SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls127978/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cyclaid 100 mg/ml, perorální roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ciclosporinum 100 mg v 1 ml perorálního roztoku (mikroemulze). 1 ml obsahuje 100,00 mg bezvodého etanolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Perorální roztok. Čirá a průhledná tekutina. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Transplantace Transplantace parenchymatózních orgánů Prevence rejekcí po transplantaci ledviny, jater, srdce, plic, pankreatu nebo kombinované transplantaci srdce a plic. Léčba rejekce transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy. Transplantace kostní dřeně Prevence rejekcí po transplantaci kostní dřeně. Prevence a léčba reakce štěpu vůči hostiteli ( graft-versus-host disease, GVHD). Netransplantační indikace Nefrotický syndrom: Steroid-resistentní a steroid-dependentní nefrotický syndrom u dospělých a u dětí vzniklý v důsledku poškození glomerulů nefropatií s minimálními změnami, ložiskovou segmentální glomerulosklerózou nebo membranózní glomerulonefritidou. Cyclaid lze použít k udržení remise dosažené steroidy, což dovoluje i jejich vysazení. Revmatoidní artritida: Léčba těžké aktivní revmatoidní artritidy u nemocných v případech, kdy konvenční léčba pomalu působícími antirevmatickými léky (DMARD - disease-modifying antirheumatic drug) je neúčinná nebo nevhodná. Psoriáza: Léčba pacientů s těžkou formou psoriázy, u nichž je konvenční léčba neúčinná nebo nevhodná. Atopická dermatitida Léčba těžké atopické dermatitidy u pacientů, u kterých je konvenční léčba neúčinná. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podávání. Denní dávka přípravku Cyclaid se musí vždy rozdělit do 2 dávek. 1 / 15

2 U pacientů po transplantaci je třeba provádět pravidelné monitorování plazmatických hladin cyklosporinu, aby se předešlo riziku nežádoucích účinků (v případě příliš vysokých plazmatických hladin) nebo odmítnutí orgánu (v případě příliš nízkých plazmatických hladin). Vzhledem k možným rozdílům v biologické dostupnosti, by pacienti neměli být převáděni na nebo z jiné perorálně podávané formy cyklosporinu bez odpovídajícího pečlivého monitorování plazmatických hladin cyklosporinu, sérového kreatininu a krevního tlaku. Z tohoto důvodu je vhodné předepisovat jednu značku přípravku. K monitorování hladin léku se nejlépe hodí plná krev; měření se provádí specifickými analytickými metodami. K určování hladin cyklosporinu byla vyvinuta řada metod jak k měření nezměněného cyklosporinu (HPLC, radioimunoanalýza pomocí specifických monoklonálních protilátek) tak nespecifických metod, s jejichž pomocí lze také zjistit některé metabolity: Výsledky jednotlivých metod stanovení nejsou vzájemně zaměnitelné. Preferovanou metodou určení hladin cyklosporinu by měla být radioimunoanalýza pomocí specifických monoklonálních protilátek nebo pomocí HPLC. Cílová rozmezí koncentrací závisí na typu orgánu, době po transplantaci a druhu imunosupresivní léčby. Je třeba poznamenat, že klinický stav pacienta mohou ovlivnit další faktory než je pouze plazmatická hladina cyklosporinu. Výsledky proto slouží pouze jako pomůcka při určení dávkování a měly by být užívány společně s jinými klinickými a laboratorními parametry. Pokud je absorpce zhoršena v důsledku gastrointestinálních poruch, může být třeba vyšší perorální dávky cyklosporinu nebo podání intravenózního cyklosporinu. Orgánové transplantace Léčba přípravkem Cyclaid musí být zahájena během 12 hodin před operací dávkou mg/kg rozdělenou do dvou dávek. Tato denní dávka se podává po dobu 1-2 týdnů po operaci. Pak se denní dávka, podle hladin cyklosporinu v krvi, postupně snižuje až na udržovací dávku přibližně 2-6 mg/kg podávaných ve 2 dílčích dávkách. Pokud je přípravek Cyclaid podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako součást kombinace více přípravků), mohou být podávány nižší dávky (např. úvodní dávka 3-6 mg/kg podávaná ve 2 dílčích dávkách). Transplantace kostní dřeně K prevenci reakce štěpu vůči hostiteli ( graft-versus-host disease, GVHD) se často užívá krátká úvodní léčba cyklosporinem v kombinaci s metotrexátem. Optimální dávku je třeba upravit individuálně. Obvykle se léčba zahajuje 1-2 dny před transplantací kostní dřeně podáváním intravenózního cyklosporinu (v dávce 2,5 až 5 mg/kg/den). Intravenózní podávání je nahrazeno perorálním, jakmile je pacient schopen tolerovat perorální léčbu (obvykle 12,5 mg/kg/den). Perorální léčba by měla pokračovat alespoň 3-6 měsíců než bude možné dávku postupně snižovat, případně léčbu zcela zastavit. Alternativní dávkovací schémata zahrnují podávání intravenózního cyklosporinu v monoterapii dávkou 5 mg/kg/den (den -1 až den 3) a 3 mg/kg/den (den 4 až den 14) nebo kombinovanou léčbu intravenózním cyklosporinem v dávce 3-5 mg/kg/den a kortikosteroidy. I v těchto případech by se mělo, co nejdříve je to možné, přejít k perorálnímu podávání a léčba by měla trvat delší období. Pokud se přípravek Cyclaid užívá k úvodní terapii, doporučená dávka je 12,5 až 15 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách a léčba se zahajuje den před transplantací. U některých pacientů může dojít po přerušení léčby cyklosporinem k GVHD, která ale obvykle dobře reaguje na opakovanou léčbu. U mírné, chronické GVHD, lze použít nízké dávky přípravku Cyclaid. Nefrotický syndrom Jsou-li renální funkce v normě, doporučuje se knavození remise zahájit léčbu u dospělých dávkou 5 mg/kg/den a u dětí dávkou 6 mg/kg/den perorálně, rozděleně do dvou dávek. U pacientů se zhoršenou renální funkcí nesmí počáteční dávka přesáhnout 2,5 mg/kg/den. 2 / 15

3 U dětí se doporučuje vhodným způsobem monitorovat hladinu cyklosporinu před podáním dávky, aby se předešlo předávkování. U pacientů s ložiskovou segmentální glomerulosklerózou může být prospěšná kombinace cyklosporinu a kortikosteroidů. Není-li po 3 měsících léčby pacientů s nefropatií s minimálními změnami nebo ložiskovou segmentální glomerulosklerózou nebo po 6 měsících léčby pacientů s membranózní glomerulonefritidou dosaženo uspokojivého účinku, musí být léčba cyklosporinem ukončena. Dávkování je nutné individuálně upravit dle účinnosti (proteinurie) a bezpečnosti (především podle sérového kreatininu). Dávky by však neměly u dospělých překročit 5 mg/kg/den, u dětí 6 mg/kg/den. Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší terapeuticky účinnou úroveň. Revmatoidní artritida Po dobu prvních šesti týdnů léčby se doporučuje dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek. Dávka může být snížena podle tolerance pacienta. Pokud není klinický účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat. V obvyklých případech nesmí dávka přesáhnout 4 mg/kg/den. V jednotlivých případech může být dávka zvýšena až na 5 mg/kg/den. Pokud je dávka zvýšena příliš brzy, hrozí riziko předávkování. Pro udržovací léčbu musí být dávka individuálně upravena na nejnižší účinnou dávku. Přípravek Cyclaid lze podávat v kombinaci s nízkými dávkami kortikosteroidů a/nebo NSAID (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Psoriáza Léčba této choroby se upravuje individuálně, vzhledem k vysoké variabilitě onemocnění. K navození remise se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek podávaných perorálně. Nedojde-li po 1 měsíci léčby ke zlepšení, je možné denní dávku postupně zvyšovat na maximálně 5 mg/kg. U nemocných, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den dosaženo uspokojivého zlepšení psoriatických lézí nebo u pacientů, u kterých není klinicky účinná dávka v souladu s bezpečnostními doporučeními, musí být léčba ukončena. Počáteční dávka 5 mg/kg/den je oprávněná u nemocných, jejichž stav vyžaduje rychlé zlepšení. Jakmile je dosaženo uspokojivé odpovědi, je možné léčbu přípravkem Cyclaid přerušit a v případě následného relapsu je možné léčbu znovu zahájit předchozí klinicky účinnou dávkou. U některých pacientů může být nezbytná kontinuální udržovací terapie. Pro udržovací léčbu je nutné dávky individuálně titrovat na nejnižší účinnou úroveň. Dávky nesmějí přesáhnout 5 mg/kg/den rozdělených do dvou dílčích dávek. Atopická dermatitida Léčba této choroby se upravuje individuálně, vzhledem k vysoké variabilitě onemocnění. Doporučovaná dávka je 2,5-5 mg/kg/den podávaná ve dvou dílčích dávkách perorálně po dobu maximálně 8 týdnů. Pokud není počáteční dávkou 2,5 mg/kg/den dosaženo během dvou týdnů uspokojivých výsledků, je možné dávku zvýšit na maximálně 5 mg/kg. U zvlášť závažných případů je možné dosáhnout kontroly onemocnění úvodní dávkou 5 mg/kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být dávka postupně snižována a léčba ukončena. Způsob podání Rozmezí dávek je uvedeno pouze jako vodítko. K dosažení optimálních terapeutických koncentrací u jednotlivých pacientů je nutné pravidelné sledování plazmatických hladin cyklosporinu. Sledování plazmatických hladin lze provádět pomocí RIA metody založené na použití monoklonálních protilátek. 3 / 15

4 Celková denní dávka musí být vždy podána ve dvou dílčích dávkách. Rozdělené dávky by se měly podávat vždy ve stejný čas každý den a doba mezi oběma dávkami by měla být vždy přibližně stejná. Proto se doporučuje užívat jednu ze dvou dělených dávek ráno a jednu večer. Přípravek Cyclaid lze užívat jak s jídlem tak samostatně. Převádění pacienta z jiného perorálně podávaného cyklosporinu na přípravek Cyclaid: Za účelem převedení pacienta z jiného perorálního cyklosporinu na přípravek Cyclaid by se měly před změnou léčby (tj. dokud je stále užívána původní perorální léčba cyklosporinem) zkontrolovat hladiny cyklosporinu v krvi, hladiny sérového kreatininu a hodnoty krevního tlaku. Pacient by měl být převeden na stejnou denní dávku přípravku Cyclaid, která byla užívána v případě předchozího přípravku obsahujícího cyklosporin (převod dávky v poměru 1:1). Po 4-7 dnech je třeba zkontrolovat hladiny cyklosporinu v krvi, hladiny sérového kreatininu a hodnoty krevního tlaku. V případě potřeby je třeba dávku přípravku Cyclaid vhodným způsobem upravit. V prvních dvou měsících po převedení na přípravek Cyclaid mohou být nezbytné dodatečné kontroly (například v týdnech 2, 4 a 8) a dávka může být vhodným způsobem upravena. Cyclaid perorální roztok se doporučuje přednostně ředit v pomerančové nebo jablečné šťávě. Podle individuální chuti pacienta lze také použít i jiné nealkoholické nápoje. Těsně před vypitím musí být perorální roztok dobře promíchán. Vzhledem k možné interferenci s enzymatickým systémem P450 nesmí být k ředění používána grapefruitová šťáva. Pipeta nesmí přijít do styku s ředicím nápojem. Při čištění se pipeta nesmí vyplachovat vodou, alkoholem nebo jinou tekutinou, ale pouze zvenku otřít suchou látkou (viz bod 6.6). Dávkování u pacientů s renální insuficiencí: Nebyla provedena specifická posouzení farmakokinetiky cyklosporinu u pacientů s poruchou funkce ledvin po transplantaci. Mimořádnou pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde po zahájení léčby přípravkem Cyclaid k rychlému vzestupu sérového kreatininu (a to i vpřípadě, že jsou hodnoty stále v normálním rozmezí). Vzestup sérového kreatininu nebo pokles clearance kreatininu může být také projevem akutního odmítnutí orgánu, zejména po transplantaci ledvin. Zahájení léčby Cyclaidem u pacientů se stávající dysfunkcí ledvin a následné úpravy dávky je třeba provádět po pečlivém zvážení možného prospěchu a rizik. Je třeba vzít v úvahu i celkový klinický stav pacienta a hladiny cyklosporinu v krvi. U pacientů s nefrotoxickým syndromem a středně závažnou poruchou funkce ledvin (základní hodnoty sérového kreatininu u dospělých < 200 µmol/l, u dětí < 140 µmol/l) se nesmí překračovat úvodní dávka cyklosporinu 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně a pacienty je třeba pečlivě monitorovat. Dávkování u pacientů s poruchou jaterních funkcí: Porušená funkce jater může v některých případech významně ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu. U pacientů s poruchou jaterních funkcí je třeba pečlivě monitorovat plazmatické koncentrace cyklosporinu (c min ) a podle nich příslušně upravit dávkování. U pacientů s psoriázou by se mělo podávání Cyclaidu ukončit v případě, že dojde k vzestupu jaterních enzymů a bilirubinu na dvojnásobek základních hodnot. U pacientů s nefrotickým syndromem a závažným postižením jater je třeba snížit úvodní dávku o 25 % až 50 %. Starší pacienti S použitím cyklosporinu u starších pacientů jsou pouze omezené zkušenosti, ale při použití doporučených dávek nebyly pozorovány žádné specifické problémy. Nicméně faktory spojené se stárnutím, jako je porušená funkce ledvin, vyžaduj potřebu pečlivého sledování stavu pacienta a případnou úpravu dávky. Děti S použitím cyklosporinu u dětí jsou omezené zkušenosti. Nicméně při použití doporučených dávek cyklosporinu u dětí od 1 roku nebyly pozorovány žádné specifické problémy. V několika studiích bylo nezbytné dětem podávat vyšší dávku cyklosporinu na kg tělesné hmotnosti než dospělým a děti vyšší 4 / 15

5 dávkování tolerovaly. Nicméně při podávání dávek překračujících horní doporučené rozmezí byly děti náchylnější k rozvoji retence tekutin, křečím a hypertenzi. Tyto symptomy reagovaly na snížení dávek. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s psoriázou nebo atopickou dermatitidou a abnormální funkcí ledvin, nekontrolovanou hypertenzí, neléčenou infekcí nebo jakýmkoliv zhoubným nádorem s výjimkou nádorového postižení kůže (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s revmatoidní artritidou a abnormální funkcí ledvin, nekontrolovanou hypertenzí, neléčenou infekcí nebo jakýmkoliv zhoubným nádorem. Poruchy renálních funkcí s výjimkou pacientů s nefrotickým syndromem a mírnou až středně závažnou renální insuficiencí. Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s psoriázou léčených PUVA, UVB, uhelným dehtem, radioterapií nebo jinými imunosupresivy. Cyklosporin je kontraindikován u pacientů s nefrotickým syndromem a nekontrolovanou hypertenzí, neléčenou infekcí nebo jakýmkoliv zhoubným nádorem. Cyklosporin by se neměl užívat k léčbě revmatoidní artritidy u pacientů, kterým je méně než 18 let. Výslovně je kontraindikováno současné užívání takrolimu. Výslovně je kontraindikováno současné užívání rosuvastatinu. Současné užívání s Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) radikálně snižuje plazmatické koncentrace cyklosporinu. Toto může vést ke ztrátě léčebného účinku (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Cyclaid mohou předepisovat pouze lékaři specializující se na transplantologii, dermatologii, nefrologii nebo revmatologii. Nemocní by měli být sledováni v zařízeních s odpovídajícími laboratorními kapacitami a dalším pomocným zdravotnickým vybavením. Odpovědný lékař musí dostat všechny dostupné informace potřebné pro následné sledování pacientů. Cyklosporin se nesmí podávat v kombinaci s jinými kalcineurinovými inhibitory jako je takrolimus, protože tato kombinace může očekávatelně vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz také bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce), aniž by zároveň došlo ke zlepšení účinku. U pacientů léčených přípravkem Cyclaid je třeba se vyvarovat současného podávání kalium šetřících diuretik, léčivých přípravků s obsahem draslíku, ACE inhibitorů, antagonistů receptoru pro angiotenzin II a zvýšeného příjmu draslíku ve stravě. Grapefruitová šťáva může zvyšovat plazmatické hladiny cyklosporinu díky interakci se systémem cytochromu P450. Rozsah těchto změn hladin cyklosporinu v krvi se nicméně v jednotlivých případech liší a není předvídatelný. Z toho důvodu se během léčby přípravkem Cyclaid nesmí podávat grapefruitová šťáva. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji proliferace dásní při léčbě přípravkem Cyclaid, je třeba se vyvarovat užívání léčivých přípravků, které mohou způsobovat hyperplazii dásní (jako je například nifedipin) (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). V případě používání inaktivovaných nebo toxoidových vakcín je třeba vždy zkontrolovat odpověď imunitního systému pomocí určení titru protilátek (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). U pacientů s hyperurikémií léčených cyklosporinem je třeba opatrnosti, protože cyklosporin může dále zvyšovat hladiny kyseliny močové. 5 / 15

6 Cyklosporin může ovlivňovat funkci ledvin. Z toho důvodu musí být před zahájením léčby přípravkem Cyclaid spolehlivě stanovena základní hodnota kreatininu. Hodnoty sérového kreatininu a močoviny by měly být poté monitorovány každé dva týdny v průběhu prvních 3 měsíců terapie. V případě, že se u pacientů po transplantaci ledvin s velmi vysokými hladinami cyklosporinu v krvi objeví kontinuálně se zhoršující hodnoty renální funkce, a pokud nedojde ke zlepšení po odpovídajícím snížení dávky, je třeba provést mnohem detailnější vyšetření, například biopsie ledvin. Cyklosporin může také ovlivňovat funkci jater. Z toho důvodu je třeba u pacientů pravidelně kontrolovat parametry jaterních funkcí. Protože cyklosporin může občas způsobovat hyperkalémii nebo hypomagnezémii, případně zhoršovat stávající poruchy iontové rovnováhy tohoto typu, doporučuje se monitorovat sérové hladiny draslíku a hořčíku, obzvlášť pak u pacientů s významnou renální dysfunkcí. Během léčby cyklosporinem je nezbytné pravidelně kontrolovat krevní tlak (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Léčbu přípravkem Cyclaid je nutné ukončit v případě hypertenze, kterou nelze kontrolovat odpovídající antihypertenzní léčbou. Během léčby cyklosporinem může dojít k reverzibilnímu zvýšení krevních lipidů. Z tohoto důvodu se doporučuje stanovit hladinu lipidů v krvi před zahájením léčby a následně po prvním měsíci léčby. Pokud dojde ke zvýšení lipidů, je třeba omezit příjem tuků v potravě a/nebo snížit dávku cyklosporinu. Doporučuje se provádět pravidelné zubní prohlídky (například každé tři měsíce). Aby se předešlo rozvoji hyperplazie dásní nebo aby se snížila její závažnost, je třeba čistit zuby profesionálně a pacient by měl být poučen o nezbytných opatřeních osobní zubní hygieny. Během léčby cyklosporinem byl zaznamenán zvýšený výskyt kožních nádorů. Z tohoto důvodu by měli být pacienti poučeni o nutnosti vyvarovat se nadbytečného slunění. Doporučuje se provést běžnou kožní prohlídku a histologické vyšetření podezřelých kožních změn. Doporučuje se věnovat mimořádnou pozornost pacientům s neléčenými akutními infekcemi. Pravidelné stanovení minimální koncentrace cyklosporinu v krvi je důležitým bezpečnostním opatřením ve smyslu sledování léčby pacientů po transplantaci (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání v části Orgánové transplantace) Je třeba vzít v úvahu fakt, že stanovení koncentrací cyklosporinu v krvi, plazmě nebo séru je jen jedním z faktorů přispívajících ke klinickému posouzení stavu pacienta. Proto by hladiny cyklosporinu v krvi měly být brány pouze jako referenční pro léčbu a musí být doplněny dalšími klinickými a laboratorními parametry. Cyklosporin může zvyšovat riziko benigní intrakraniální hypertenze. Pacienti s projevy zvýšeného nitrolebního tlaku musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy benigní intrakraniální hypertenze musí být léčba cyklosporinem ukončena vzhledem k riziku trvalé ztráty zraku. Další upozornění při léčbě nefrotického syndromu Vzhledem k tomu, že přípravek Cyclaid může zhoršit renální funkce, je třeba tyto funkce často kontrolovat. Zůstává-li při více než jednom měření hladina sérového kreatininu zvýšena o více než 30 % nad výchozí stav, musí se dávka přípravku Cyclaid o % snížit. U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby by měla být léčba zahájena dávkou 2,5 mg/kg/den a tito pacienti musí být velmi pečlivě monitorováni. Je třeba poznamenat, že u některých pacientů může nefrotický syndrom sám o sobě vést ke změnám renálních funkcí. V souvislosti s podáváním cyklosporinu byly proto zaznamenány případy strukturálních změn ledvin bez současného zvýšení sérových hladin kreatininu. U pacientů léčených cyklosporinem déle 6 / 15

7 než jeden rok je indikována biopsie ledvin za účelem posouzení progrese postižení ledvin a rozsahu případných současně se vyskytujících morfologických změn souvisejících s podáváním cyklosporinu. U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl hlášen výskyt maligních nádorů (včetně Hodgkinova lymfomu). Údaje o dlouhodobém používání cyklosporinu u pacientů s nefrotickým syndromem jsou omezené. Nicméně v rámci klinických studií byli pacienti léčeni po dobu 1 až 2 let. Dlouhodobou léčbu je možné zvážit v případě, že došlo k významnému poklesu proteinurie při stávajících hodnotách clearance kreatininu a za předpokladu přijetí odpovídajících bezpečnostních opatření. Další upozornění při léčbě revmatoidní artritidy Vzhledem k tomu, že přípravek Cyclaid může zhoršit renální funkce, měla by být před zahájením léčby stanovena počáteční hladina sérového kreatininu pomocí alespoň dvou měření. Sérový kreatinin by měl být poté v průběhu prvního měsíce terapie monitorován v týdenních intervalech. Následně by měl být sérový kreatinin monitorován ve dvoutýdenních intervalech v průběhu prvních 3 měsíců terapie a poté jednou měsíčně. Častější kontroly jsou nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Cyclaid nebo při zahájení současného podávání nesteroidních antirevmatik či zvýšení jejich dávky. Pokud je při několika měřeních hodnota sérového kreatininu zvýšena o více než 30 % nad výchozí hodnoty, musí být dávka přípravku Cyclaid snížena. Je-li sérový kreatinin zvýšen o více než 50 %, musí být dávka přípravku Cyclaid snížena o 50 %. Tato doporučení platí i tehdy, pokud jsou hodnoty ještě stále v normálním laboratorním rozmezí. Pokud sérové hladiny kreatininu do 1 měsíce nepoklesnou, musí být léčba přípravkem Cyclaid ukončena. Ukončení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby upravit vhodnou antihypertenzní léčbou. Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy existuje i zde zvýšené riziko lymfoproliferativních poruch. Je třeba dodržovat zvýšenou opatrnost, jestliže je přípravek Cyclaid užíván při kombinované léčbě s methotrexátem. Vzhledem k bezpečnosti pacienta je při léčbě revmatoidní artritidy nutné provádět dodatečné kontroly podle následujícího časového schématu: - hematologický profil (počet červených krvinek, leukocytů a krevních destiček): vstupní a pak každé 4 týdny, - jaterní enzymy: vstupní a pak každé 4 týdny, - analýza moči: vstupní a pak každé 4 týdny, - krevní tlak: vstupní a pak každé 2 týdny po dobu 3 měsíců, poté každé 4 týdny, - draslík, lipidy: vstupní a pak každé 4 týdny. V rámci klinických studií jsou k dispozici zkušenosti s až 12 týdenní léčbou. S delší léčbou není v současnosti dostatek zkušeností. Pokud po 3 měsících léčby nepozorujeme žádný účinek, měla by být léčba přípravkem Cyclaid ukončena. Další upozornění při léčbě psoriázy Vzhledem k tomu, že přípravek Cyclaid může zhoršit renální funkce, měla by být před zahájením léčby stanovena počáteční hladina sérového kreatininu pomocí alespoň dvou měření. Sérový kreatinin by měl být poté monitorován každé dva týdny v průběhu prvních 3 měsíců terapie a poté jednou měsíčně. Pokud je hodnota sérového kreatininu zvýšena o více než 30 % nad výchozí hodnoty, musí se dávka přípravku Cyclaid snížit o %. Je-li sérový kreatinin zvýšen o více než 50 %, musí být dávka přípravku Cyclaid snížena o 50 %. Tato doporučení platí i tehdy, pokud jsou hodnoty ještě stále v normálním laboratorním rozmezí. Pokud sérové hladiny kreatininu do 1 měsíce nepoklesnou, musí být léčba přípravkem Cyclaid ukončena. Ukončení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby upravit vhodnou antihypertenzní léčbou. 7 / 15

8 Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a jejich renální funkce by měly být pečlivě kontrolovány. Léčba trvá obvykle 12 týdnů. S podáváním po dobu delší než 24 týdnů není dostatek zkušeností. Pokud během léčby Cyclaid dojde k rozvoji hypertenze, kterou nelze dostatečně kontrolovat, doporučuje se léčbu ukončit. Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při léčbě tradičními imunosupresivy, byl u pacientů s psoriázou popsán výskyt maligních nádorů (zejména kožních). Pacient musí být vyšetřen na všechny formy existujících nádorů, včetně nádorů kůže a děložního čípku. Při kožních lézích netypických pro psoriázu je nezbytné před zahájením léčby cyklosporinem provést bioptické vyšetření k vyloučení kožního nádoru, mycosis fungoides nebo jiných premalignit. Nemocní s maligními nebo premaligními změnami kůže se smějí léčit přípravkem Cyclaid pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a v případě, že neexistuje jiná možnost terapie. U malého počtu nemocných s psoriázou vedla léčba cykloporinem k rozvoji lymfoproliferativních poruch, které byly po ukončení léčby reverzibilní. Pacienti užívající přípravek Cyclaid by neměli být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií. Vzhledem k možnému riziku rozvoje kožního nádorového onemocnění je třeba pacienty léčené přípravkem Cyclaid varovat před nadměrným sluněním bez použití ochranných přípravků. Další upozornění při léčbě atopické dermatitidy Vzhledem k tomu, že přípravek Cyclaid může zhoršit renální funkce, měla by být před zahájením léčby stanovena počáteční hladina sérového kreatininu pomocí alespoň dvou měření. Sérový kreatinin by měl být poté monitorován každé dva týdny v průběhu prvních 3 měsíců terapie a poté jednou měsíčně. Pokud je hodnota sérového kreatininu zvýšena o více než 30 % nad výchozí hodnoty a je trvale zvýšená při více než jednom měření, musí se dávka přípravku Cyclaid snížit o %. Tato doporučení platí i tehdy, pokud jsou hodnoty ještě stále v normálním laboratorním rozmezí. Pokud sérové hladiny kreatininu do 1 měsíce neklesnou, musí být léčba přípravkem Cyclaid ukončena. Ukončení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby upravit vhodnou antihypertenzní léčbou. Zkušenosti s použitím cyklosporinu u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené, proto se použití přípravku Cyclaid u dětí nedoporučuje. Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a jejich renální funkce by měly být pečlivě kontrolovány. Benigní lymfadenopatie je běžně spojena se vzplanutím atopické dermatitidy a vymizí spontánně nebo při zlepšení onemocnění. Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně monitorována. Lymfadenopatie perzistující i při zlepšení onemocnění by měla být preventivně biopticky vyšetřena, aby se vyloučila možnost lymfomu. Aktivní infekce Herpes simplex by měla být před zahájením léčby přípravkem Cyclaid eliminována. Přerušení léčby cyklosporinem je nutné pouze v případě rozvoje závažné infekce v průběhu léčby. Kožní infekce Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem Cyclaid, ale měla by být léčena vhodným antibakteriálním přípravkem. Perorální podávání erytromycinu může zvyšovat koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) a je proto třeba se jeho podávání vyvarovat. Pokud není jiná alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a nežádoucí účinky cyklosporinu. Vzhledem k potenciálnímu riziku kožních malignit by měli být pacienti léčení přípravkem Cyclaid varováni, aby se bez ochrany nevystavovali slunečnímu svitu. Tito pacienti by neměli být současně léčeni UVB ozařováním a PUVA fotochemoterapií. 8 / 15

9 Pomocné látky přípravku Cyclaid Cyclaid obsahuje 12.7% etanolu (alkoholu), tj. až 525 mg v jedné dávce, což odpovídá přibližně 13 ml piva nebo 6 ml vína na dávku. Cyclaid může být škodlivý pro pacienty trpící alkoholismem. Obsah alkoholu je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a u vysoce rizikových skupin pacientů jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Potravinové interakce Při současném podání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti cyklosporinu. Interakce s jinými léčivými přípravky Níže uvedený seznam obsahuje léčivé přípravky, u nichž byla interakce s cyklosporinem řádně doložena a je klinicky významná. Různé léčivé přípravky buď zvyšují, nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo plné krvi, obvykle na podkladě inhibice nebo indukce enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu (zejména cytochromu P450). Tento přípravek obsahuje etanol (viz bod 4.4). Etanol může vzájemně působit s jinými léčivými přípravky. Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu Barbituráty, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital; primidon; griseofulvin; metamizol; nafcilin; sulfadimidin a trimetoprim i.v.; rifampicin; oktreotid; probukol; sulfadiazin; orlistat; troglitazon; Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná); tiklopidin. Pacienti léčení cyklosporinem by neměli užívat výrobky/bylinné přípravky obsahující Hypericum perforatum, protože by mohly způsobit výrazné snížení plazmatických koncentrací cyklosporinu díky indukci CYP3A4, v důsledku čeho by mohlo dojít k poklesu léčebného účinku (viz bod 4.3 Kontraindikace). Léky zvyšující hladinu cyklosporinu Makrolidová antibiotika (především erytromycin, klaritromycin, josamycin, roxitromycin a pristinamycin); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol; antagonisté kalcia (jako diltiazem, nikardipin, verapamil); metoklopramid; perorální kontraceptiva; propafenon; danazol; metylprednisolon (ve vysokých dávkách); alopurinol; anti-h2 (cimetidin, ranitidin); chlorochin; amiodaron; bromokriptin; inhibitory proteázy; doxycyklin. Další relevantní formy interakce s jinými léčivými přípravky Je třeba věnovat zvýšenou pozornost při současném užívání cyklosporinu s jinými léky, které mají nefrotoxický synergistický účinek: aminoglykosidy (včetně gentamicinu, tobramycinu), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+sulfametoxazol); nesteroidní protizánětlivé látky (včetně diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, takrolimus a sirolimus. Během léčby cyklosporinem může dojít k oslabení účinku vakcinací, takže je třeba se vyhnout používání živých oslabených vakcín. Při současném podávání nifedipinu s cyklosporinem může dojít ke zhoršení projevů hyperplazie dásní, kterou lze pozorovat při monoterapii cyklosporinem. Při současném podávání cyklosporinu s kortikosteroidy, metylprednisonem, prednisonem nebo prednisolonem bylo hlášeno zvýšené riziko mozkových záchvatů. Toto platí zejména v případě vysokých dávek kortikosteroidů. Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu bylo pozorováno významné zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku, což by mohlo vést k reverzibilnímu zhoršení renálních funkcí. Zvýšení biologické dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvním průchodu 9 / 15

10 játry ( first-pass efektu). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními protizánětlivými látkami s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry ( first-pass efektem), např. kyselinou acetylsalicylovou, lze očekávat, že ke zvýšení biologické dostupnosti nedojde. Cyklosporin může snižovat vylučování digoxinu, kolchicinu, lovastatinu, pravastatinu, simvastatinu, atorvastatinu a prednisolonu a může proto vést ke toxicitě digoxinu nebo zvýšenému riziku svalové toxicity (včetně svalové bolesti a slabosti, myositidy a občas i rabdomyolýzy) po podávání kolchicinu, lovastatinu, pravastatinu, simvastatinu, atorvastatinu. Doporučení Pokud se nelze vyhnout současnému podávání léčivých přípravků, u nichž je nevyhnutelná interakce s cyklosporinem, doporučuje se řídit se následujícími základními doporučeními: Během současného podávání léků se synergickým nefrotoxickým účinkem musí být prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí (zejména sérového kreatininu). Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby. Léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost cyklosporinu U transplantovaných pacientů je vyžadováno časté měření hladin cyklosporinu spojené s případnou úpravou dávky, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného léku. U netransplantovaných pacientů je význam monitorování hladin cyklosporinu v krvi sporný, protože vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem není jasně stanoven. Pokud jsou současně podávány přípravky, které zvyšují hladinu cyklosporinu, může být prospěšnější častější sledování funkce ledvin a pečlivé sledování pacienta s ohledem na možné nežádoucí účinky cyklosporinu. U pacientů s hypertrofií dásní nesmí být současně podáván nifedipin. Nesteroidní protizánětlivé látky, o kterých je známo, že podléhají výraznému metabolismu při prvém průchodu játry ( first-pass effect ) (např. diklofenak), musí být podávány v dávkách nižších, než je obvyklá doporučená dávka u pacientů, kteří neužívají cyklosporin. Vzhledem k tomu, že hepatotoxicita je možný nežádoucí účinek nesteroidních protizánětlivých léků, doporučuje se u pacientů s revmatoidní artritidou léčených kombinací přípravku Cyclaid a těchto přípravků pravidelné sledování jaterních funkcí. V případě současného podávání cyklosporinu s digoxinem, kolchicinem, lovastatinem, pravastatinem nebo simvastatinem je třeba pečlivě sledoval klinický stav. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství S použitím cyklosporinu u těhotných žen jsou pouze omezené zkušenosti. Cyklosporin nevykazuje známky teratogenicity u pokusných zvířat. Omezené zkušenosti s bezpečností podávání cyklosporinu těhotným ženám nepřinesly žádné důkazy o teratogenicitě. Cyklosporin prochází placentou. Úvodní zkušenosti u pacientů po transplantaci nicméně ukazují, že cyklosporin, stejně jako jiná imunosupresiva, zvyšuje pravděpodobnost specifických komplikací v těhotenství, jako je preeklampsie a předčasný porod dětí se sníženou porodní hmotností. Přípravek Cyclaid by měl být v těhotenství podáván, pouze pokud přínos léčby převáží její rizika. Těhotné ženy léčené přípravkem Cyclaid je třeba pečlivě sledovat. Kojení Cyklosporin je vylučován do mateřského mléka. Matky léčené přípravkem Cyclaid nesmějí kojit. 10 / 15

11 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistují údaje o tom, že by cyklosporin ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek obsahuje etanol (viz bod 4.4). Etanol může ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Mnoho nežádoucích účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a lze jim předejít snížením dávky. V různých indikacích je spektrum nežádoucích účinků v podstatě stejné, mají ale rozdílnou četnost. V důsledku potřeby vyšších počátečních dávek a delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky u těchto pacientů častější a obvykle závažnější než u pacientů léčených pro jiné indikace. Odhad četnosti výskytu: Velmi časté (1/10) Časté (1/100 to <1/10) Méně časté (1/1 000 to <1/100) Vzácné (1/ to <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: Anémie, trombocytopenie. Vzácné: Mikroangiopatická hemolytická anémie, hemolyticko-uremický syndrom. Endokrinní poruchy: Méně časté: U některých pacientů byla hlášena maligní neoplazie nebo lymfoproliferativní choroby. Jejich výskyt a rozložení bylo obdobné jako u pacientů léčených tradiční imunosupresivní terapií. Vzácné: Poruchy menstruace, gynekomastie. Poruchy metabolismu a výživy: Velmi časté: Hyperlipidémie, hypercholesterolémie. Časté: Hyperurikémie, hyperkalémie, hypomagnezémie. Vzácné: Hyperglykémie. Poruchy nervového systému: Velmi časté: Třes, bolesti hlavy. Časté: Parestézie. Méně časté: Známky encefalopatie, např. křeče, zmatenost, dezorientace, snížená schopnost reakcí, agitovanost, nespavost, poruchy vidění, kortikální slepota, kóma, paréza, cerebelární ataxie. Vzácné: Motorická polyneuropatie. Velmi vzácné: Edém oční čočky včetně papily zrakového nervu s možným zhoršením zraku a sekundární benigní intrakraniální hypertenzí. Cévní poruchy: Velmi časté: Hypertenze. Gastrointestinální poruchy: Časté: Nechutenství, nausea, zvracení, bolesti břicha, průjem, hypertrofie dásní. Poruchy jater a žlučových cest: Časté: Dysfunkce jater. Vzácné: Pankreatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: Hypertrichóza. 11 / 15

12 Méně časté: Alergická vyrážka. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: Svalové křeče, myalgie. Vzácné: Svalová slabost, myopatie. Poruchy ledvin a močových cest: Velmi časté: Renální dysfunkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: Únava. Méně časté: Edém, zvýšení tělesné hmotnosti. 4.9 Předávkování a) Projevy intoxikace Zkušenosti s předávkováním cyklosporinu jsou minimální. Po podání dávek až 10 g cyklosporinu (přibližně 150 mg/kg) bylo pozorováno zvracení, somnolence, bolest hlavy, tachykardie a u některých pacientů také středně závažné reverzibilní postižení funkce ledvin. Existují zprávy o závažných příznacích intoxikace u předčasně narozených dětí po náhodném předávkování matky. b) Léčba intoxikace Možné projevy nefrotoxicity jsou ve většině případů po ukončení léčby přípravkem Cyclaid reverzibilní. V případě předávkování se poskytuje symptomatická léčba a provádí se běžná podpůrná opatření. Cyklosporin není dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfúzí s použitím aktivního uhlí. Odstranění cyklosporinu lze proto dosáhnout pouze nespecifickými léčebnými postupy včetně výplachu žaludku. Aktivní uhlí nicméně odstraňuje malé množství cyklosporinu z enterohepatální cirkulace. Během několika prvních hodin po předávkování může být prospěšné vyvolat u pacienta zvracení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresivum; ATC kód: L04AD01 Cyklosporin (zvaný také cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to silné imunosupresivum, které u zvířat prodlužuje přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, pankreatu, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní přecitlivělost, experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce štěpu vůči hostiteli (GVHD) a také tvorbu protilátek T-lymfocyty. Na buněčné úrovni tlumí cyklosporin tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2 (růstového faktoru T-lymfocytů TCGF). Cyklosporin evidentně blokuje klidové lymfocyty ve fázi G 0 nebo G 1 buněčného cyklu a tlumí antigenem vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T- lymfocytů. Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů. Pacienti léčení cyklosporinem jsou méně náchylní k infekci, než pacienti léčení jinými imunosupresivy. U člověka byly provedeny úspěšné transplantace orgánů a kostní dřeně s použitím cyklosporinu k prevenci a k léčbě odmítnutí štěpu a GVHD. Pozitivní léčebné účinky cyklosporinu byly prokázány také u řady různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu. 12 / 15

13 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Maximální koncentrace v krvi (C max ) je dosaženo po jedné až dvou hodinách (T max ). Absolutní biologická dostupnost je %. Inter- a intra-individuální farmakokinetická variabilita je % v případě AUC a C max u zdravých dobrovolníků. Cyklosporin lze podávat s jídlem nebo nalačno. Výsledky několika studií prokázaly, že monitorování AUC cyklosporinu po dobu 4 hodin od podání dávky (AUC 0-4 ) poskytuje mnohem přesnější predikci expozici cyklosporinu než bazální (C 0 ) měření. Výsledky dalších studií indikují, že jeden testovací bod dvě hodiny po podání dávky (C 2 ) dobře koreluje s AUC 0-4 u pacientů po transplantaci. V lékařské praxi lze pro farmakoterapeutické sledování využít buď monitorování hladin, nebo monitorování C 2 cyklosporinu. Cyklosporin je distribuován především mimo krevní objem. V krvi se % cyklosporinu nachází v plazmě, 4-9 % cyklosporinu se nachází v lymfocytech, 5-12 % v granulocytech a % v erytrocytech. V plazmě se přibližně 90 % cyklosporinu váže na proteiny, zejména lipoproteiny. Cyklosporin je několika metabolickými cestami biotransformován na přibližně 15 metabolitů. Eliminován je především žlučí; pouze 6 % perorálně podané dávky se vylučuje močí. Pouze 0,1 % se vylučuje v nezměněné podobě močí. V dostupných údajích o konečném poločasu cyklosporinu existuje velká variabilita v závislosti na typu analýzy a cílové populaci. Konečný poločas se pohyboval v rozmezí od 6,3 hodin u zdravých dobrovolníků do 20,4 hodin u pacientů se závažnou jaterní chorobou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V odpovídajících testovacích systémech nevykazoval cyklosporin žádné mutagenní nebo teratogenní účinky. Reprodukční studie na potkanech prokázaly negativní efekt pouze v dávkách, které byly pro samice potkanů toxické. Vtoxických dávkách (potkani 30 mg/kg/den a králíci 100 mg/kg/den perorálně) byl cyklosporin embryotoxický a fetotoxický, což se projevilo zvýšením prenatální a postnatální mortality, poklesem fetální hmotnosti a zhoršenou tvorbou kostí. V rámci dobře tolerovaného rozmezí dávek (u potkanů až 17 mg/kg/den a u králíků až 30 mg/kg/den perorálně) nevykazoval cyklosporin žádné fatální embryotoxické nebo teratogenní účinky. U samců i samic potkanů a myší byly prováděny studie karcinogenicity. Ve studii na myších trvající 78 týdnů byl při dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zjištěn u samic myší signifikantně zvýšený výskyt lymfocytárních lymfomů a u samců myší byl ve srovnání s kontrolní skupinou významně vyšší výskyt hepatocelulárních karcinomů. Ve studii na potkanech trvající 24 měsíců byl při dávkách 0,5, 2 a 8 mg/kg/den zjištěn signifikantně zvýšený výskyt adenomů ostrůvků pankreatu ve srovnání s kontrolními hodnotami při nízkých dávkách. Výskyt hepatocelulárních karcinomů a adenomů ostrůvků pankreatu nebyl závislý na dávce. Studie u samců i samic potkanů neprokázaly pokles fertility. Cyklosporin nevykazoval žádné projevy mutagenity/genotoxicity v Amesově testu, V79-HGPRT testu nebo v micronukleus testu na myších a čínských křečcích, nebo v testu chromozomálních aberací na kostní dřeni čínských křečků, analýze dominantních letálních mutací u myší a DNA reparačním testu na spermatu léčených myší. In vitro analýza výměny sesterských chromatid (sister chromatid exchange - SCE) na lidských lymfocytech prokázala pozitivní účinek vysokých dávek cyklosporinu na tento systém. Zvýšený výskyt maligních tumorů je známou komplikací spojenou s imunosupresivní léčbou pacientů po orgánové transplantaci. Nejčastější formou nádorového postižení jsou non-hodgkinské lymfomy a kožní karcinomy. Riziko maligních nádorů během léčby cyklosporinem je vyšší než u normálních zdravých 13 / 15

14 jedinců, ale je obdobné riziku ve skupině pacientů léčených imunosupresivy. Jsou dostupná hlášení o tom, že snížení dávky nebo ukončení léčby imunosupresivy může vést k ústupu nádorových lézí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Bezvodý ethanol, tokoferol-alfa-acetát, diethylenglykol-monoethylether, glyceromakrogol-oleát, hydrogenricinomakrogol Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Cyclaid perorální roztok by měl být spotřebován během 2 měsíců od prvního otevření lahvičky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení 50 ml lahvička z hnědého skla typu III s krytem z plastické hmoty a hliníkovým uzávěrem. Dávkovací soupravy pro děti a pro dospělé. Velikost balení: 50 ml v 1 lahvičce. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 1. Odklopte kryt na vrcholu kovového uzávěru. 2. Odstraňte kompletně celý kovový uzávěr. 3. Odstraňte pryžovou zátku z lahvičky a vyhoďte ji. 4. Vložte kanylu s bílým uzávěrem do lahvičky a zatlačte ji pevně do hrdla lahvičky. 5. Nasaďte na bílý uzávěr injekční stříkačku. 6. Natáhněte do injekční stříkačky předepsané množství léku. 14 / 15

15 7. V případě, že budou v injekční stříkačce velké bubliny vzduchu, odstraňte je opakovaným nasaváním a vytlačováním roztoku a potom znovu nasajte předepsané množství léku. Přítomnost několika nepatrných bublinek není důležitá a neovlivní dávkování. 8. Po použití otřete zvenku injekční stříkačku suchým hadříkem a vraťte ji zpět do pouzdra. Bílý uzávěr s kanylou zůstávají v lahvičce. Lahvičku uzavřete šroubovým uzávěrem. Následné použití: Začněte od bodu DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Medis International a.s. Karlovo náměstí 319/ Praha Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 59/581/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU / 15