SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls4075/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fluconazol Kabi 2 mg/ml infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 2 mg 50 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 100 mg 100 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 200 mg 200 ml infuzního roztoku obsahuje fluconazolum 400 mg Pomocné látky: 1 ml infuzního roztoku obsahuje 0,15 mmol (3,5 mg) sodíku (ve formě chloridu) 50 ml infuzního roztoku obsahuje 7,7 mmol (177 mg) sodíku (ve formě chloridu) 100 ml infuzního roztoku obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíku (ve formě chloridu) 200 ml infuzního roztoku obsahuje 30,8 mmol (709 mg) sodíku (ve formě chloridu) Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok Roztok je izoosmotický a jeho ph je mezi 4,0 8,0. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí Léčba mykóz vyvolaných kvasinkami typu Candida, Cryprococcus a ostatními citlivými kvasinkami, zejména: systémové kandidózy (včetně diseminované hluboké infekce a peritonitidy) těžkých slizničních kandidóz (včetně orofaryngeální a ezofageální kandidózy a neinvazní bronchopulmonální kandidózy), tam kde perorální léčba není možná kryptokokové meningitidy profylaxe hlubokých kandidových infekcí (zvláště Candida albicans) u pacientů s neutropenií po transplantaci kostní dřeně. Pozornost musí být věnována oficiálním doporučením pro správné použití antimykotických léků. Před začátkem léčby, je zapotřebí odebrat vzorky k mikrobiologickému vyšetření a vhodnost terapie musí být následně potvrzena (viz bod 4.2 a bod 5.1). U některých pacientů se závažnou kryptokokovou meningitidou může být mykologická odpověď během léčby flukonazolem pomalejší než při léčbě jinými přípravky (viz bod 4.4). 1

2 Děti a mladiství Léčba mykóz vyvolaných kvasinkami typu Candida a ostatními citlivými kvasinkami, zejména: systémové kandidózy (včetně diseminované těžké infekce a peritonitídy); těžkých slizničních kandidóz (včetně orofaryngeální, ezofageální kandidózy a neinvazní bronchopulmonální kandidózy) tam, kde perorální léčba není možná Flukonazol se nemá používat při Tinea capitis Pozornost musí být věnována oficiálním doporučením pro správné použití antimykotických léků. Před začátkem léčby, je zapotřebí odebrat vzorky k mikrobiologickému vyšetření a vhodnost terapie musí být následně potvrzena (viz bod 4.2 a bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání Pouze k intravenóznímu podání jako infuze. Léčba flukonazolem má být zahájena lékařem, zkušeným v léčbě invaziních plísňových onemocnění. Dávka je závislá na typu a závažnosti infekce. Léčba infekcí, vyžadujících vícečetné dávky musí pokračovat do doby, dokud nepoklesnou klinické nebo laboratorní ukazatelé aktivní infekce. Nedostatečně dlouhé trvání léčby může vést k návratu aktivní infekce. Flukonazol je rovněž dostupný pro perorální léčbu. Jakmile je to možné, měl by být pacient převeden z intravenózní formy na perorální. Při změně cesty podání z intravenózní na perorální není zapotřebí měnit denní dávku. DOSPĚLÍ Konkrétní doporučené dávkování viz tabulka 1. STARŠÍ PACIENTI Pokud není evidentní poškození ledvin, podávají se dávky jako u normálních dospělých pacientů. Viz tabulka 1. 2

3 Tabulka 1 Doporučené dávky u dospělých při intravenózní léčbě Léčba flukonazolem má být zahájena lékařem, zkušeným v léčbě invazních plísňových onemocnění. Indikace Systémové kandidózy: kandidemie, diseminovaná kandidóza a jiné formy invazních kandidových infekcí Počáteční denní dávka (mg) Následná denní dávka (mg) Doporučená délka léčby závisí na klinické odpovědi Další doporučení Zvolená dávka musí vzít do úvahy místní stav rezistence na flukonazol (viz bod 5.1). Kde citlivost patogena nebyla ještě stanovena, je nutné zvážit vyšší počáteční dávky. Ve většině případů je upřednostňována počáteční dávka 800 mg první den, s následnými denními dávkami 400 mg. Těžké kandidózy sliznic: Použít pouze tam, kde není možnost perorálního podání. orofaryngeální kandidóza až 14 dnů V některých případech mohou být nutné vyšší denní dávky než 100 mg a prodloužená doba léčby. Ostatní kandidové infekce sliznic (kromě kandidóz genitálních) až 30 dnů Trvání udržovací léčby pacientů s AIDS je nutné zvážit s ohledem na zvýšené riziko vzniku rezistence na flukonazol. Léčba kryptokokové meningitidy: Počáteční léčba Běžně 6 až 8 týdnů Profylaxe těžkých kandidových infekcí: U pacientů s neutropenií po transplantaci kostní dřeně Viz doplňující doporučení Délka léčby závisí na klinické a mykologické odpovědi. Podávání flukonazolu musí být zahájeno několik dnů před předpokládaným nástupem neutropenie a pokračovat ještě 7 dní po vzestupu počtu neutrofilů nad 1000/mm 3 3

4 POUŽITÍ V PEDIATRII Podávání přípravku Fluconazol Kabi 2 mg/ml dětem a dospívajícím mladším 16-ti let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2). Může být použit pouze v případě, kde žádná terapeutická alternativa není není dostupná. Doporučení konkrétního dávkování viz tabulka 2. Jako u podobných infekcí u dospělých, délka trvání léčby závisí na klinické a mykologické odpovědi. Je nutno pamatovat, že vzhledem k pomalejší eliminaci u novorozenců jsou intervaly mezi dávkami prodlouženy. Existuje pouze málo farmakokinetických údajů, které by dokládaly stanovení dávkování u novorozených dětí (viz bod 5.2). Tabuka 2 Doporučené dávkování pediatrickým pacientům léčených intravenózním podáním Věková skupina Novorozenci 2 týdny a mladší 3 až 4 týdny Děti staré 4 týdny a starší Indikace Doporučená dávka Doplňující doporučení Poznámka: Existuje jen málo farmakokinetických údajů, které by přispěly ke stanovení dávkování u novorozených dětí (viz bod 5.2). všechny indikace 6 12 mg/kg uvedené níže každých 72 hodin všechny indikace uvedené níže 6 12 mg/kg každých 48 hodin Během prvních dvou týdnů života nesmí být překročena max. dávka 12 mg/kg každých 72 hodin U dětí mezi 3. a 4. týdnem života nesmí být překročena max. dávka 12 mg/kg každých 48 hodin Poznámka: U dětí nesmí maximální denní dávka překročit 400 mg za den. Systémové 6 12 mg/kg V závisí na závažnosti onemocnění kandidózy a za den kryptokokové infekce Kandidóza sliznic Prevence kvasinkových infekcí u imunokomprimovaných pacientů, u nich je nutno brát v úvahu riziko neutropenie vznikající po cytotoxické chemoterapii nebo radioterapii 3 mg/kg za den 3 12 mg/kg za den Aby bylo rychle dosaženo rovnovážného stavu, lze podat první den jako úvodní dávku 6 mg/kg Závisí na rozšíření a délce vzniklé neutropenie (viz. Dávkování u dospělých) 4

5 PACIENTI (DOSPĚLÍ I PEDIATRIČTÍ) S PORUCHOU RENÁLNÍ FUNKCE Flukonazol je v nezměněné formě převážně vylučován ledvinami. U pacientů s postižením funkce ledvin, léčených opakovanými dávkami může být podána úvodní doporučená dávka (viz tab.1). Po úvodní dávce jsou následné denní dávky upraveny (dle indikace) v souvislosti s clearance kreatitinu následovně: Tabulka 3 požadovaná úprava následných dávek po úvodní dávce u pacientů s poruchou renální funkce (Závisí na klinickém stavu, může být nutná dodatečná úprava dávkování.) Clearance kreatininu ml/min Procento doporučené dávky > 50 normální dávkovací schema (100%) polovina normální denní dávky (50%) Pacienti na dialýze jedna dávka po každé dialýze U dětí s renální insuficiencí nebyla farmakokinetika flukonazolu sledována. PACIENTI S JATERNÍ INSUFICIENCÍ U pacientů s jaterní insuficiencí musí být flukonazol podáván se zvláštní opatrností a za pečlivého sledování (viz bod 4.4). INTERAKCE VYŽADUJÍCÍ ÚPRAVU DÁVKY Plánované současné podávání buď rifampicinu nebo hydrochlorothiazidu může vyžadovat úpravu dávkovacích schemat uvedených v tabulkách 1-3. Další podrobnosti jsou uvedeny v bodě 4.5. Rychlost infuze a návod k použití Rychlost infuze nemá u dospělých překročit 10 ml/min (20 mg/min). U dětí nemá rychlost intravenózní infuze překročit 5 ml/min (10 mg/min). U nezralých novorozenců nesmí být doba infuze kratší než 15 minut. Jelikož Fluconazol Kabi je solný roztok, je nutné vzít do úvahy rychlost podání u pacientů s omezením příjmu tekutin nebo natria. V takových případech infuze má být podávána delší dobu. Fluconazol Kabi je obsažen v 0,9% roztoku chloridu sodného; každých 100 ml infuzního roztoku obsahuje 15 mmol Na + a 15 mmol Cl -. Rychlost podávání tekutiny je nutné vzít do úvahy u pacientů, vyžadujících omezení sodíku nebo tekutin. Flukonazol může být podáván buď perorálně nebo intravenózní infuzí. Volba vhodné cesty podání bude záviset na klinickém stavu pacienta. Návod jak zacházet s přípravkem viz bod

6 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na flukonazol nebo jiné azolové sloučeniny nebo na kteroukoli pomocnou látku. Flukonazol se nesmí podávat současně s léky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT a které jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, jako jsou cisaprid, astemizol, terfenadin, pimozid a chinidin. Viz bod 4.4 a bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití Jsou určité důkazy o tom, že u některých pacientů s kryptokokovou meningitidou může být mykologická odpověď v průběhu léčby flukonazolem pomalejší ve srovnání s léčbou kombinací amfotericinu B s flucytosinem. To je nutné vzít do úvahy při volbě léčby u pacientů s těžkou kryptokokovou meningitidou. U některých pacientů, zejména u těch se závažným základním onemocněním jako je AIDS a rakovina, byly v průběhu léčby přípravkem Fluconazol Kabi 2mg/ml pozorovány abnormality hepatálních, renálních, hematologických a biochemických laboratorních vyšetření, ale jejich klinický význam a vztah k léčbě je nejistý. Protože nelze vyloučit kauzální vztah s flukonazolem, pacienti u kterých se během terapie flukonazolem rozvinou abnormality jaterních funkcí, musí být sledováni, zda se neobjevují známky rozvoje nebo zhoršení jaterního poškození. Jestliže se během léčby objeví známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, musí být léčba flukonazolem přerušena. Ve vzácných případech, zejména u pacientů se závažným průvodním onemocněním byla hlášena těžká hepatalní toxicita, včetně úmrtí. Jasný vztah mezi hepatotoxicitou a celkovou denní dávkou flukonazolu, délkou terapie, pohlavím nebo věkem pacienta nebyl pozorován. Hepatální toxicita byla po přerušení léčby většinou reverzibilní. V případě, že léčba u pacienta, u kterého se během léčby flukonazolem zvyšují hodnoty jaterních enzymů, pokračuje, musí být vyhodnocen přínos léčby proti rizikům rozvoje závažných poškození jater. Dávka flukonazolu musí být redukována, jestliže clearance kreatininu je nižší než 50 ml/min (viz bod 4.2) Jisté azolové deriváty, včetně flukonazolu, byly spojovány s prodloužením intervalu QT. Během léčby flukonazolem byla hlášeny vzácné případy torsade de pointes. Ačkoli vztah mezi flukonazolem a prodloužením intervalu QT nebyl oficiálně potvrzen, obezřetnost vyžaduje podávání flukonazolu pacientům s potenciální možností vzniku arytmií, jako jsou následující,: vrozené nebo diagnostikované získané prodloužení QT kardiomyopatie, zejména je-li provázena selháním srdce klinicky signifikantní bradykardie (včetně sinusové) symptomatické arytmie poruchy elektrolytů současné podávání léků, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5) Poruchy elektrolytů jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být před zahájením léčby flukonazolem kompenzovány. Ve vzácných případech došlo během léčby pacientů flukonazolem k rozvoji exfoliativních kožních reakcí včetně Stevens-Johnsonova syndromu a epidermální nekrolýzy. Pacienti s AIDS mají zvýšenou tendenci k rozvoji závažných kožních reakcí vyvolaných různými léky. Jestliže se u pacientů s nezávažným plísňovým onemocněním, kteří byli léčeni flukonazolem objeví kožní vyrážka, je nutné považovat její vznik za důsledek léčby flukonazolem a léčbu přerušit. 6

7 Jestliže se u pacientů léčených pro invazní plísňové infekce nebo systémové infekce objeví kožní vyrážka, musí být pečlivě sledováni a léčby přerušena, dojde-li k rozvoji bulózní kožní reakce nebo vzniku erythema multiforme. Flukonazol je silný inhibitor cytochromu P450(CYP) izoenzymu 2C9 a středně účinný inhibitor CYP3A4. Pacienti, kteří jsou současně léčeni flukonazolem a léky s úzkým terapeutickým intervalem (např. warfarin a fenytoin) a které jsou metabolizovány pomocí CYP2C9 a/nebo CYP3A4 musí být pečlivě sledováni (viz body 4.3 a 4.5). Flukonazol podaný následně po warfarínu může prodloužit protrombinový čas. Doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času. Vzácně byly hlášeny anafylaktické reakce (viz bod 4.8). Obezřetnost vyžadují pacienti s poškozením ledvin. Přečtěte si bod 4.2. U žen ve fertilním věku je nutné zvážit v případě indikované dlouhotrvající léčby vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6). Údaje o účinnosti a bezpečnosti flukonazolu u dětí a mladistvých mladších 16-ti let jsou stále omezené. Proto je nutné pečlivě vyhodnocovat přínosy léčby flukonazolem oproti možným rizikům. Pečlivé sledování vyžadují pacienti, kteří dostávají dávky flukonazolu vyšší než 400 mg/den současně s terfenadinem (viz bod 4.5). Tento léčivý přípravek obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíku ve 100 ml roztoku. To se musí vzít do úvahy u pacientů s dietou omezující přívod sodíku a vpřípadech restrikce přívodu tekutin. Obsah sodíku v každé velikosti balení je uveden v bodě Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Navíc k interakcím, uvedeným výše, existuje při současném podávání flukonazolu riziko zvýšení sérových koncentrací jiných léků, metabolizovaných pomocí CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) isoenzymu 2C9 a nevýrazný inhibitor CYP3A4. Během kombinované terapie s takovými léky je nutná obezřetnost a pečlivé sledování pacienta. Kvůli dlouhému poločasu flukonazolu mohou účinky přetrvávat 4-5 dnů. Po podání flukonazolu byly hlášeny následující interakce. Následující kombinace jsou kontraidikovány (viz bod 4.3): Astemizol (substrát CYP3A4): Předávkování astemizolem vedlo k prodloužení intervalu QT, těžkým ventrikulárním arytmiím, torsades de pointes a zástavě srdeční. Současné podávání astemizolu a flukonazolu je kontraindikováno kvůli závažným, potenciálně fatálním kardiálním účinkům. Cisaprid (substrát CYP3A4): Kardiovaskulární účinky včetně torsade de pointes byly hlášeny u pacientů léčených současně flukonazolem a cisapridem. Podání 200 mg flukonazolu jednou denně s 20 mg cisapridu 4 krát denně vedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatických hladin cisapridu a prodloužení intervalu QTc. Souběžná léčba flukonazolem a cisapridem je kontraindikována (viz bod 4.3). Terfenadin (s flukonazolem 400 mg a více, substrát CYP3A4): Závažné srdeční arytmie, sekundárně prodlužující QTc interval, se objevily u pacientů léčených takovými antimykotickými léky jako jsou sloučeniny triazolu a terfenadinu. Současná léčba s 200 mg flukonazolu nevykazovala žádné prodloužení QTc intervalu. Při dávkách flukonazolu 400 mg a 800 mg denně se plazmatické koncentrace terfenadinu signifikantně zvýšily. Současná léčba s flukonazolem v denních dávkách 400 mg a vyšších je kontraindikována. Během souběžné léčby s dávkami nižšími než 400 mg za den, musí být léčba pečlivě monitorována. Üčinek jiných léků na flukonazol 7

8 Hydrochlorothiazid Ve farmakokinetické studii interakce na zdravých dobrovolnících, kteří současně dostávali flukonazol a vícečetné dávky hydrochlorothiazidu se plazmatické koncentrace flukonazolu zvýšily o 40%. I když účinek tohoto rozsahu nezavdává potřebu u pacienta, současně léčeného diuretiky, změnit dávkování flukonazolu, předepisující lékař to musí mít na paměti. Rifampicin (CYP450 indukující) U zdravých dobrovolníků snižuje současná léčba flukonazolem (200 mg) a rifampicinem (600 mg denně) AUC flukonazolu o 23%. Je nutné zvažovat zvýšení dávky flukonazolu při kombinované terapii. Možné účinky flukonazolu na metabolizmus jiných léků Alfentanil (substrát CYP3A4): Současné intravenózní podání 400 mg flukonazolu a 20 µg/kg alfentanilu u zdravých dobrovolníků vedlo u alfentadilu ke dvojnásobnému zvýšení AUC 10 a snížení clearance o 55%, pravděpodobně inhibicí CYP3A4. Tato kombinace může vyžadovat úpravu dávkování. Amitryptylin: Bylo zaznamenáno několik hlášení o rozvoji zvýšených koncentrací amitryptylinu se známkami tricyklicé toxicity, byl-li použit v kombinaci s flukonazolem. Současné infuze flukonazolu a nortryptilinu, aktivního metabolitu amitryptylinu, vedly ke zvýšení hladin nortryptylinu. Kvůli riziku toxicity amitryptylinu. Je-li indikováno, je nutné zvážit monitorování hladin amitryptilinu spolu s úpravou dávkování. Antikoagulancia (substrát CYP2C9): Při současném podávání flukonazolu s warfarinem, zvyšuje se protrombinový čas až na dvojnásobek. Děje se tak pravděpodobně inhibicí metabolizmu warfarinu pomocí CYP2C9. U pacientů současně léčených flukonazolem a antikoagulancii kumarinového typu musí být protrombinový čas pečlivě sledován. Antiretrovirální léky (substrát CYP3A4): Po současném podávání flukonazolu s antiretrovirálními látkami, jako nevirapin, je hlášeno zvýšení sérových hladin Benzodiazepiny (substrát CYP3A4): Flukonazol může inhibovat metabolizmus benzodiazepinů, metabolizovaných pomocí CYP3A4, např. midazolamu a triazolamu. Při současném perorálním podání jednotlivých dávek flukonazolu (400 mg) a midazolamu (7,5 mg) došlo ke zvýšení AUC 3,7 krát a prodloužení poločasu midazolamu 2,2 krát. Kombinaci je nutné se vyvarovat. Tam, kde je souběžná léčba považována za nezbytnou, je nutné zvážit snížení dávek midazolamu a pečlivě pacienta sledovat. Při současné léčbě flukonazolem (100 mg denně po dobu 4 dnů) a triazolamem (0,25 mg) zvyšuje se AUC 2.5 krát a poločas triazolamu 1,8 krát. Byl pozorován protrahovaný a zvýšený účinek triazolamu. Kombinace vyžaduje snížení dávek triazolamu. Antagonisté kalcia (substrát CYP3A4): Metabolizmus některých dihydropyridinových antagonistů kalciových kanálů, včetně nifedipinu, isradipinu, nikardipinu, amlodipinu a felodipinu se děje pomocí CYP3A4. Byly zaznamenány výrazné periferní edémy, vertigo, hypotenze, bolesti hlavy, zarudnutí obličeje a/nebo zvýšení sérových koncentrací kalciových antagonistů po současném podání azol-itrakonazolu s felodipinem, isradipinem nebo nifedipinem. Interakce se mohou objevit rovněž s flukonazolem. Karbamazepin (substrát CYP3A4): 8

9 Existují záznamy o zvýšení sérových hladin karbamazepinu po současném podávání flukonazolu a karabamazepinu. Celekoxib (substrát CYP2C9): Při současné léčbě flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg), C max a AUC celekoxibu se zvýšily o 68%, resp. 134%. Při kombinaci léčby s flukonazolem jsou doporučeny poloviční dávky celekoxibů. Cyklosporin (substrát CYP3A4): Při souběžné léčbě flukonazolem 200 mg denně a cyklosporinem (2.7 mg/kg/den), se AUC pro cyklosporin zvýšila přibližně 1,8 krát a clearance byla přibližně snížena o 55%. Avšak v jiných studiích s vícečetnými dávkami 100 mg denně, u pacientů po transplantaci kostní dřeně, flukonazol hladiny cyklosporinu neovlivnil. Při souběžné léčbě s flukonazolem by měly být sledovány plazmatické koncentrace cyklosporinu. Didanosin: Současné podávání flukonazolu a didanosinu se jeví jako bezpečné a má jen malý vliv na farmakokinetiku nebo účinnost didanosinu. Je ale důležité sledovat odpověď na flukonazol. Může být užitečné rozložit podávání a podat dávku flukonazolu před didanosinem. Halofantrin (substrát CYP3A4): Léky, které inhibují CYP3A4, vedou k inhibici metabolizmu halofantrinu a mohou vyvolat prodloužení intervalu QT. Současné podávání flukonazolu a halofantrinu se nedoporučuje. Inhibitory HMG-CoA reduktázy (substrát CYP 2C9 nebo CYP3A4): Riziko vzniku myopatie vzrůstá, je-li je flukonazol podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány pomocí CYP3A4 např. atorvastatin nebo simvastatin, nebo pomocí CYP2C9 u fluvastatinu. U fluvastatinu se může objevit individuálně zvýšení AUC až o 200%, jako důsledek interakce mezi fluvastatinem a flukonazolem. Individuálně může být pacient, užívající fluvastatin v dávce 80 mg denně, při vysokých dávkách flukonazolu vystaven znatelnému zvýšení koncentrací fluvastatinu. Pokud je současné podávání flukonazolu a inhibitorů HMG-CoA reduktázy nezbytné, vyžaduje to opatrnost. Kombinace může vyžadovat snížení dávkek inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Pacienty je třeba sledovat s ohledem na známky myopatie nebo rhabdomyolýzy a hladin kreatinkinázy (CK). Léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy musí být přerušena jestliže hladiny CK vykazují patrný vzestup nebo při podezření či diagnóze myopatie nebo rhabdomyolýzy. Losartan (substrát CYP2C9): Flukonazol brání přeměně losartanu na jeho aktivní metabolit (E-3174), který je v největší míře zodpovědný za antagonizmus receptorů angiotenzinu II, objevujícího se při léčbě losartanem. Současná léčba s flukonazolem může vést ke zvýšení koncentrací losartanu a snížení koncentrací jeho aktivního metabolitu. U pacientů dostávajících tuto kombinaci se doporučuje sledovat, zda trvá kompenzace jejich hypertenze. Methadon (substrát CYP3A4): Jsou hlášení o zesíleném účinku methadonu po současném podávání flukonazolu s methadonem. Jedna farmakokinetická studie ukázala průměrné zvýšení AUC methadonu o 35%. Perorální kontraceptiva: Byly provedeny 2 farmakokinetické studie kombinace perorálních kontraceptiv a opakovaných dávek flukonazolu. Při podávání 50 mg flukonazolu nebyl nalezen relevantní účinek na žádnou hladinu hormonu. Flukonazol podávaný v dávce 200 mg denně zvýšil AUC ethinylestradiolu o 40% a levonorgestrelu o 24%. Tudíž není pravděpodobné, že užití opakovaných dávek flukonazolu ovlivňuje účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv. 9

10 Fenytoin (substrát CYP2C9: Při intravenózním podání 200 mg flukonazolu společně s 250 mg fenytoinu se zvýšily AUC 24 a C min fenytoinu o 75% resp. 128%. Při léčbě touto kombinací měly by být monitorovány koncentrace fenytoinu a upraveny dávky. Prednison (substrát CYP3A4, metabolizovaný na prednisolon): Pacienti po transplantaci jater, kteří dostávali prednison, po přerušení 3-měsíční kůry flukonazolem, prodělali Adisonskou krizi. Ukončení podávání flukonazolu pravděpodobně vyvolalo zvýšení aktivity CYP3A4, a to zvýšilo degradaci prednisonu. Pacienti, kteří se podrobují dlouhodobé léčbě flukonazolem a prednisonem ( nebo jiné adrenokortikoidové léčbě) musí být při přerušení podávání flukonazolu pečlivě sledováni na přítomnost známek adrenální insuficience. Rifabutin (substrát CYP3A4): Při současné léčbě flukonazolem a rifabutinem se zvýšily sérové koncentrace rifabutinu. Byla hlášena uveitida. Pokud pacienti dostávají oba léky současně, musí být pečlivě sledováni,. Sulfonylmočoviny (substrát CYP2C9): U zdravých dobrovolníků fukonazol ukázal u současně podávaných přípravků sulfonylmočoviny (glibenklamidu, glipizidu, chlorpropamidu a tolbutamidu) prodloužení sérového poločasu. Flukonazol může být podáván diabetikům současně s deriváty sulfonylmočoviny, ale je nutné vzít do úvahy riziko hypoglykémie. Hladiny glukosy by měly být pečlivě monitorovány. Takrolimus a sirolimus (substrát CYP3A4): Při současné perorální léčbě flukonazolem a takrolimem (0,15mg/kg dvakrát denně) se plazmatické koncentrace bazálních hladin takrolimu zvýšily 1,4 krát resp. 3,1 krát při denních dávkách flukonazolu 100 mg a 200 mg. Byla popsána nefrotoxicita. Přestože nebyly provedeny žádné studie interakce mezi flukonazolem a sirolimem, lze předpokládat podobné interakce. Současné podávání flukonazolu a takrolimu nebo sirolimu vyžaduje pečlivé sledování pacientů a zvážení úpravy dávek. Theofylin: Podávání 200 mg flukonazolu po dobu 14 dnů vedlo k18-ti% snížení průměrné plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kteří dostávají vysoké dávky theofylinu nebo u kterých mimo jiné je riziko theofylinové toxicity zvýšené, by měly být projevy theofylinové toxicity během podávání flukonazolu sledovány a léčba vhodně upravena, pokud se známky toxicity rozvinou. Trimetrexát: Flukonazol může inhibovat metabolizmus trimetrexátu, což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací trimetrexátu. Jestliže se nelze kombinaci vyhnout, musí být pečlivě sledovány sérové hladiny trimetrexátu a jeho toxicita ( suprese kostní dřeně, renální a hepatální dysfunkce a gastro-intestinální ulcerace). Xantinové báze, ostatní antiepileptika a isoniazid: Je-li flukonazol podáván současně s xantinovými bázemi, jinými antiepileptiky a isoniazidem,. musí se pacient následně testován.. Zidovudin: Studie interakcí ukázaly, že je-li zidovudin podáván současně s 200 mg nebo 400 mg flukonazolu, zvýšení hodnot AUC zidovudinu se pohybuje mezi 20% resp. 70%, pravděpodobně jako důsledek inhibice přeměny na glukuronid. U pacientů dostávajících tuto kombinaci by měly být sledovány nežádoucí účinky vyvolané zidovudinem. Ostatní interakce s léčivými přípravky Amphotericin B: 10

11 In vitro a in vivo studie na zvířatech prokázaly antagonizmus mezi flukonazolem a azolovými deriváty. Mechanizmus působení imidazolů tkví v zabránění syntézy ergosterolu na membránách buněk plísní. Amphotericin B působí prostřednictvím vazby na steroly v buněčných membránách a mění jejich membránovou permeabilitu. Klinický efekt tohoto antagonizmu není ještě znám a podobný účinek se může objevit s amphotericin B-cholesterol-sulfátovým komplexem. Léky vyvolávající prodloužení QT: Hlášení ukazují, že flukonazol by mohl mít potenciál vyvolat prodloužení QT vedoucí k závažným srdečním arytmiím. Pacienti léčení společně flukonazolem a jinými léky, které prodlužují QT interval, musí být pečlivě sledováni, jelikož potenciaci účinku nelze vyloučit. Studie interakcí prokázaly, že současné podávání flukonazolu s jídlem, cimetidinem, antacidy nebo po celotělovém ozáření po transplantaci kostní dřeně, neovlivňuje signifikantně absorpci flukonazolu. Lékaři musí mít na paměti, že studie interakcí s jinými léky nebyly provedeny, ale že takové interakce se mohou vyskytnout Těhotenství a kojení Těhotenství Údaje získané od několika set těhotných žen, léčených standardními dávkami flukonazolu (méně než 200 mg denně), podávaných jako jedna nebo opakované dávky, během prvního trimestru těhotenství neprokázaly nežádoucí účinky na plod. Existují hlášení o mnočetných vrozených abnormalitách (včetně brachycefalie, dysplazie uší, široké přední fontanely, femorálního zakřivení a radio-humerální synostózy) u dětí, jejichž matky byly léčeny pro kokcidiovou mykózu vysokými dávkami flukonazolu ( mg/den) 3 měsíce nebo déle. Vztah mezi použitím flukonazolu a těmito účinky není jasný. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3), ale možné riziko u lidí není známo. Flukonazol při standardním dávkování a krátkodobé léčbě nemá být v těhotenství použit, není-li to jednoznačně zapotřebí. Ve vysokých dávkách nebo dlouhodobě nesmí být v těhotenství použit kromě život ohrožujících infekcí. Kvůli možnému teratogennímu působení musí ženy ve fertilním věku během léčby používat účinnou antikoncepci. Kojení Flukonazol je do mateřského mléka vylučován v koncentracích nižších než jsou v plazmě. Kojení může pokračovat při jednotlivých dávkách 200 mg nebo nižších. Kojení se nedoporučuje při opakovaném užití a po vysokých dávkách flukonazolu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fluconazol Kabi 2 mg/ml má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Avšak je nutné mít na mysli, že se mohou objevit závratě, záchvaty a jiné nežádoucí účinky (viz bod 4.8) 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky spojené s flukonazolem, pozorované v klinických a postmarketingových studiích jsou uvedeny níže. Četnost je definována jako: 11

12 Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1,000 až <1/100) Vzácné ( 1/10,000 až <1/1,000) Velmi vzácné (<1/10,000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Dosud nebyly zjištěny nežádoucí účinky, které by se četností řadily do skupiny velmi časté ( 1/10) Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolizmu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Časté ( 1/100 až < 1/10) bolesti hlavy zvracení, nauzea, bolesti břicha, průjem zvýšení sérové aktivity jaterních enzymů, jako jsou ALP, ALT a AST Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) anémie Vzácné ( 1/ až < 1/1 000) agranulocytóza, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie anafylaktické reakce hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hypokalemie nespavost, somnolence křeče, závratě, parestézie, abnormální chuťové vjemy, třes, závratě ventrikulární arytmie (prodloužení QT, torsade de pointes) (viz bod 4.4) dyspepsie, flatulence, anorexie, zácpa, sucho v ústech cholestáza, klinicky relevantní vzestup celkového bilirubinu, žloutenka, hepatotoxicita hepatitida, nekróza jaterních buněk, selhání jater s izolovanými úmrtími. Musí být sledovány velmi pečlivě náležité laboratorní hodnoty (viz bod 4.4) Velmi vzácné (< 1/10 000), angioedém, edém obličeje Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Infekce vyvolaná rezistentními mikroorganizmy Poruchy kůže a makulopapulární Kopřivka, exfoliativní kožní exfoliativní kožní akutní generali- 12

13 podkožní tkáně erytém, vyrážka pruritus, zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace myalgie změny ve funkčních testech ledvin únava, neklid, astenie, horečka poruchy (Stevens Johnsonův syndrom), alopecie poruchy (toxická epidermální nekrolýza nebo Lyellův syndrom) zovaná exantémová pustulóza, (trvalá) léková erupce Nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u pacientů infikovaných HIV (21%) než u pacientů bez HIV infekce (13%). Nicméně obraz nežádoucích účinků byl u HIV infikovaných podobný jako u HIV neinfikovaných pacientů. Pediatričtí pacienti: Hlášené nežádoucí účinky byly četnější u dětí ve srovnání s ostatními pacienty. Navíc podrážděnost a anémie byly specifické pro děti. 4.9 Předávkování U většiny pacientů jsou výsledkem předávkování gastrointestinální potíže a kožní reakce (svědění, vyrážka, atd.). Bylo hlášeno předávkování flukonazolem po nahlášeném pozření mg flukonazolu bez lékařského dohledu, kdy u 42-ti letého pacienta s HIV infekcí došlo k rozvoji halucinací a projevům paranoidního chování. Pacient byl přijat k hospitalizaci a jeho příznaky během 48 hodin odezněly. Léčba Podpůrná opatření, symptomatická léčba a je-li zapotřebí výplach žaludku, jsou adekvátními v případě předávkování. Flukonazol se vylučuje hlavně močí. 3-hodinová hemodyalýza redukuje plazmatické hladiny přibližně o 50%. Nejsou dostupné žádné údaje o účinku podporované diurezy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty ATC kód: J02AC01 Mechanizmus účinku Flukonazol patří k triazolové třídě antimykotik, působí převážně fungistaticky. Je to silný a selektivní inhibitor syntézy ergosterolu v kvasince, který vede k defektům buněčné membrány. Flukonazol je velmi specifický svým působením na enzymy cytochromu P450 mykobakterií. Mechanizmus rezistence Hlavní mechanizmus rezistence na flukonazol, společný i pro jiná azolová antifungální agens, zahrnuje zhoršení akumulace léku v buňce který je odvislý od druhu přítomných mykobakterií, a děje se (i)změnou složení aminokyselin lanosterol-14 α-demethylázy, (ii) zvýšeným odčerpáváním léku a (iii) alterací způsobů biosyntézy ergosterolu. 13

14 U Candida albicans, blokáda cesty syntézy ergosterolu nastává převážně blokádou sterol-c5,6- desaturázy, která je zakódována pomocí ERG3. U nejvíce rezistentních druhů, Candida glabrata, převažující cesta není plně objasněna, ale předpokládá se, že nastává zvýšením regulace genů CDR (CDR1, CDR2, a MMDR1), které zodpovídají za odstraňování léčivé látky z buněk. Rezistence na flukonazol proto obvykle informuje o rezistenci na ostatní azolové antimykotické přípravky. U Cryptococcus neoformans studie prokázaly, že u těchto kmenů existují stejné principy mechanizmu rezistence a že tyto mohou být ovlivněny předchozí expozicí azolovými antimykotiky. Podobně, jako pro jakoukoli jinou antimikrobiální chemoterapii, musí být u flukonazolu pečlivě posouzeny výhody navrhovaných dávek oproti riziku rozvoje rezistence. Kritické hodnoty Podle EUCAST platí pro flukonazol následující klinické kritické hodnoty: Mikrorganizmus Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis EUCAST kritická hodnota ( g/ml) S R > 2 4 Kritické hodnoty nezávislé na druhu 2 4 Antimykotické spektrum flukonazolu zahrnuje množství patogenů včetně kmenů Candida albicans, non-candida albicans, Cryptococcus a dermatofyty. Prevalence získané rezistence se může pro vybrané druhy lišit podle období a zeměpisného pásma a lokální informace o rezistenci jsou žádoucí, zejména při léčbě těžkých infekcí. Je-li zapotřebí, měl by být požádán o vyjádření expert a to v situaci, kdy lokální prevalence rezistence je taková, že prospěšnost léčby, přinejmenším u některých infekcí, je nejistá,. Obecně citlivé druhy C.albicans C.kefyr C.lusitaniae, C.parapsilosis Druhy, u nichž může být získaná rezistence problém C.dubliniensis C.famata C.guillermondii C.pelliculosa C.tropicalis Přirozeně rezistentní mikroorganizmy C.glabrata C.krusei Rezistentní izoláty Candida albicans byly nalezeny u pacientů s AIDS, kteří se podrobili dlouhotrvající léčbě flukonazolem. 14

15 Infekce způsobené druhy Aspergillus, Zygomycetes včetně Mucor a Rhizopus, Microsporum a Trichophyton by neměly být léčeny flukonazolem, jelikož účinek flukonazolu na tyto plísně je malý nebo žádný. Účinky flukonazolu u tinea capitis byly studovány ve dvou randomizovaných, kontrolovaných studiích celkem u 878 pacientů, srovnávající flukonazol s grizeofuldinem. Flukonazol se při dávce 6 mg/kg/den po dobu 6-ti týdnů, nebyl výhodnější než grizeofuldin podávaný v dávce 11 mg/kg/den po dobu 6-ti týdnů. Celková rychlost úspěchu po 6-ti týdnech byla nízká (flukonazol 6 týdnů: 18,3%; flukonazol 3 týdny: 14,7%; grizeofuldin 17,7%) u celé léčené skupiny. Tyto nálezy nejsou v souladu s přírodní skutečností Tinea capitis bez terapie. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou po podání intravenózním a perorálním podobné. Flukonazol je po perorálním požití dobře absorbován. Absolutní biologická dostupnost je vyšší než 90%. Perorální požití není ovlivněno současným požitím potravy. Maximální plazmatické koncentrace nalačno je dosaženo za 0,5 1,5 hodiny po požití dávky. 90% rovnovážného stavu je dosaženo ve 4-5 dnech po dávkování 1krát denně. Plazmatická koncentrace úměrně odpovídá dávce. Po podání 200 mg flukonazolu, je C max asi 4,6 mg/l a plazmatická steady-state koncentrace po 15 dnech je 10mg/l. Po podání 400 mg flukonazolu je C max asi 9 mg/l a plazmatická steady-state koncentrace po 15 dnech je kolem 18mg/l. Užití dvojité dávky první den vede kplazmatické koncentraci, která představuje přibližně 90% plazmatické steady-state koncentrace druhý den. Distribuce Nalezený distribuční objem flukonazolu odpovídá celkovému objemu vody v těle. Vazba na plazmatické proteiny je nízká (11%-12%). Flukonazol dobře proniká do všech sledovaných tělních tekutin. Koncentrace flukonazolu ve slinách a sputu jsou srovnatelné s koncentracemi v plazmě. U pacientů s mykotickou meningitidou jsou koncentrace flukonazolu v cerebrospinálním moku (CSF) přibližně 80% odpovídajících plazmatických koncentrací. Ve stratum corneum, epidermis a dermis a potu jsou dosaženy vyšší koncentrace flukonazolu než v séru. Ve stratum corneum se flukonazol akumuluje. Po dávce 150 mg jednou týdně, byly např. koncentrace flukonazolu ve stratum corneum po 2 dávkách 23,3 µg/g. Sedm dní po ukončení léčby byly koncentrace flukonazolu ještě 7,1 µg/g. Biotransformace Flukonazol je štěpen pouze v malém rozsahu. Pouze 11% radioaktivní dávky je močí vyloučeno ve formě metabolitů. Eliminace Flukonazol je vylučován hlavně ledvinami. Asi 80% dávky je vyloučeno močí v nemetabolizované formě. Clearance flukonazolu je úměrná clearance kreatininu. Nebyla zjištěna přítomnost metabolitů v oběhu. Průměrný plazmatický poločas je asi 30 hodin. Dlouhý plazmatický poločas poskytuje opodstatnění léčbě jednou denní dávkou u všech indikací. Farmokinetické vlastnosti u dětí 15

16 Farmakokinetické údaje byly vyhodnoceny z 5 studií se 113 pediatrickými pacienty; 2 studie s jednotlivou dávkou, 2 studie s vícečetnými dávkami a 1 studie u nedonošených dětí. Údaje l studie byly nepoužitelné vzhledem ke změnám formulace částečně během studie. Další informace byly k dispozici na základě údajů ze studie v režimu individuálního použití v "léčbě ze soucitu". Po podání 2-8 mg/kg flukonazolu dětem ve stáří od 9 měsíců až 15 let, byl nalezen AUC 38 μg.h/ml pro dávku 1mg/kg. Průměrný plazmatický eliminační poločas flukonazolu se měnil mezi 15 až 18 hodinami a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po vícenásobných dávkách. Vyšší plazmatický eliminační poločas flukonazolu, přibližně 24 hodin, byl nalezen po jednotlivých dávkách. To bylo srovnatelné s plazmatickým eliminačním poločasem flukonazolu po podání jednotlivé dávky 3 mg/kg i.v. dětem ve stáří od 11 dní až 11 měsíců. Distribuční objem u této skupiny byl kolem 950 ml/kg. Zkušenosti s flukonazolem u nedonošených dětí jsou limitovány farmakokinetickými studiemi u předčasně narozených dětí. Průměrný věk první dávky byl 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní váha byla 0,9 kg (rozmezí 0,75 1,10 kg) u 12 dříve narozených dětí, průměrná délka těhotenství kolem 28 týdnů. Sedm pacientů doplnilo protokol; maximálně 5 bylo podáno 6 mg/kg flukonazolu intravenózní infuzí každých 72 hodin. Průměrný poločas (hodin) byl 74 (rozmezí ) l. den, který se časem snížil na průměr 53 (rozmezí ) 7. den a 47 (rozmezí 27-68) 13.den. Plocha pod křivkou (μg..h/ml) byla 271 (rozmezí ) 1. den a zvýšila se v průměru na 490 (rozmezí ) 7. den a snížila se na průměr 360 (rozmezí ) 13. den. Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí ) 1 den a vzrostl časem na průměr 1184 (rozmezí ) 7. den a 1328 (rozmezí ) 13. den. Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu nebyly zkoumány u dětí s renální insuficiencí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, které by nebylo již uvedeno v ostatních bodech SPC. Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů byla hlášena zvýšená incidence hydronefrózy, zvětšení renálních pánviček a embryonální letality. Bylo zaznamenáno zvýšení anatomických odchylek a opožděná osifikace stejně jako protrahovaný nebo obtížný porod. V reprodukčních studiích u králíků byly zaznamenány potraty. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, voda na injekci, kyselina chlorovodíková 35% nebo hydroxid sodný k úpravě ph. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti 3 roky Po prvním otevření: Z mikrobiologického hlediska musí být roztok použit okamžitě. 16

17 Není-li použit okamžitě, je doba a podmínky uchovávání před použitím plně v zodpovědnosti podávajícího a normálně by neměla přesáhnout 24 hodin při teplotě 2-8 C, pokud ředění neproběhlo za přísně aseptických a validovaných podmínek. Po naředění Naředění není nutné před podáním. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Ne-ní li použit okamžitě, je doba a podmínky uchovávání před použitím plně v zodpovědnosti podávajícího a normálně by neměla přesáhnout 24 hodin při teplotě 2-8 C, pokud ředění neproběhlo za přísně aseptických a validovaných podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Chraňte před mrazem. Uchovávání otevřených lahviček nebo naředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Infuzní roztok je dodáván v LDPE lahvích (KabiPac). Velikost balení: 50 ml lahve (100 mg flukonazolu) v balení 1,10,20,25,30,40,50 nebo 60 lahví 100 ml lahve (200 mg flukonazolu) v balení 1,10,20,25,30,40,50 nebo 60 lahví 200 ml lahve (400 mg flukonazolu) 1,10,20,25,30 nebo 40 lahví Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Roztok se musí před použitím zkontrolovat vizuálně, použít lze pouze čiré, roztoky bez částic. Nepoužívejte roztok v je-li obal porušen. Tento léčivý přípravek je určen k jednorázovému použití. Po použití zlikvidujte nepoužitelný roztok a všechen použitý materiál podle místních požadavků. Roztok musí být podáván za aseptických podmínek prostřednictvím sterilních setů. Kvůli zamezení vniknutí vzduchu do infuze musí být infuzní set naplněn tekutinou. Fluconazol Kabi 2 mg/ml, infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: - 20% roztok glukózy (pokud je k dispozici) - Ringerův roztok - Ringer-laktát (pokud je k dispozici) - Roztok chloridu draselného v 5% roztoku glukózy - Roztok hydrogenuhličitanu sodného 4,2% (pokud je k dispozici) - Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% roztok) Naředěné roztoky se musí před podáním zkontrolovat vizuálně zda nejsou zakalené, nemají částice a zda nejsou zabarveny. Pouze čiré a bezbarvé roztoky se mohou použít. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Fresenius Kabi s.r.o, Praha, Česká republika 17

18 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 26/374/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU