Glemid 3 mg: půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Transkript

1 Sp.zn. sukls133137/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Glemid 2 mg, tablety Glemid 3 mg, tablety Glemid 4 mg, tablety Glemid 6 mg, tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Glimepiridum 2 mg, 3 mg, 4 mg nebo 6 mg v jedné tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: Glemid 2 mg obsahuje 137,20 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Glemid 3 mg obsahuje 136,95 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Glemid 4 mg obsahuje 135,85 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Glemid 6 mg obsahuje 133,95 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Glemid 6 mg obsahuje barvivo oranžová žluť (E110, azobarvivo). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Tablety jsou podlouhlé, s půlicí rýhou na obou stranách. Glemid 2 mg: zelené tablety. Glemid 3 mg: světle žluté tablety. Glemid 4 mg: světle modré tablety. Glemid 6 mg: světle oranžové tablety. Glemid 2 mg, 4 mg a 6 mg: tablety lze rozdělit na stejné dávky. Glemid 3 mg: půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Glemid je indikován k léčbě diabetes mellitus typu 2, jestliže samotná dieta, fyzická aktivita a redukce tělesné hmotnosti nejsou dostačující. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Základem úspěšné léčby diabetu je správná dieta, pravidelná fyzická aktivita a stejně tak rutinní Strana 1 (celkem 11)

2 kontroly krve a moči. Tablety nebo inzulin nemohou kompenzovat nedodržování doporučené diety pacientem. Dávkování se určuje podle výsledků stanovení glukosy v krvi a v moči. Úvodní dávka je 1 mg glimepiridu denně. Pokud je dosaženo dostačující kontroly, mělo by být toto dávkování použito k udržovací terapii. Není-li kontrola dostačující, je třeba na základě hodnot glykemie postupně zvyšovat dávkování v intervalech asi 1 až 2 týdnů mezi každým krokem na 2, 3 nebo 4 mg glimepiridu za den. Dávkování vyšší než 4 mg glimepiridu denně přináší lepší výsledky pouze ve výjimečných případech. Maximální doporučená dávka je 6 mg glimepiridu denně. U pacientů neadekvátně kompenzovaných maximální denní dávkou metforminu lze zahájit současnou léčbu glimepiridem. Dávka metforminu se ponechá stejná, zahájí se terapie nízkou dávkou glimepiridu a pak se titruje v závislosti na požadované hladině metabolické kontroly až k maximální denní dávce. Kombinovaná terapie by měla být zahajována pod pečlivým lékařským dohledem. U pacientů neadekvátně kompenzovaných maximální denní dávkou přípravku Glemid lze v případě nutnosti zahájit současnou terapii inzulinem. Dávka glimepiridu se ponechá stejná, zahájí se terapie nízkou dávkou inzulinu a titruje se v závislosti na požadované hladině metabolické kontroly. Kombinovaná terapie by měla být zahajována pod pečlivým lékařským dohledem. Obvykle je dostačující jediná denní dávka glimepiridu. Tuto dávku se doporučuje užívat krátce před vydatnou snídaní nebo během ní, u nesnídajících pacientů krátce před nebo během prvního hlavního jídla. Vynechání dávky nesmí být korigováno zvýšením následující dávky. Tablety se polykají celé a zapíjejí se trochou tekutiny. Pokud má nějaký pacient hypoglykemickou reakci po dávce 1 mg glimepiridu denně, indikuje to, že může být kompenzován pouhou dietou. V průběhu léčby může dojít ke snížení potřeby glimepiridu, neboť zlepšení kompenzace diabetu je spojeno s vyšší senzitivitou na inzulin. Proto musí být uváženo včasné snížení dávky nebo ukončení terapie z důvodu vyvarování se hypoglykemii. Změna dávkování může být též nutná při změnách tělesné hmotnosti nebo životního stylu pacienta či jiných faktorů zvyšujících riziko hypoglykemie nebo hyperglykemie. Převedení z jiného perorálního antidiabetika na Glemid: Obecně je možné převést pacienta z jiného perorálního antidiabetika na Glemid. Při převádění na Glemid je nutno vzít v úvahu sílu a biologický poločas předchozí medikace. V některých případech, zvláště u antidiabetik s delším biologickým poločasem (např. chlorpropamid), se doporučuje několikadenní vymývací období za účelem snížení rizika hypoglykemických reakcí způsobených aditivním účinkem. Doporučená úvodní dávka je 1 mg glimepiridu denně. Na základě odpovědi lze dávkování glimepiridu postupně zvyšovat, jak bylo uvedeno dříve. Převedení z inzulinu na Glemid: Ve výjimečných případech může být u pacientů s diabetem typu 2 stabilizovaných inzulinem indikováno převedení na Glemid. Převedení musí být provedeno pod pečlivým lékařským dohledem. Zvláštní skupiny pacientů Použití u poruchy funkce ledvin nebo jater: Strana 2 (celkem 11)

3 Viz bod 4.3 Pediatrická populace: Údaje o používání glimepiridu u pacientů mladších 8 let nejsou k dispozici. U dětí ve věku od 8 do 17 let existují omezené údaje o použití glimepiridu v monoterapii (viz bod 5.1 a 5.2). Dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou u pediatrické populace dostačující, a proto není takové použití doporučeno. Způsob podání Perorální podání. 4.3 Kontraindikace Glimepirid je kontraindikován u pacientů s následujícími onemocněními: - hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty sulfonylurey či sulfonamidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, - inzulin dependentní diabetes mellitus, - diabetické kóma, - ketoacidóza, - těžké poruchy funkce ledvin nebo jater. V případě těžké poruchy funkce ledvin nebo jater je nutné převedení na inzulin. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Glemid musí být užíván krátce před jídlem nebo během jídla. Při nepravidelném příjmu potravy nebo úplném vynechávání jídel může léčba přípravkem Glemid vést k hypoglykemii. Možné symptomy hypoglykemie zahrnují: bolesti hlavy, vlčí hlad, nauzeu, zvracení, malátnost, ospalost, poruchy spánku, neklid, agresivitu, poruchy koncentrace, pozornosti a rychlosti reakce, deprese, zmatenost, poruchy řeči a zraku, afázii, tremor, parézu, smyslové poruchy, závrať, bezmocnost, ztrátu sebekontroly, delirium, cerebrální křeče, somnolenci a ztrátu vědomí až kóma, mělké dýchání a bradykardii. Kromě toho mohou být přítomny známky adrenergní protiregulace, jako je pocení, studená a vlhká kůže, úzkost, tachykardie, hypertenze, palpitace, angina pectoris a srdeční arytmie. Klinický obraz těžkého hypoglykemického záchvatu může připomínat cévní mozkovou příhodu. Symptomy lze téměř vždy rychle zvládnout okamžitým příjmem uhlohydrátů (cukr). Umělá sladidla nemají žádný účinek. Ze zkušeností s jinými deriváty sulfonylurey je známo, že přes úvodní úspěšná protiopatření se může hypoglykemie opakovat. Těžká nebo dlouhotrvající hypoglykemie, která je pouze přechodně kontrolována obvyklým množstvím cukru, vyžaduje okamžité lékařské ošetření a případně hospitalizaci. Faktory podporující vznik hypoglykemie zahrnují: - neochotu nebo (častěji u starších pacientů) neschopnost pacienta spolupracovat, - podvýživu, nepravidelný příjem potravy nebo vynechávání jídel či období půstu, - změny diety, - nerovnováhu mezi fyzickou námahou a příjmem uhlohydrátů, - konzumaci alkoholu, zvláště v kombinaci s vynecháváním jídel, - poškození renální funkce, Strana 3 (celkem 11)

4 - těžkou dysfunkci jater, - předávkování přípravkem Glemid, - některá nekompenzovaná onemocnění endokrinního systému ovlivňující metabolizmus uhlohydrátů nebo protiregulaci hypoglykemie (např. u některých poruch funkce štítné žlázy a adenohypofýzy nebo insuficience kůry nadledvin), - současné podávání některých jiných léků (viz bod 4.5). Léčba přípravkem Glemid vyžaduje pravidelné monitorování hladin glukosy v krvi a moči. Kromě toho se doporučuje stanovení podílu glykosylovaného hemoglobinu. Během léčby přípravkem Glemid je nutné pravidelné monitorování funkce jater a hematologických parametrů (zvláště leukocytů a trombocytů). Ve stresových situacích (např. úrazy, akutní operace, infekce spojené s horečkou apod.) může být indikováno dočasné převedení na inzulin. S použitím glimepiridu u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nebo u pacientů na dialýze nebyly získány žádné zkušenosti. U těchto pacientů je indikováno převedení na inzulin. Léčba pacientů s deficitem glukosa-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) přípravky se sulfonylureou může vést k hemolytické anémii. Vzhledem k tomu, že glimepirid patří do skupiny přípravků obsahujících sulfonylureu, je u pacientů s nedostatkem glukosa-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) nutná opatrnost a je třeba zvážit alternativu bez sulfonylurey. Glemid obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy, by neměli tento přípravek užívat. Glemid 6 mg obsahuje barvivo E110, které může vyvolat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při současném užívání přípravku Glemid s některými jinými přípravky se může vyskytnout nežádoucí zvýšení, ale i snížení hypoglykemického účinku glimepiridu. Z tohoto důvodu by měly být další přípravky užívány pouze s vědomím (nebo na předpis) lékaře. Glimepirid je metabolizován cytochromem P450 2C9 (CYP2C9). Je známo, že jeho metabolizmus ovlivňuje současné podání CYP2C9 induktorů (např. rifampicin) nebo inhibitorů (např. flukonazol). Výsledky interakční studie probíhající in vivo uvedené v literatuře ukazují, že AUC glimepiridu se přibližně 2x zvyšuje flukonazolem, který je jedním z nejúčinnějších CYP2C9 inhibitorů. Na základě zkušeností s glimepiridem a jinými deriváty sulfonylurey je třeba uvést následující interakce. Potenciace hypoglykemického účinku, a tedy snížení hladiny glukosy v krvi se může v některých případech vyskytnout při užívání některého z následujících léků současně s přípravkem Glemid: - fenylbutazon, azapropazon a oxyfenylbutazon; - inzulin a perorální antidiabetika, jako je metformin; - salicyláty a p-aminosalicylová kyselina; - anabolické steroidy a mužské pohlavní hormony; - chloramfenikol, některé sulfonamidy s dlouhodobým účinkem, tetracykliny, chinolonová antibiotika a klarithromycin; - kumarinová antikoagulancia; - fenfluramin; - disopyramid; Strana 4 (celkem 11)

5 - fibráty; - ACE inhibitory; - fluoxetin, inhibitory MAO; - alopurinol, probenecid, sulfinpyrazon; - sympatolytika; - cyklofosfamidy, trofosfamidy a ifosfamidy; - mikonazol, flukonazol; - pentoxifylin (vysoká dávka parenterálně); - tritochalin. Zeslabení hypoglykemického účinku, a tedy zvýšení hladiny glukosy v krvi se mohou vyskytnout při užívání některého z následujících léků současně s přípravkem Glemid, např.: - estrogeny a progestogeny, - saluretika, thiazidová diuretika, - látky stimulující štítnou žlázu, glukokortikoidy, - fenothiazinové deriváty, chlorpromazin, - adrenalin a sympatomimetika, - kyselina nikotinová (vysoké dávky) a její deriváty, - laxativa (dlouhodobé používání), - fenytoin, diazoxid, - glukagon, barbituráty a rifampicin, - acetazolamid. Antagonisté H 2 receptorů, beta-blokátory, klonidin a reserpin mohou vést buď k potenciaci, nebo k zeslabení hypoglykemického účinku. Vlivem sympatolytik, jako jsou např. beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní protiregulace hypoglykemie redukovány nebo mohou chybět. Pití alkoholu může potencovat nebo zeslabovat hypoglykemický účinek glimepiridu nepředvídatelným způsobem. Glimepirid může buď potencovat, nebo zeslabovat účinky kumarinových derivátů. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Riziko spojené s diabetem Abnormální hladiny glukosy během těhotenství jsou spojeny s vyšší četností vrozených vad a perinatální mortality. Aby se předešlo riziku teratogenity, je zapotřebí během těhotenství tyto hladiny pečlivě sledovat. Za těchto okolností je vyžadováno užívání inzulínu. Pacientky, které předpokládají, že by mohly být těhotné, by měly informovat svého lékaře. Riziko spojené s glimepiridem Nejsou k dispozici potřebné údaje o použití glimepiridu u těhotných žen. Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, která byla zřejmě spojená s farmakologickým účinkem (hypoglykemie) glimepiridu (viz bod 5.3). Z toho vyplývá, že by glimepirid neměl být během celého těhotenství užíván. V případě léčby glimepiridem, pokud pacientka plánuje těhotenství nebo zjistí, že je těhotná, by léčba měla být co nejdříve převedena na inzulínovou terapii. Kojení Vylučování do lidského mléka není známo. Glimepirid je vylučován do mléka potkanů. Protože i jiné Strana 5 (celkem 11)

6 deriváty sulfonylurey jsou vylučovány do lidského mléka, a protože u kojených dětí existuje riziko hypoglykemie, kojení se během léčby glimepiridem nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Schopnost pacienta soustředit se a reagovat může být zhoršena následkem hypoglykemie nebo hyperglykemie nebo například následkem zhoršeného vidění. To může znamenat riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvlášť důležité (např. řízení dopravních prostředků nebo obsluhování strojů). Pacienti mají být informováni, jaká opatření mají učinit, aby se vyvarovali hypoglykemii, pokud řídí. Toto je zvlášť důležité u těch pacientů, kteří mají redukované povědomí o varovných symptomech hypoglykemie nebo je nemají vůbec nebo mají časté epizody hypoglykemie. Za těchto okolností je třeba zvážit, zda je řízení dopravních prostředků či obsluhování strojů vhodné. 4.8 Nežádoucí účinky V souvislosti s použitím glimepiridu a jiných derivátů sulfonylurey v klinických studiích se vyskytly následující nežádoucí účinky uvedené podle tříd orgánových systémů seřazeny podle klesající četnosti výskytu. Velmi časté: 1/10 Časté: 1/100 až <1/10 Méně časté: 1/1000 až <1/100 Vzácné: 1/10000 až <1/1000 Velmi vzácné: <1/10000 Není známo z dostupných údajů nelze určit Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytóza, erytrocytopenie, hemolytická anémie a pancytopenie, které jsou ve většině případů po přerušení léčby vratné. Není známo: závažná trombocytopenie s počtem krevních destiček méně než 10000/μl a trombocytopenická purpura Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: leukocytoklastická vaskulitida, mírné hypersensitivní reakce, které se mohou vyvinout ve vážné reakce s dušností, poklesem krevního tlaku a někdy šokem. Není známo: zkřížená alergie s deriváty sulfonylurey, sulfonamidy nebo příbuznými látkami. Poruchy metabolizmu a výživy Vzácné: hypoglykemie. Tyto hypoglykemické reakce se většinou objeví náhle, mohou být těžké a není vždy snadné je upravit. Výskyt těchto reakcí závisí, tak jako u ostatních hypoglykemických terapií, na individuálních faktorech, jako jsou stravovací návyky a dávkování (více viz bod 4.4). Poruchy oka Není známo: zvláště na počátku léčby může dojít k přechodnému zhoršení vidění, které je způsobeno změnami glykemie. Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné: nauzea, zvracení, průjem, břišní distenze, břišní diskomfort a bolesti břicha, které zřídka vedou k přerušení terapie. Poruchy jater a žlučových cest Není známo: zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Velmi vzácné: porucha jaterních funkcí (např. spojených s cholestázou a žloutenkou), hepatitida a Strana 6 (celkem 11)

7 jaterní selhání. Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo: mohou se vyskytnout alergické reakce, jako je svědění, kopřivka, vyrážka a citlivost na světlo. Vyšetření Velmi vzácné: pokles hladiny sodíku v krvi. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Při předávkování se může vyskytnout hypoglykemie trvající 12 až 72 hodiny, která se po počátečním zvládnutí může objevit znovu. Příznaky nemusí být přítomny až 24 hodiny po požití. Obecně se doporučuje pozorování v nemocnici. Může se vyskytnout nauzea, zvracení a bolest v epigastriu. Obecně může být hypoglykemie provázena neurologickými příznaky, jako je neklid, třes, poruchy zraku, problémy s koordinací, ospalost, kóma a křeče. Primární léčba zahrnuje prevenci absorpce vyvoláním zvracení a vypitím vody nebo limonády s aktivním uhlím (adsorbent) a sulfátem sodným (projímadlo). Po požití velkého množství je indikována laváž žaludku následovaná podáním aktivního uhlí a síranu sodného. V případě (závažného) předávkování je indikována hospitalizace na jednotce intenzivní péče. Co nejdříve se zahájí podávání glukosy, v případě potřeby 50 ml 50% roztoku intravenózní injekcí jako bolus, následované infúzí 10% roztoku za přísného monitorování glukosy v krvi. Další léčba by měla být symptomatická. Zvláště při léčbě hypoglykemie po náhodném požití přípravku Glemid kojencem či malým dítětem musí být podávaná dávka glukosy pečlivě kontrolována z důvodu vyvarování se možnosti vyvolání nebezpečné hyperglykemie. Glukosu v krvi je třeba pečlivě monitorovat. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: perorální antidiabetikum, kromě inzulinu: sulfonamidy, deriváty sulfonylurey ATC kód: A10BB12 Glimepirid je perorální antidiabetikum patřící do skupiny sulfonylurey. Může být používán v případě na inzulinu nezávislého diabetes mellitus. Glimepirid působí převážně stimulací uvolňování inzulinu z beta buněk pankreatu. Jako u ostatních derivátů sulfonylurey je tento účinek založen na zvýšené odezvě beta buněk pankreatu na fyziologickou aktivaci glukosou. Kromě toho má glimepirid výrazné extrapankreatické účinky rovněž předpokládané u jiných derivátů sulfonylurey. Strana 7 (celkem 11)

8 Uvolňování inzulinu: Deriváty sulfonylurey regulují sekreci inzulinu uzavíráním ATP-senzitivního draslíkového kanálu v membráně beta buňky. Uzavření draslíkového kanálu indukuje depolarizaci beta buňky a má za následek - otevřením kalciových kanálů - zvýšený vstup kalcia do buňky. To vede k uvolnění inzulinu prostřednictvím exocytosy. Glimepirid se s vysokou rychlostí výměny váže na bílkovinu membrány beta buňky, která je spojena s ATP-senzitivním draslíkovým kanálem, ale která je jiná, než je obvyklé vazebné místo pro sulfonylureu. Extrapankreatická aktivita: K extrapankreatickým účinkům patří například zlepšení senzitivity periferní tkáně na inzulin a snížení vychytávání inzulinu játry. Vychytávání glukosy z krve do periferních svalů a tukových tkání probíhá pomocí speciálních transportních proteinů lokalizovaných v membráně buněk. Transport glukosy v těchto tkáních je rychlost limitujícím krokem ve využití glukosy. Glimepirid velmi rychle zvyšuje počet aktivních molekul transportujících glukosu v plazmatických membránách svalových a tukových buněk a následkem je stimulované vychytávání glukosy. Glimepirid zvyšuje aktivitu glykosyl-fosfatidylinozitol specifické fosfolipázy C, což může korelovat s lékem indukovanou lipogenezí a glykogenezí v izolovaných tukových a svalových buňkách. Glimepirid inhibuje tvorbu glukosy v játrech zvýšením intracelulární koncentrace fruktosa-2,6- bifosfátu, který vlastní přeměnou inhibuje glukoneogenezi. Obecné údaje U zdravých osob je minimální účinná perorální dávka přibližně 0,6 mg. Účinek glimepiridu je na dávce závislý a reprodukovatelný. Fyziologická odpověď na akutní fyzický výkon, redukce sekrece inzulinu, je přítomna i při podání glimepiridu. Bez ohledu na to, zda byl lék podán 30 minut nebo bezprostředně před jídlem, nebyl zaznamenán významný rozdíl v účinku. Jedinou denní dávkou lze u diabetických pacientů dosáhnout dobré metabolické kontroly po dobu více než 24 hodiny. Ačkoliv hydroxy-metabolit glimepiridu vyvolává malé, ale signifikantní snížení glukosy v séru u zdravých jedinců, odpovídá to jen malé části celkového účinku látky. Kombinovaná terapie s metforminem V jedné studii byla prokázána zlepšená metabolická kontrola při současné terapii glimepiridem ve srovnání se samotným metforminem u pacientů s neadekvátní kompenzací při maximálním denním dávkování metforminu. Kombinovaná terapie s inzulinem Údaje o kombinované léčbě s inzulinem jsou omezené. U pacientů s neadekvátní kompenzací při maximálním dávkování glimepiridu lze zahájit současnou terapii inzulinem. Ve dvou studiích bylo kombinací dosaženo stejného zlepšení metabolické kontroly jako u samotného inzulinu; u kombinované terapie však byla potřebná nižší průměrná dávka inzulinu. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Aktivní kontrolovaná klinická studie (glimepirid až do 8 mg denně nebo metformin až do 2000 mg Strana 8 (celkem 11)

9 denně) trvající 24 týdnů byla provedena u 285 dětí (ve věku 8-17 let) s diabetem typu 2. Jak u glimepiridu, tak i u metforminu se během klinické studie projevilo významné snížení výchozích hodnot HbA 1c (glimepirid - 0,95 (SE 0,41); metformin - 1,39 (SE 0,40)). Glimepirid však nedosáhl kritéria non-inferiority vůči metforminu v průměrné změně od výchozí hodnoty HbA 1c. Rozdíl mezi oběma typy léčby byl 0,44 % ve prospěch metforminu. Horní hranice (1,05) 95 % konfidenčního intervalu pro rozdíl nebyla pod 0,3% hranici non-inferiority. V porovnání s dospělými pacienty s diabetem typu 2 nebyla u dětí po léčbě glimepiridem pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Pro dětské pacienty nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Biologická dostupnost glimepiridu po perorálním podání je úplná. Příjem potravy nemá na absorpci žádný relevantní vliv, pouze rychlost absorpce je mírně snížena. Maximálních plazmatických koncentrací (C max ) je dosaženo přibližně 2,5 hodiny po perorálním podání (střední hodnota 0,3 µg/ml při opakovaném podání 4 mg denně) a mezi dávkou a jak C max, tak AUC (plocha pod křivkou čas/koncentrace) je lineární závislost. Distribuce: Glimepirid má velmi nízký distribuční objem (přibližně 8,8 l), zhruba shodný s distribučním prostorem albuminu, vysokou vazbu na bílkoviny (>99 %) a nízkou clearance (přibližně 48 ml/min). U zvířat je glimepirid vylučován do mléka. Glimepirid prochází placentou. Přestup přes hematoencefalickou bariéru je nízký. Biotransformace a eliminace: Glimepirid je zcela metabolizován oxidativní biotransformací. Hlavními metabolity jsou cyklohexylhydroxymethylderivát (M1) a karboxylderivát (M2). Bylo prokázáno, že na biotransformaci glimepiridu na M1 se podílí cytochrom P450 2C9. M1 je dále metabolizován na M2 jedním nebo několika cytosolickými enzymy. Střední hodnota dominantního sérového poločasu, relevantní pro sérové koncentrace za podmínek opakovaného podávání, je přibližně 5 až 8 hodin. Po vysokých dávkách byly zaznamenány trochu delší poločasy. Po jednorázové dávce radioaktivně značeného glimepiridu bylo 58 % radioaktivity izolováno v moči a 35 % ve stolici. V moči nebyla detekována žádná nezměněná látka. Dva metabolity, nejpravděpodobněji pocházející z metabolizmu v játrech (převážně cestou CYP2C9), byly identifikovány jak v moči, tak ve stolici: hydroxy derivát a karboxy derivát. Po perorálním podání glimepiridu byly terminální poločasy těchto metabolitů 3-6 hodin, respektive 5-6 hodin. Srovnání jednorázového a opakovaného dávkování jedenkrát denně neprokázalo žádné signifikantní rozdíly ve farmakokinetice a intraindividuální variabilita byla velmi nízká. K žádné relevantní akumulaci nedocházelo. Farmakokinetika byla podobná u mužů a u žen, stejně tak jako u mladých a starších (nad 65 let) pacientů. U pacientů s nízkou clearance kreatininu byla tendence se zvyšovat u clearance glimepiridu a snižovat se u průměrných sérových koncentrací, nejpravděpodobněji následkem rychlejší eliminace z důvodu nižší vazby na bílkoviny. Renální eliminace dvou metabolitů byla zhoršena. Celkově se u těchto pacientů nepředpokládá žádné další riziko kumulace. Farmakokinetika u pěti nediabetických pacientů po operaci žlučových cest byla podobná jako u zdravých osob. Strana 9 (celkem 11)

10 Pediatrická populace Studie zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a tolerabilitu jednorázové dávky 1 mg glimepiridu u 30 pediatrických pacientů (4 děti ve věku 10 až 12 let a 26 dětí ve věku 12 až 17 let) s diabetem typu 2 ukázala střední AUC (0-last), C max a t 1/2, obdobné hodnotám dříve pozorovaným u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Účinky pozorované v předklinických studiích se vyskytly při expozicích dávkám překračujícím natolik dostatečně maximální dávky pro člověka, že vykazují malou relevanci pro klinické použití, nebo byly důsledkem farmakodynamického působení látky (hypoglykemie). Toto zjištění je založeno na výsledcích konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity při opakovaném podání, genotoxicity, kancerogenity a studií reprodukční toxicity. V posledně jmenovaných (zahrnujících embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovou toxicitu) byly pozorované nežádoucí účinky považovány za sekundární vzhledem k hypoglykemickým účinkům vyvolaným látkou u samic a u mláďat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, mikrokrystalická celulosa, povidon 40, magnesium-stearát; Glemid 2 mg: žlutý oxid železitý (E172), indigokarmín (E132), Glemid 3 mg: žlutý oxid železitý (E172), Glemid 4 mg: indigokarmín (E132), Glemid 6 mg: oranžová žluť (E110, azobarvivo). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistr Velikost balení: 10, 20, 30, 50, 60, 90 nebo 120 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Strana 10 (celkem 11)

11 EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út Budapešť Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Glemid 2 mg: 18/556/05-C Glemid 3 mg: 18/557/05-C Glemid 4 mg: 18/558/05-C Glemid 6 mg: 18/559/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU Strana 11 (celkem 11)