Souhrn údajů o přípravku

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls213473/2010 Souhrn údajů o přípravku 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Multiferon, 3 miliony IU, injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Předplněná injekční stříkačka obsahuje 3 miliony IU interferonum alfa (HuIFN-alfa-Le) v 0,5 ml (3 miliony IU/0,5 ml) Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Roztok je čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Maligní melanom: Podpůrná léčba vysoce rizikových pacientů se stadiem II b-iii kožního melanomu po dvou počátečních cyklech dakarbazinem (DTIC). Ostatní indikace: Léčba pacientů, kteří zpočátku reagovali na rekombinaci interferonu alfa, ale u nichž léčba následně selhala, s největší pravděpodobností následkem neutralizace protilátek. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Multiferon se podává subkutánně. Podpůrná léčba maligního melanomu: 3 miliony IU třikrát týdně po 6 měsíců následovně po 2 počátečních cyklech 850 mg/m 2 DTIC podávaného intravenózně. DTIC se musí aplikovat jednou za 3 týdny a 3 týdny před začátkem podávání interferonu alfa. Druhá linie léčby virových a maligních onemocnění: Klinické zkušenosti jsou omezené, přechod z rekombinantního interferonu alfa na přípravek Multiferon by neměl za normálních okolností znamenat změnu dávkování ( IU). Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky podobné těm, které se vyskytují při zahájení léčby interferonem alfa, jejich vznik opravňuje postupné snížení dávky. Pokud nesnášenlivost trvá nebo se opakuje po vhodné úpravě dávky, je třeba léčbu přípravkem Multiferon přerušit. Dle úvahy lékaře si může udržovací dávku pacient aplikovat subkutánně sám. Místo aplikace injekce je třeba během léčby měnit. Údaje o bezpečnosti a účinnosti užívání Multiferonu u dětí a mladistvých jsou velmi omezené. 1

2 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na lidský interferon alfa nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku Multiferon; závažné srdeční onemocnění; závažné poruchy funkce ledvin nebo jater, včetně těch způsobených metastázami; závažná myelosuprese; chronická hepatitida s dekompenzovanou jaterní cirhózou; chronická hepatitida u pacientů, kteří jsou nebo nedávno byli léčeni imunosupresivy s výjimkou krátkodobé léčby kortikoidy; autoimunní hepatitida, nebo anamnéza autoimunního onemocnění, dále imunosuprese u příjemců transplantátu; předcházející onemocnění štítné žlázy, pokud není substituováno obvyklou léčbou; epilepsie nebo dysfunkce centrální nervové soustavy (CNS), viz bod 4.4. Děti a dospívající: Existující nebo v minulosti prodělané závažné psychiatrické poruchy, zejména těžké deprese, suicidiální myšlenky nebo pokus o sebevraždu. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Psychiatrie a centrální nervový systém (CNS): Závažné účinky na CNS, zvláště deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy byly pozorovány u některých pacientů v průběhu léčby alfa-interferony i po ukončení léčby, hlavně během 6-ti měsíčního kontrolního období. Ostatní účinky na CNS, které byly rovněž pozorovány s alfa interferony, zahrnují agresivní chování (někdy zaměřené proti jiným osobám), zmatenost a mentální změny. Pacienti musí být bedlivě sledováni, zda se u nich neprojeví známky nebo symptomy psychiatrických poruch. Pokud se tyto příznaky projeví, potenciální závažnost těchto nežádoucích účinků musí být brána v úvahu předepisujícím lékařem a nutnost patřičného léčebného opatření musí být zvažována. Pokud psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou identifikovány sebevražedné úmysly, doporučuje se léčbu interferonem alfa přerušit a pacienta, pokud je to vhodné, sledovat včetně patřičné psychiatrické intervence. Pacienti s existencí nebo anamnézou závažného psychiatrického onemocnění: Pokud je léčba interferonem alfa u pacientů s existencí nebo anamnézou závažného psychiatrického onemocnění považována za nutnou, měla by být zahájena až poté, co je zabezpečeno patřičné individuální diagnostické a léčebné zvládnutí psychiatrického onemocnění. Užívání interferonu alfa u dětí a mladistvých s existencí nebo anamnézou závažného psychiatrického onemocnění je kontraindikováno, viz bod 4.3. U některých pacientů, obvykle pokročilého věku, kteří byli léčeni vysokými dávkami alfa interferonu, byly pozorovány závažnější stavy, jako jsou stupor a koma. Přestože tyto stavy jsou obvykle přechodné, úplné zotavení trvalo u některých pacientů až tři týdny. Velmi vzácně se u pacientů léčených vysokými dávkami interferonu alfa objevily záchvaty. Akutní hypersenzitivní reakce (včetně kopřivky, angioedému, zúžení průdušek a anafylaxe) byly vzácně popisovány během léčby interferonem alfa. Pokud dojde k takovéto reakci, je třeba ihned léčbu tímto přípravkem přerušit a okamžitě zahájit patřičná léčebná opatření. Přechodné kožní vyrážky nevyžadují přerušení léčby. Střední nebo závažné nežádoucí účinky si mohou vyžádat úpravu dávek léčebného režimu pacienta a v některých případech i ukončení léčby přípravkem Multiferon. Pacient, u něhož dojde během léčby Multiferonem k vývoji abnormálních jaterních funkčních testů, musí být pečlivě sledován a pokud dojde k vzestupu příznaků jejich poruchy, léčba musí být přerušena. Během prvních dvou dnů po aplikaci injekce interferonu alfa může dojít k hypotenzi, která si vyžádá podpůrnou léčbu. 2

3 Vzhledem k tomu, že u některých pacientů byla popsána hypotenze související se ztrátou tělesných tekutin, je třeba u nemocných léčených přípravkem Multiferon udržovat patřičnou hydrataci. Stav si může vyžádat i celkovou náhradu tekutin. I když je během léčby interferonem alfa často popisována horečka s příznaky podobnými chřipce, je třeba vyloučit jiné příčiny zvýšené teploty. Paracetamol se v potlačování zvýšené teploty a bolestí hlavy u nemocných léčených přípravkem Multiferon velmi osvědčil. Doporučená dávka paracetamolu je 500 mg až 1 g 30 minut před aplikací přípravku Multiferon. Maximální možná denní dávka paracetamolu je 1 g čtyřikrát denně. Přípravek Multiferon je nutno podávat s opatrností u vyčerpaných nemocných, jako jsou pacienti s plicním onemocněním v anamnéze (např. chronická obstrukční plicní nemoc) nebo nemocní s diabetem, kteří mají tendence ke vzniku ketoacidózy. Opatrnosti je rovněž zapotřebí u nemocných s poruchami krevní srážlivosti, jako je trombóza nebo plicní embolie. Vzácně byly popsány případy plicních infiltrátů, pneumonitid a pneumonií včetně smrtelných u pacientů léčených interferonem alfa. Etiologie těchto případů nebyla dosud identifikována. Tyto příznaky byly častěji popisovány u pacientů, kteří současně s interferonem alfa užívali Šo-saiko-to, čínskou a japonskou léčivou bylinu. Každý nemocný, u něhož se vyskytne horečka, kašel, dušnost nebo jiné příznaky respiračního onemocnění, by měl podstoupit rentgen plic. Pokud jsou na rentgenovém snímku plic infiltráty nebo jde o evidentní poruchu funkce plic, pacient musí být pečlivě sledován a léčba interferonem musí být přerušena, pokud se dojde k závěru, že je to třeba. Přestože tyto příznaky byly popsány častěji u nemocných s chronickou hepatitidou typu C, kteří byli léčeni interferonem alfa, byly rovněž popsány u pacientů s onkologickými onemocněními léčených interferonem alfa. Okamžité přerušení podávání interferonu alfa a léčba kortikoidy se zdá být úspěšná v řešení nežádoucích plicních účinků. Pokud se podává interferon alfa po dobu několika měsíců, mohou se objevit nežádoucí účinky na zrak, i když byly popsány i po kratší době užívání. Každý pacient, který si stěžuje na zhoršení zrakové ostrosti nebo zúžení zorného pole, nebo který popisuje jakékoli jiné zrakové potíže během užívání interferonu alfa, musí být vyšetřen očním lékařem. Vzhledem k tomu, že účinek na retinu je třeba odlišit od diabetické nebo hypertonické retinopatie, je doporučeno provést oftalmologické vyšetření před započetím léčby interferonem alfa u nemocných s diabetem a hypertenzí. Pacienti s chronickým srdečním selháváním, infarktem myokardu a/nebo s předchozími či současnými arytmiemi, kteří vyžadují léčbu interferonem alfa, musí být pečlivě sledováni. Pacienti se srdečním onemocněním a pokročilým karcinomem musí mít před započetím a v průběhu léčby EKG vyšetření. Srdeční arytmie, zvláště supraventrikulární, obvykle odpovídají na konvenční léčbu, ale někdy si mohou vynutit i přerušení léčby interferonem alfa. Vzhledem k tomu, že u nemocných s existující psoriázou byly popsány exacerbace onemocnění, je třeba indikovat léčbu interferonem alfa u těchto pacientů pouze tehdy, jestliže potenciální přínos léčby vyváží potenciální riziko. Předběžné údaje naznačují, že léčba interferonem alfa může souviset se zvýšeným počtem odloučených štěpů u nemocných po transplantaci jater nebo ledvin. V průběhu léčby interferonem alfa byl rovněž popsán výskyt různorodých auto-protilátek. Klinické projevy autoimunitního onemocnění během léčby interferonem alfa se mohou vyskytnout mnohem častěji u pacientů predisponovaných k rozvoji těchto onemocnění. Léčba interferonem alfa musí být přerušena u pacientů s chronickou hepatitidou, u nichž se vyskytne prodloužení koagulačních parametrů, které mohou upozorňovat na jaterní selhání. 3

4 Vzácně byla popsána u pacientů léčených interferonem alfa hyperglykémie. Hladina krevního cukru musí být u všech pacientů s hyperglykémií monitorována. Léčebné dávky antidiabetických přípravků, které jsou předepisovány pacientům s cukrovkou, si mohou vyžádat úpravu. Mírná nebo střední porucha funkce ledvin nebo jater, jakož i myelosuprese, musí být pečlivě sledována. Chronická hepatitida C: Výskyt poruch funkce štítné žlázy, ať už hypotyreóza nebo hypertyreóza, byl občas hlášen u nemocných léčených interferonem alfa. Mechanizmus působení interferonu alfa na štítnou žlázu není znám. Před započetím léčby interferonem alfa u nemocných s chronickou hepatitidou C je nutno vyšetřit sérovou hladinu Thyreotropinu (TSH). Jakákoliv porucha funkce štítné žlázy zjištěná v tuto dobu musí být léčena konvenčním způsobem. Léčba interferonem alfa může být zahájena teprve poté, co je medikamentózní léčbou dosaženo normálních hodnot TSH. Hladina TSH musí být u každého pacienta léčeného interferonem alfa s podezřením na dysfunkcí štítné žlázy kontrolována. V léčbě interferonem alfa může být u pacientů s poruchou štítné žlázy pokračováno, pokud je hladina TSH udržována léčbou na normálních hodnotách. Přerušení léčby interferonem alfa u nemocných, u nichž se vyskytla dysfunkce štítné žlázy během léčby interferonem alfa, nevedlo k vyřešení poruchy. Současná chemoterapie: Podávání interferonu alfa v kombinaci s ostatními chemoterapeutiky může zvýšit riziko jejich toxicity (závažnosti a délky), která může být život ohrožující nebo smrtelná následkem současně podávaného léčebného přípravku. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které mohou být potenciálně život ohrožující nebo smrtelné, zahrnují záněty sliznice, průjmy, neutropénii, poruchy funkce ledvin a elektrolytové rovnováhy. V důsledku zvýšeného rizika toxicity musí být současně podávané dávky interferonu alfa a jiného chemoterapeutika pečlivě upraveny. Kaposiho sarkom související s onemocněním AIDS: Interferon alfa by neměl být podáván s inhibitory proteázy. Nejsou známy žádné bezpečnostní údaje o kombinaci přípravku Multiferon s inhibitory nukleotid reverzní transkriptázy. Laboratorní vyšetření: Leukocyty a diferenciální počet leukocytů, jakož i krevní destičky, elektrolyty, jaterní testy, sérový protein, sérový bilirubin a sérový kreatinin, by měly být vyšetřeny u všech pacientů před zahájením a v pravidelných intervalech během léčby přípravkem Multiferon. U pacientů léčených na hepatitidu B nebo C jsou doporučené intervaly vyšetření 1, 2, 4, 8, 12 a 16 týdnů, poté jednou za měsíc během léčby. Pokud nejsou pozorovány příznaky jaterního selhání, může být v léčbě přípravkem Multiferon pokračováno, i když se hodnota alanin aminotrasferázy (ALT) zvýší na dvojnásobek základní hodnoty nebo vyšší hodnotu. Pokud hodnoty ALT stoupají, je třeba monitorovat hladiny protrombinového času, alkalických fosfatáz, albuminu a bilirubinu v dvoutýdenních intervalech. U pacientů léčených pro maligní melanom musí být jaterní testy, leukocyty a diferenciální počet leukocytů sledovány v úvodní fázi a během udržovací léčby v měsíčních intervalech. Užití v pediatrii: Klinické zkušenosti s léčbou dětí jsou omezené. Přínos léčby musí být pečlivě zvažován ve srovnání s potenciálními riziky. Vliv na fertilitu: Interferon může poškodit fertilitu. Ve studiích na zvířecích primátech byly pozorovány poruchy menstruačního cyklu. U žen léčených lidským leukocytárním interferonem jsou popisovány snížené sérové koncentrace estradiolu a progesteronu. Následkem toho nesmějí být ženy léčeny přípravkem Multiferon, pokud neužívají během léčby účinnou antikoncepci. U mužů ve fertilním věku je třeba užívat přípravek Multiferon s opatrností. Virologická bezpečnost: Přípravek Multiferon je lidský leukocytární interferon, kde je lidská krev (buffy coat) užitá jako základní materiál ve výrobním procesu. Standardní opatření prevence infekcí při použití léčivých přípravků vyrobených z plazmy nebo lidské krve zahrnují výběr dárců a jejich testování na specifické ukazatele infekce, stejně jako přizpůsobení výrobních kroků tak, aby byly viry 4

5 účinně inaktivovány nebo odstraněny. Nicméně přenos infekčních agens při použití léčivých přípravků vyrobených z plazmy nebo lidské krve nelze zcela vyloučit. To se vztahuje také na nové, dříve neznámé viry a jiné patogeny. Opatření jsou považována za účinná u obalených virů, jako jsou HIV, HBV a HCV, a neobalených virů jako je HAV a Parovirus 19. Jako účinný byl rovněž vyhodnocený výrobní proces u viru Sendai (pro člověka nepatogenní), který je používán k indukci produkce interferonu u leukocytů. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčivý přípravek / interakce s léčivým přípravkem: Narkotika, hypnotika a sedativa by měla být podávána současně s interferonem alfa uvážlivě. Interakce mezi přípravkem Multiferon a ostatními léčivými přípravky nebyly dosud vyhodnoceny. Je třeba postupovat uvážlivě, pokud je přípravek Multiferon podáván současně s jinými potenciálně myelosupresivními přípravky. Interferony mohou ovlivňovat oxidační metabolické procesy. Tento fakt je třeba vzít v úvahu během současné léčby s léčivými přípravky, jako jsou xantinové deriváty teofylinu a aminofylinu, které jsou tímto způsobem metabolizovány. Během současné léčby s xantinovými přípravky musí být sledovány sérové hladiny teofylinu a pokud je to nutné, dávka interferonu musí být upravena. 4.6 Těhotenství a kojení Údaje o podávání přípravku Multiferon během těhotenství jsou nedostatečné. Interferon alfa by měl být během těhotenství podáván pouze tehdy, jestliže jeho přínos je větší, než potenciální riziko na plod. U opic Macaca mulatta (makak rhesus) bylo prokázáno, že interferon alfa má abortivní účinky u dávek 90krát až 180krát vyšších, než jsou doporučené subkutánní nebo intramuskulární dávky 2 miliony IU/m 2. Z tohoto důvodu je Multiferon doporučován ženám ve fertilním věku pouze pokud budou během léčby užívat účinnou antikoncepci. Není známo, zda-li interferon alfa nebo jeho metabolity pronikají do mateřského mléka.je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání /nepodávat Multiferon kojícím ženám a zároveň vzít v úvahu prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro ženu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti, u nichž se v průběhu léčby přípravkem Multiferon projeví únava, ospalost nebo zmatenost, by neměli řídit osobní vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky jsou horečka, třesavka, pocení, únava, bolesti kloubů, bolesti svalů, bolesti hlavy, nechutenství a nauzea. Horečka a únava jsou závislé na velikosti dávky a jsou reverzibilní do 72 hodin po přerušení nebo ukončení léčby. Tyto akutní nežádoucí účinky mohou být obyčejně zmírněny nebo odstraněny současným podáváním paracetamolu. S pokračující léčbou nebo s její úpravou mají tendenci ustupovat, ačkoliv pokračující léčba může způsobit letargii, slabost a trvalou únavu. Vyšetření: Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Zvýšená alanin aminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza v krvi a transaminázách. Pokles váhy. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Vysoké hladiny krevní LDH, bilirubinu, kreatininu, kyseliny močové a močoviny. Srdeční poruchy: 5

6 Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Arytmie, včetně atrioventrikulárního bloku, palpitace. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Srdeční zástava, infarkt myokardu, chronické srdeční selhání, edém plic a cyanóza. Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté ( 1/10): Leukopenie. Časté ( 1/100, <1/10): Trombocytopenie, anémie. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Agranulocytóza, hemolytická anémie. Velmi vzácné (<1/10 000): Idiopatická trombocytopenická purpura. Poruchy nervového systému: Velmi časté ( 1/10): Bolest hlavy. Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Neuropatie, závratě, somnolence, dysgeuzie, parestesie, hypestesie a třes. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Koma, cévní mozková příhoda, křeče, dočasné poruchy erekce. Poruchy oka: Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Zánět spojivek, poruchy vidění. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Ischemická retinopatie. Velmi vzácné (<1/10 000): Neuropatie optiku, uzávěr retinální arterie nebo žíly, retinopatie, krvácení do retiny, edém papily, výpotek v sítnici. Poruchy ucha a labyrintu : Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Závratě. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Dušnost, kašel. Gastrointestinální poruchy: Velmi časté ( 1/10): Průjem. Časté ( 1/100, <1/10): Nauzea, zvracení. Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Bolest břicha, sucho v ústech. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Střevní hypermotilita, zácpa, dyspepsie, plynatost, pankreatitida. Velmi vzácné (<1/10 000): Recidiva žaludečního vředu, krvácení z gastrointestinálního traktu neohrožující život. Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Proteinurie a zvýšený počet buněk v moči. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Akutní renální selhání (primárně u nemocných rakovinou s onemocněním ledvin), poruchy renálních funkcí. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi časté ( 1/10): Alopecie (reverzibilní po skončení léčby, zvýšené vypadávání vlasů může pokračovat několik týdnů po ukončení léčby), zvýšená potivost. Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Exacerbace nebo vyprovokování psoriázy, svědění. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Vyrážka, suchá kůže a sliznice, epistaxe, rinorea. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi časté ( 1/10): Myalgie, artralgie. Vzácné( 1/10 000, <1/1 000): Systémový lupus erytematodus, artritida. Není známo: Rhabdomyolysa Endokrinní poruchy: Vzácné ( 1/10 000, <1/1,000): Hypertyreóza, hypotyreóza, poruchy štítné žlázy. Poruchy metabolizmu a výživy: Velmi časté ( 1/10): Anorexie, nauzea, hypokalcemie klinicky nevýznamná. 6

7 Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Rozvrat elektrolytové rovnováhy, dehydratace. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Hyperglykemie. Velmi vzácné (<1/10 000): Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie. Infekce a infestace: Vzácné (>1/10 000, <1/1 000): Pneumonie, herpes simplex (včetně exacerbace labiálního herpesu). Cévní poruchy: Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Hypertenze, hypotenze. Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000): Vaskulitida. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté ( 1/10): Příznaky podobné chřipce, únava, horečka, ztuhlost, pokles chuti k jídlu. Méně časté ( 1/1 000, <1/100): Bolest na hrudi, otoky. Velmi vzácné (<1/10 000): Nekrózy v místě vpichu injekce, zánětlivé reakce v místě vpichu injekce. Poruchy imunitního systému: Vzácné (>1/10 000, <1/1 000): Autoimunní choroby, akutní hypersenzitivní reakce, jako jsou kopřivka, angio edém, bronchospazmus a anafylaxe. Velmi vzácné (<1/10 000): Sarkoidóza. Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné (>1/10 000, <1/1 000): Selhání jater, poškození jater, zhoršení jaterních funkcí. Psychiatrické poruchy: Méně časté (>1/1 000, <1/100): Depresivní poruchy, anxiozní poruchy, mentální poruchy, zmatenost, poruchy chování, nervozita, poruchy paměti, poruchy spánku. Vzácné (>1/10 000, <1/1 000): Sebevražda, pokus o sebevraždu, sebevražedné myšlenky. Bezpečnost v souvislosti s přenosnými agens, viz bod 4.4. Dentální a periodontální poruchy (které mohou vést ke ztrátě zubů) a ztráta sluchu byly navrženy do orgánových tříd účinků léčby alfa interferonem. 4.9 Předávkování Předávkování přípravkem Multiferon nebylo dosud hlášeno, ale jako u každé farmakologicky aktivní látky je indikována symptomatická léčba s častým monitorováním základních životních funkcí a pečlivé sledování pacienta. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, interferony. ATC kód: LO3AB01 Přípravek Multiferon je humánní leukocytární interferon, který se skládá z mnoha přirozeně se vyskytujících subtypů interferonu alfa. Subtypy interferonu alfa jsou purifikovány ze supernatantu kultivačního média z primárně lidských leukocytů (nazývaných buffy coat ) vystavených působení viru Sendai. Purifikace je založena na metodě popsané Cantellem, modifikované inkluzí chromatografické imunoafinity a kroky gelové filtrace za účelem zvýšení specifické aktivity. Interferony jsou přirozeně se vyskytující proteiny s antivirovými, antiproliferativními a imunomodulačními vlastnostmi o molekulové váze přibližně od do daltonů. Jsou vytvářeny a secernovány buňkami jako reakce na virovou infekci nebo na různé syntetické či biologické podněty. 7

8 Byly identifikovány tři velké skupiny interferonů: alfa, beta a gama. Tyto skupiny jako takové nejsou homogenní a mohou obsahovat mnoho různých molekulárních druhů interferonů. Lidská genetická informace obsahuje 13 funkčních genů, které kódují interferon alfa. Přípravek Multiferon je klasifikován jako přirozený interferon alfa. Interferony uplatňují své buněčné aktivity vazbou na specifické receptory membrán buněčného povrchu. Studie s jinými interferony prokázaly druhovou specificitu. Nicméně jisté druhy opic, jako je například macacus rhesus, vnímají farmakodynamickou stimulaci při expozici humánním typem interferonů 1. Jakmile se interferon naváže na buněčnou membránu, zahájí komplexní sekvenci intracelulárních procesů, včetně indukce určitých enzymů. Předpokládá se, že tento proces je alespoň částečně zodpovědný za nejrůznější buněčné reakce na interferon, včetně inhibice replikace virů v buňkách infikovaných viry, potlačení proliferace buněk a imunomodulačních aktivit, jako je zvýšení fagocytové aktivity makrofágů a zvýšení specifické cytotoxicity lymfocytů na cílové buňky. Všechny tyto aktivity se mohou podílet na léčebných účincích interferonu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Udávané farmakokinetické parametry interferonu alfa jsou charakterizovány extenzivní variabilitou. Subkutánní podání 3 milionů IU dosáhne maximální sérové koncentrace asi 15 IU/ml (rozpětí: 7 24). Farmakokinetika klinických dávek interferonu alfa je lineární a časově závislá. Interferon alfa je nejpravděpodobněji metabolizován ledvinami. Jenom velmi malé množství nemetabolizovaného interferonu alfa bylo nalezeno v moči. Sérová koncentrace interferonu alfa u nemocných s metastatickým karcinomem ledvin je 3 4 násobně vyšší než normálně. Žádné údaje o vazbě na plazmové proteiny nejsou dosud k dispozici. Po léčbě přípravkem Multiferon nebyly pozorovány žádné neutralizující protilátky anti interferonu alfa. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Vzhledem k tomu, že interferon alfa je akčně druhově specifický, byly s přípravkem Multiferon provedeny jen velmi omezené klinické bezpečnostní projekty. Ve studiích toxicity jednotlivých dávek provedených na myších a potkanech nebyla pozorována žádná toxicita. Studie reprodukční toxicity přípravku Multiferon nebyly prováděny, ale bylo prokázáno, že interferon alfa ve vysokých dávkách způsobuje potraty u opic. Studie mutagenity přípravku Multiferon nebyly prováděny, ale studie s rekombinantním interferonem alfa v Amesově a mikrojádrové zkoušce byly negativní. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek lidský albumin dihydrogenfosforečnan sodný hydrogenfosforečnan sodný chlorid sodný voda na injekci 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců. 8

9 Pouze pro jedno použití. Všechen zbývající materiál musí být zlikvidován. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Za účelem transportu nebo usnadnění použití může být přípravek uchováván až po dobu 2 měsíců při pokojové teplotě (25 o C nebo méně). Pokud není během 2 měsíců použit, nesmí být uložen zpět do chladničky. Musí být zlikvidován. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční stříkačka 1 ml (borosilikátové sklo), píst injekční stříkačky z plastu, injekční jehla pro subkutánní injekci z nerezové oceli, zatavená v silikonu, připojena k injekční stříkačce lepidlem tvrzeným UV paprsky, jehla je chráněna plastovým krytem. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 3 miliony IU interferonu alfa na 0,5 ml injekčního roztoku, připraveno k použití. Velikost balení: 6 x 0,5 ml (0,5 ml = 3 miliony IU) 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Swedish Orphan Biovitrum International AB SE Stockholm Švédsko 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO 59/486/09-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU