýmikoli zhoubnými nádory nesmějí dostávat cyklosporin. Upozornění při léčbě endogenní uveitidy Vzhledem k tomu, že Ciclosporin Mylan může zhoršit renální funkce, je třeba tyto funkce často kontrolovat. Zůstává-li při více než jednom měření kreatinin zvýšen o více než 30% nad výchozí hodnoty, musí se dávka přípravku Ciclosporin Mylan o 25-50% snížit. Tato doporučení platí i tehdy, když jsou hodnoty kreatininu ještě v normálním laboratorním rozmezí. S použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti. Další upozornění při léčbě nefrotického syndromu Vzhledem k tomu, že přípravek Ciclosporin Mylan může zhoršit renální funkce, je třeba tyto funkce často kontrolovat. Zůstává-li při více než jednom měření hladina sérového kreatininu zvýšena o více než 30 % nad výchozí stav, musí se dávka přípravku Ciclosporin Mylan o % snížit. U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby by měla být léčba zahájena dávkou 2,5 mg/kg/den a tito pacienti musí být velmi pečlivě monitorováni. U některých pacientů může být obtížné odlišit renální dysfunkci vyvolanou přípravkem Ciclosporin Mylan od změn souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve vzácných případech popsány při léčbě přípravkem Ciclosporin Mylan strukturální změny u ledvin, při nichž nedošlo ke zvýšení sérového kreatininu. U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s minimálními změnami, kteří užívají Ciclosporin Mylan více jak jeden rok, je nutné zvážit biopsii ledvin. U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle popsán výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu). Další upozornění při léčbě revmatoidní artritidy Vzhledem k tomu, že přípravek Ciclosporin Mylan může zhoršit renální funkce, měla by být před zahájením léčby stanovena počáteční hladina sérového kreatininu pomocí alespoň dvou měření. Sérový kreatinin by měl být v průběhu prvních 3 měsíců terapie monitorován ve dvoutýdenních intervalech, poté jednou měsíčně. Po 6 měsících léčby je třeba měřit sérový kreatinin v intervalu 4 8 týdnů, v závislosti na stabilitě choroby, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Ciclosporin Mylan nebo při zahájení podávání nesteroidních antirevmatik či zvýšení jejich dávky. Zůstává-li při více než jednom měření hodnota sérového kreatininu zvýšena o více než 30% nad výchozí hodnoty, musí se dávka přípravku Ciclosporin Mylan snížit. Je-li sérový kreatinin zvýšen o více než 50% nad výchozí stav,

8 musí být dávka Sandimmun Neoralu snížena o 50 %. Tato doporučení platí i tehdy, když jsou hodnoty ještě stále v normálním laboratorním rozmezí. Není-li snížení dávky do 1 měsíce úspěšné, musí být léčba přípravkem Ciclosporin Mylan přerušena. Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan upravit vhodnou antihypertenzní léčbou. Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy (včetně cyklosporinu) je nutno mít na paměti zvýšené riziko lymfoproliferativních chorob. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované léčbě přípravkem Ciclosporin Mylan s methotrexatem. Při léčbě revmatoidní artritidy je nutné, vzhledem k bezpečnosti pacienta, provádět dodatečné kontroly podle následujícího časového schématu: - hematologický profil (počet červených krvinek, leukocytů a krevních destiček): vstupní a pak každé 4 týdny - jaterní enzymy: vstupní a pak každé 4 týdny - analýza moči: vstupní a pak každé 4 týdny - krevní tlak: vstupní a pak každé 2 týdny po dobu 3 měsíců. Poté každé 4 týdny. - draslík, lipidy: vstupní a pak každé 4 týdny. V rámci klinických studií jsou k dispozici zkušenosti s až 12 týdenní léčbou. S delší léčbou není v současnosti dostatek zkušeností. Pokud po 3 měsíční léčbě nepozorujeme žádný účinek, měla by být léčba přípravkem Ciclosporin Mylan ukončena. Další upozornění při léčbě psoriázy Vzhledem k tomu, že Ciclosporin Mylan může zhoršit renální funkce, měla by být před zahájením léčby stanovena počáteční hladina sérového kreatininu pomocí alespoň dvou měření. Sérový kreatinin by měl být v průběhu prvních 3 měsíců terapie monitorován ve dvoutýdenních intervalech. Poté, je-li hladina kreatininu stabilní, měření by měla být prováděna v měsíčních intervalech. Zůstává-li při více než jednom měření hodnota sérového kreatininu zvýšena o více než 30 % nad výchozí stav, musí se dávka přípravku Ciclosporin Mylan o 25-50% snížit. Tato doporučení platí i tehdy, když jsou hodnoty ještě stále v normálním laboratorním rozmezí. Není-li snížení dávky do 1 měsíce úspěšné, musí být léčba přípravkem Ciclosporin Mylan přerušena. Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan upravit vhodnou antihypertenzní léčbou. Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce by u nich měly být kontrolovány zvlášť pečlivě. S použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti. Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u nemocných s psoriázou popsán výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro lupenku nebo při podezření na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Mylan provést jejich bioptické vyšetření. Nemocní s maligními nebo premaligními změnami kůže se smějí léčit přípravkem Ciclosporin Mylan pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a pokud pro úspěšnou léčbu psoriázy neexistuje jiná možnost. U několika nemocných s psoriázou léčených přípravkem Ciclosporin Mylan se vyskytly lymfoproliferativní choroby. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby. Pacienti užívající Ciclosporin Mylan by neměli být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

9 Další upozornění při léčbě atopické dermatitidy Vzhledem k tomu, že přípravek Ciclosporin Mylan může zhoršit renální funkce, měla by být před zahájením léčby spolehlivě stanovena počáteční hladina sérového kreatininu pomocí alespoň dvou měření. Sérový kreatinin by měl být v průběhu prvních 3 měsíců terapie monitorován ve dvoutýdenních intervalech. Poté, je-li hladina kreatininu stabilní, měření by měla být prováděna v měsíčních intervalech. Je-li při více než jednom měření kreatinin zvýšen o více než 30% nad výchozí stav, musí se dávka přípravku Ciclosporin Mylan o 25-50% snížit. Tato doporučení platí i tehdy, když jsou hodnoty ještě stále v normálním laboratorním rozmezí. Není-li snížení dávky do 1 měsíce úspěšné, musí být léčba přípravkem Ciclosporin Mylan přerušena. Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Ciclosporin Mylan upravit vhodnou antihypertenzní léčbou. Zkušenosti s použitím přípravku Ciclosporin Mylan u dětí s atopickou dermatitidou jsou stále omezené. Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce by u nich měly být kontrolovány zvlášť pečlivě. Výskyt benigní lymfadenopatie je běžně doprovázen vzplanutími atopické dermatitidy, která vždy vymizí spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění. Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně kontrolována. Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění by měla být preventivně biopticky vyšetřena, aby bylo možné vyloučit lymfom. Aktivní infekci Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Ciclosporin Mylan odeznít ale objeví-li se během podávání přípravku Ciclosporin Mylan a pokud nejde o infekci se závažným průběhem, není to nezbytný důvod k přerušení léčby. Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem Ciclosporin Mylan, ale měla by být kontrolována vhodným antibakteriálním lékem. Perorální podávání erytromycinu není vhodné, protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) nebo pokud není jiná alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a nežádoucí účinky cyklosporinu. Pacienti užívající přípravek Ciclosporin Mylan by neměli být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií. Použití u dětí pro jiné indikace než transplantace S výjimkou léčby nefrotického syndromu nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti s přípravkem Ciclosporin Mylan, jeho použití u dětí do 16 let věku pro jiné indikace než transplantace jiné než nefrotický syndrom nelze doporučit. Pomocné látky přípravku Ciclosporin Mylan Tento přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobovat podráždění žaludku a průjem. Tento přípravek obsahuje etanol: 1 měkká tobolka přípravku Ciclosporin Mylan 25mg obsahuje 25,00mg čistého etanolu 1 měkká tobolka přípravku Ciclosporin Mylan 50mg obsahuje 50,00mg čistého etanolu 1 měkká tobolka přípravku Ciclosporin Mylan 100mg obsahuje 100,00mg čistého etanolu

10 Tento léčivý přípravek obsahuje 12,7 objemových % etanolu (alkoholu), odpovídajících až 525mg v jedné dávce. Jedna dávka tak odpovídá 13ml piva nebo 6ml vína. To může být škodlivé u alkoholických pacientů a je třeba to vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, u pacientů s onemocněním jater nebo epilepsií, nebo v případě, že lék je podáván k dítěti. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Potravinové interakce Při současném podání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu. Interakce s jinými léčivými přípravky Z množství léků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu uvedeny ty léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam. U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi, obvykle na podkladě inhibice nebo indukce enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4. Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4 a efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a může zvýšit plazmatické hladiny současně podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.tento přípravek obsahuje etanol (viz bod 4.4). Etanol může interagovat s jinými léčivými přípravky. Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu: Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v.; rifampicin; oktreotid; probukol; orlistat; Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná); tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan. Léky zvyšující hladinu cyklosporinu: Makrolidová antibiotika (např. erytromycin, azitromycin a klaritromycin); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol; diltiazem, nikardipin, verapamil; metoklopramid; perorální kontraceptiva; danazol; metylprednisolon (ve vysokých dávkách); alopurinol; amiodaron; kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon. Další relevantní formy interakce s jinými léčivými přípravky Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají nefrotoxický synergistický účinek: např. aminoglykosidy (např. gentamicin, tobramycin), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); nesteroidní antirevmatika (např. diklofenak, naproxen, sulindak); melfalan, antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Je nutné se vyvarovat souběžnému podávání takrolimu z důvodu možného zvýšení nefrotoxicity. Při současném podávání nifedipinu s cyklosporinem může docházet ke zvýšení výskytu hyperplázie dásní, než když je užíván cyklosporin samotný. Při současném podávání lerkandipinu a cyklosporinu se AUC lerkandipinu zvýšila třikrát a AUC cyklosporinu se zvýšila o 21%. Proto se při současném podávání lerkandipinu a cyklosporinu doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cyklosporin je vysoce účinný inhibitor Pgp a může zvýšit krevní hladiny současně podávaných léků, které jsou substráty Pgp, jako je aliskiren. Po souběžném podání cyklosporinu a aliskirenu došlo ke zvýšení Cmax aliskirenu 2,5x a zvýšení AUC přibližně 5x. Nicméně farmakokinetický profil cyklosporinu nebyl významně pozměněn. Při souběžném podávání cyklosporinu a aliskirenu se doporučuje dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

11 Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém průchodu játry ( first-pass efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními antirevmatiky s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry ( first-pass efektem), např. kyselina acetylsalicylová, lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena. Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, prednisolonu a inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) a etoposidu. U několika pacientů, kteří užívali digoxin, byla během několika dnů po zahájení léčby cyklosporinem pozorována závažná digitalisová toxicita. Existují také zprávy o potenciálu cyklosporinu zvyšovat toxické účinky kolchicinu, jako je myopatie, neuropatie, a to především u pacientů s poruchou renálních funkcí. Pokud jsou digoxin nebo kolchicin podávány současně s cyklosporinem, je nezbytné pečlivé klinické sledování pacienta, aby bylo možné časné zaznamenání manifestace toxicity digoxinu nebo kolchicinu s následným snížením dávky nebo jeho vysazením. Po souběžné aplikaci cyklosporinu s lovastatinem, simvastatinem, atorvastatinem, pravastatinem, vzácně s fluvastatinem byly hlášeny literární nebo postmarketingové případy myotoxicity zahrnující svalovou slabost nebo bolestivost, myositidu a rhabdomyolýzu. Pokud jsou tyto statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena podle doporučení. U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených rizikových faktorů s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání, sekundární rhabdomyolýzy, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit. Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo sirolimus v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi.při snížení dávky cyklosporinu je tento účinek často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na farmakokinetiku cyklosporinu. Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny everolimu a sirolimu v krvi. Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II nebo přípravky obsahující draslík, protože po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladin draslíku v séru (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykemie. Doporučení Pokud se nelze vyhnout současnému podávání léků, u nichž je známa interakce s cyklosporinem, doporučují se následující základní opatření: Během současného podávání léků s možným synergistickým nefrotoxickým účinkem musí být prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí (zejména sérového kreatininu). Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby. U pacientů po transplantaci byly hlášeny ojedinělé případy významného, ale reverzibilního zhoršení funkce ledvin (s odpovídajícím zvýšením kreatininu v séru) po následném podání derivátů kyseliny fibrové (např. bezafibrátu, fenofibrátu). U těchto pacientů musejí být proto pečlivě sledovány funkce ledvin. V případě významného zhoršení funkce ledvin musí být souběžné podávání léku ukončeno.

12 Léky snižující nebo zvyšující biologickou dostupnost cyklosporinu: u transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení tohoto současně podávaného léku. U netransplantovaných pacientů je význam stanovování hladin cyklosporinu v krvi sporný, protože u těchto pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem jasně stanoven. U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější pečlivě sledovat funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny cyklosporinu v krvi. Pacientům, u nichž při užívání cyklosporinu dojde ke vzniku hypertrofie dásní, nesmí být podáván nifedipin. Nesteroidní antirevmatika, která podléhají výrazné metabolizaci při prvém průchodu játry first-pass metabolism (např. diklofenak), musejí být podávána v nižších dávkách, než se používají u pacientů, kteří neužívají cyklosporin. Při současném užívání digoxinu, kolchicinu nebo inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) společně s cyklosporinem se vyžaduje pečlivé sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky nebo jeho vysazení. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Ve studiích na zvířatech se ukázala reprodukční toxicita u potkanů a králíků. Zkušenosti se přípravkem Ciclosporin Mylan u těhotných žen jsou omezené. U těhotných transplantovaných pacientek léčených imunosupresivy po transplantaci, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, existuje zvýšené riziko předčasného porodu (< 37 týdnů). O dětech vystavených cyklosporinu in utero je omezený počet údajů, a to do věku cca 7 let. Renální funkce a krevní tlak u těchto dětí byly normální. Nicméně neexistují adekvátní kontrolované klinické studie u těhotných žen, proto se Ciclosporin Mylan nesmí užívat v těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku nezdůvodní potenciální riziko pro plod. Kojení: Cyklosporin přechází do mateřského mléka, a proto matky léčené přípravkem Ciclosporin Mylan nesmějí kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistují údaje o tom, že by cyklosporin ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek obsahuje etanol (viz bod 4.4). Etanol může ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Mnoho nežádoucí účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují příznivě na její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě stejné, jsou zde však rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Důsledkem vyšších počátečních dávek a delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější než u pacientů léčených pro jiné indikace. Infekční a parazitární onemocnění Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, parazitárních) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Vyskytují se infekce celkové i lokální. Mohou se zhoršit i již existující infekce a může dojít k reaktivaci latentních Polyomavirových infekcí, které mohou vést k Polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN), nebo reaktivace JC viru může vést k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Byly hlášeny i fatální případy.

13 Nádory benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají zvýšené riziko rozvoje lymfonů nebo lymfomproliferativních onemocnění a dalších zhoubných nádorů, zvláště na kůži. Četnost malignit se zvyšuje s intenzitou a trváním léčby (viz bod 4.4). Některé malignity mohou být fatální. Nežádoucí účinky (Tabulka 1) jsou řazeny podle klesající závažnosti. Pro frekvenci výskytu nežádoucích účinků bylo použito následující hodnocení: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Anemie, trombocytopenie Vzácné: Mikroangiopatická hemolytická anemie, hemolyticko-uremický syndrom Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Hyperlipidemie Časté: Anorexie, hyperurikemie, hyperkalemie, hypomagnesemie (viz bod 4.4) Vzácné: Hyperglykemie Poruchy nervového systému Velmi časté: Třes, bolesti hlavy včetně migrény Časté: Parestezie Méně časté: Známky encefalopatie, např. křeče, zmatenost, dezorientace, snížená schopnost reakcí, agitovanost, nespavost, poruchy vidění, kortikální slepota, kóma, paréza, cerebelární ataxie Vzácné: Motorická polyneuropatie Velmi vzácné: Edém oční čočky včetně papily zrakového nervu se zhoršením zraku a sekundární benigní intrakraniální hypertenzí Cévní poruchy Velmi časté Hypertenze Gastrointestinální poruchy Časté: Nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, hypertrofie dásní, Vzácné: Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Časté: Neobvyklá funkce jater (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Hypertrichóza

14 Méně časté: Alergická vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalové křeče, myalgie Vzácné: Svalová slabost, myopatie Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Renální dysfunkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: Poruchy menstruace, gynekomastie Celkové poruchy a rekce v místě aplikace Časté: Únava Méně časté: Edém, zvýšení tělesné hmotnosti Další nežádoucí lékové účinky hlášené po uvedení na trh U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání ledvin. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemconěními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.9 Předávkování Perorální LD50 cyklosporinu je mg/kg u myší, mg/kg u potkanů a > mg/kg u králíků. Po i.v. podání je LD50 cyklosporinu 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanů a 46 mg/kg u králíků. Příznaky: S akutním předávkováním cyklosporinem je jen málo zkušeností. Po perorálním podávání byly dávky až do 10 g (přibližně 150 mg/kg) poměrně dobře snášeny, s relativně minimálními klinickými projevy, jako je zvracení, ospalost, bolesti hlavy, tachykardie a u několika pacientů se objevila středně závažná, reverzibilní porucha ledvinných funkcí. Avšak závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých novorozenců po náhodném parenterálním předávkování. Léčba U všech případů předávkování by měla být aplikována celková podpůrná a symptomatická léčba. Do několika hodin po perorálním požití může být účinný výplach žaludku a vyvolání zvracení. Cyklosporin není významnou měrou dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfuzí s použitím aktivního uhlí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresivum; ATC kód: L04A D01 Cyklosporin (zvaný také cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to silné imunosupresivum prodlužující u zvířat přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, pankreatu, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní přecitlivělost, experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce štěpu vůči hostiteli (GVHD) a také tvorbu protilátek T lymfocyty. Na buněčné úrovni tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2 14/17

15 (růstového faktoru T lymfocytů TCGF). Cyklosporin evidentně blokuje klidové lymfocyty ve fázi G 0 nebo G 1 buněčného cyklu a tlumí antigenem vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T lymfocytů. Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů. Pacienti léčení cyklosporinem jsou méně náchylní k infekci, než pacienti léčení jinými imunosupresivy. U člověka byly provedeny úspěšné transplantace orgánů a kostní dřeně s použitím cyklosporinu k prevenci a k léčbě odmítnutí štěpu a GVHD. Pozitivní léčebné účinky cyklosporinu byly prokázány také u řady různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Maximální koncentrace v krvi (C max ) je dosaženo po jedné až dvou hodinách (T max ). Absolutní biologická dostupnost je 30-60%. Inter- a intra-individuální farmakokinetická variabilita je 10-20% v případě AUC a C max u zdravých dobrovolníků. Ciclosporin Mylan lze podávat s jídlem nebo nalačno. Výsledky několika studií prokázaly, že monitorování AUC cyklosporinu po dobu 4 hodin od podání dávky (AUC 0-4 ) poskytuje mnohem přesnější predikci expozici cyklosporinu než bazální (C 0 ) měření. Výsledky dalších studií indikují, že jeden testovací bod dvě hodiny po podání dávky (C 2 ) dobře koreluje s AUC 0-4 u pacientů po transplantaci. V lékařské praxi lze pro farmakoterapeutické sledování využít buď monitorování hladin nebo monitorování C 2 cyklosporinu. Cyklosporin je distribuován především mimo krevní objem. V krvi se 33-47% cyklosporinu nachází v plazmě, 4-9% cyklosporinu se nachází v lymfocytech, 5-12% v granulocytech a 41-58% v erytrocytech. V plazmě se přibližně 90% cyklosporinu váže na proteiny, zejména lipoproteiny. Cyklosporin je několika metabolickými cestami biotransformován na přibližně 15 metabolitů. Eliminován je především žlučí; pouze 6% perorálně podané dávky se vylučuje močí. Pouze 0,1% se vylučuje v nezměněné podobě močí. V dostupných údajích o konečném poločasu cyklosporinu existuje velká variabilita v závislosti na typu analýzy a cílové populaci. Konečný poločas se pohyboval v rozmezí od 6,3 hodin u zdravých dobrovolníků do 20,4 hodin u pacientů se závažnou jaterní chorobou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V odpovídajících testovacích systémech nevykazoval cyklosporin žádné mutagenní nebo teratogenní účinky. Reprodukční studie na potkanech prokázaly negativní efekt pouze v dávkách, které byly pro samice potkanů toxické. V toxických dávkách (potkani 30 mg/kg/den a králíci 100 mg/kg/den perorálně) byl cyklosporin embryotoxický a fetotoxický, což se projevilo zvýšením prenatální a postnatální mortality, poklesem fetální hmotnosti a zhoršenou tvorbou kostí. V rámci dobře tolerovaného rozmezí dávek (u potkanů až 17 mg/kg/den a u králíků až 30 mg/kg/den perorálně) nevykazoval cyklosporin žádné fatální embryotoxické nebo teratogenní účinky. U samců i samic potkanů a myší byly prováděny studie karcinogenicity. Ve studii na myších trvající 78 týdnů byl při dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zjištěn u samic myší signifikantně zvýšený výskyt lymfocytárních lymfomů a u samců myší byl ve srovnání s kontrolní skupinou významně vyšší výskyt hepatocelulárních karcinomů. Ve studii na potkanech trvající 24 měsíců byl při dávkách 0,5, 2 a 8 mg/kg/den zjištěn signifikantně zvýšený výskyt adenomů ostrůvků pankreatu ve srovnání s kontrolní skupinou, které byly podávány nízké dávky. Výskyt hepatocelulárních karcinomů a adenomů ostrůvků pankreatu nebyl závislý na dávce. Studie u samců i samic potkanů neprokázaly pokles fertility. 15/17

16 Cyklosporin nevykazoval žádné projevy mutagenity/genotoxicity v Amesově testu, V79-HGPRT testu nebo v micronukleus testu na myších a čínských křečcích nebo v testu chromozomálních aberací na kostní dřeni čínských křečků, analýze dominantních letálních mutací u myší a DNA reparačním testu na spermatu léčených myší. In vitro analýza výměny sesterských chromatid (sister chromatid exchange - SCE) na lidských lymfocytech prokázala pozitivní účinek vysokých dávek cyklosporinu na tento systém. Zvýšený výskyt maligních tumorů je známou komplikací spojenou s imunosupresivní léčbou pacientů po orgánové transplantaci. Nejčastější formou nádorového postižení jsou non-hodgkinské lymfomy a kožní karcinomy. Riziko maligních nádorů během léčby cyklosporinem je vyšší než u normálních zdravých jedinců, ale je obdobné riziku ve skupině pacientů léčených imunosupresivy. Jsou dostupná hlášení o tom, že snížení dávky nebo ukončení léčby imunosupresivy může vést k ústupu nádorových lézí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah měkké tobolky Bezvodý etanol Tokoferol-acetát Diethylenglykol-monoethylether Glyceromakrogol-oleát Glyceromakrogol-hydroxystearát Tobolka Želatina Glycerol Propylenglykol Oxid titaničitý (E171), Černý oxid železitý (E172) 25mg a 100mg Čištěná voda. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávat v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/Al blistr Velikost balení: 10, 20, 30, 50, 60, 100 měkkých tobolek Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics UK Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, Velká Británie 16/17