Centrum adiktologie Psychiatrická klinika. přednáška. 16.dubna 2007, hod.

Transkript

1 Univerzita Karlova v Praze Centrum adiktologie Psychiatrická klinika přednáška 16.dubna 2007, hod.

2 Cannabinoidy z konopí a mozku: hlavní hráči ve fyziologii. aneb Jak je důležité být endocannabinoidem? Lumír Ondřej Hanuš Heberejská Univerzita v Jeruzalémě

3 V Číně před 6000 lety

4 V Číně před 4700lety za vlády císaře Chen Nunga prvníznámý záznam opoužití konopíjako léku: - proti malárii - proti zácpě - proti revmatickým bolestem -protiroztržitosti - proti ženským poruchám

5 Gurgurru konopný provaz, lodní lano Quunabu používáno při náboženských obřadech Azalla duchova ruka, otrava všech údů (neurologické choroby?) Gan-zi-gun-nu droga která vezme duši (= cannabimimetická)

6 Egypt 1700 př.n.l. Šm-šm-tu lékařské konopí hieroglyfy démotické písmo Ebersův papyrus (1500 př.n.l.) Řádek 7 a 8: konopí rozdrcené v medu; vložené do její vaginy Léčba zánětu Lék na nehet prstu (med s okrem, konopím a další přísady)

7 př.n.l. posvátná tráva, bhang अथव व द Atharva Veda chrání člověka od nemoci... a prodlužuje léta života, která máme před sebou" Atharva-Veda, Book II, Hymn IV; Book XI, Hymn VI.

8 Plinius Starší (79 n.l.) Kořeny vařené ve vodě uvolňují ztuhlé klouby, též dnu a podobnou silnou bolest.

9 Dioscorides (90 n.l.) Když se namočený kořen položí na záněty, uklidňuje je, odstraňuje otok a rozptyluje ztuhlost nad zanícenými klouby.

10 Konopí jako oddechová droga

11 Cannabis sativa L. ( marihuana)

12 Single Convention on Narcotic Drugs 30 March 1961 New York Article 1 DEFINITIONS 1. Except where otherwise expressly indicated or where the context otherwise requires, the following definitions shall apply throughout the Convention: (b) "Cannabis" means the flowering or fruiting tops of the cannabis plant (excluding the seeds and leaves when not accompanied by the tops) from which the resin has not been extracted, by whatever name they may be designated.

13 Šubek lubek, al afdal ben jadajk. "K tvým službám, to nejlepší je v tvých rukách!"

14 al-kal'a al-aradam velká pevnost

15 sabr bila hodud trpělivost bez hranic

16 podrážka mýdlo čokoláda rumové pralinky

17 Konopí jako lék

18 rozšíření bronchů antiemetický účinek snížení nitroočního tlaku snížená spasticita/ataxie svalová slabost bronchiální astma prevence dávení/zvracení způsobené cytostatiky povzbuzení chuti k jídlu léčebné použití ytostatiky paliativní léčba anorexie způsobené opiáty, antivirálními léky, nemocemi souvisejícími s AIDS či pokročilým stádiem rakoviny analgezie zelený oční zákal roztroušená skleróza, dětská mozková obrna, poranění míchy bolesti rakoviny, pooperační bolesti, fantomová bolest

19 Léčebný účinek Léčebné použití protikřečový účinek epilepsie

20 Léčebný účinek Léčebné použití léčba poruch pohybového ústrojí dystonie Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, syndrom Tourette

21 Léčebné použití Alzheimerovo onemocnění revmatoidní artritída

22 Léčebný účinek Léčebné použití neuroprotektivní účinek zranění hlavy, snížení poškození způsobeného mozkovou mrtvicí

23 Přírodní látky v konopí

24 UNIVERSITY OF CAMBRIDGE Thomas Barlow WOOD W. T. Newton SPIVEY Thomas Hill EASTERFIELD cannabinol C 21 H 26 O 2 Obsahuje: - hydroxylovou skupinu - benzenové jádro se dvěma pobočnými řetězci ve vzájemné poloze meta; jeden z těchto řetězců obsahuje metylovou skupinu T. B. Wood, W. T. N. Spivey, T. H. Easterfield: Cannabinol. Part I. J. Chem. Soc. 75, (1899)

25 PRIFYSGOL CYMRU THE UNIVERSITY OF WALES University College of North Wales, Bangor Robert Sidney Cahn 9.června září 1981

26 UNIVERSITY OF MANCHESTER Alexander Robertus TODD 2.října ledna1997

27 University of Illinois

28 CH 3 OH O C 5 H 11 cannabinol (CBN)

29 OH OH HO C 5 H 11 HO C 5 H 11 OH OH HO C 5 H 11 HO C 5 H 11 cannabidiol Rogera Adamse

30 Extrakty konopí Výrazné antibakteriální účinky (na gram-pozitivní mikroorganizmy včetně řady patogenních mikrobů) úspěšně testováno v řadě klinických oborů (stomatologie, otorhynolaringologie, gynekologie, dermatologie a dalších) Z. Krejčí: Dissertation 106 pp., Masaryk University Brno, 1950 Z. Krejčí: Lékařské listy 7, 500 (1952) Acta Univ. Olomuc., Fac. Med. 6 (1955)

31

32

33 UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI Zdeněk Krejčí (25.března března 1992 )

34 UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI František Šantavý (23.dubna března 1983)

35 ' OH 2' 3' COOH 6' HO C 5 H 11 3-methyl-6-isopropenyl-4'-n-pentyl-2',6'-dihydroxyl,2,3,6-tetrahydrodiphenyl-3'-carboxylic acid (cannabidiolová kyselina) 5' 4' J. Kabelík, Z. Krejčí, F. Šantavý: Cannabis as a medicament. Bull. Narc. 12, 5-23 (1960)

36 Yehiel Gaoni * 1. září 1928

37 Raphael Mechoulam * 5. listopadu1930

38 6 1 2 OH 14.února O C 5 H 11 (n) D 1-3,4-trans-tetrahydrocannabinol Y. Gaoni, R. Mechoulam: Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J. Amer. Chem. Soc. 86, (1964)

39 Absolutní konfigurace byla určena na základě posunu hodnoty optické rotace. Šantavý F.: Notes on the structure of cannabidiol compounds. Acta Univ. Olomuc., Fac. Med. 35, 5-9 (1964)

40 OH A H O B C 5 H 11 (n) III a Šantavý F.: Notes on the structure of cannabidiol compounds. Acta Univ. Olomuc., Fac. Med. 35, 5-9 (1964)

41 CH 3 Absolutní konfigurace byla určena na základě korelace se známými terpenoidy. OH O D9-tetrahydrocannabinol ( D9-THC) R. Mechoulam, Y. Gaoni: The absolute configuration of D 1 -tetrahydrocannabinol, the major active constituent of hashish. Tetrahedron Letters, (1967).

42 OH OH OH HO C 5 H 11 R cannabigerol (CBG) (Gaoni and Mechoulam, 1964) HO C 5 H 11 cannabidiolová kyselina (CBDA), R = COOH (Krejčí a Šantavý, 1955) cannabidiol (CBD), R = H (Mechoulam and Shvo, 1963) O C 5 H 11 D9-tetrahydrocannabinol (D9-THC) (Gaoni and Mechoulam, 1964) OH O C 5 H 11 O C 5 H 11 O C 5 H 11 OH OH cannabinol (CBN) (Adams et al., 1940) cannabichromene (CBC) (Mechoulam and Gaoni, 1966; Claussen et al., 1966) cannabicyclol (CBL) (Crombie et al., 1968) Typické přírodní cannabinoidy.

43 Cannabinoidní receptory v živém organizmu

44 Cannabinoidní receptory D 9 -THC vyvolává své účinky interakcí se specifickými cannabinoidními receptory CB 1 acb 2. CB 1 senalézápředevším v mozku a varlatech a CB 2 jeumístěn vpetriferálních tkáních jakoje slezina, mandle a imunitní buňky. Jak CB 1 tak icb 2 cannabinoidní receptory jsou sg-proteinem spojené receptory. CB 2 receptor má vzhled podobný s CB 1 receptorem, aleje menší.

45 Centrální cannabinoidní receptor CB 1

46 Aktivní složka cannabis, D 9 -tetrahydrocannabinol, projevuje své účinky vazbou na CB 1 receptory na presynaptických nervových zakončeních vmozku. Vázání D 9 -THC na CB 1 receptory aktivuje G- protein a aktivuje/inhibuje řadu signálních transdukčních drah. G-protein inhibuje přímo vápníkové a sodíkové, na napětí závislé, kanály typu NaP/Q anepřímo inhibuje prostřednictvím adenylát cyklázy vápníkové kanály typu A. Vázání D 9 -THC a aktivace G-proteinu také aktivuje dovnitř směřující draslíkové kanály a MAP kinázovou signální dráhu. Souhrnným účinkem těchto drah jsou euforické pocity spojene sužitím cannabis.

47 Místa rozšíření centrálního cannabinoidního receptoru (CB 1 ) Mozková kůra Bazální ganglia Mozeček Hipokampus

48 Lidský centrální cannabinoidní receptor (CB1)

49 Části mozku, ve kterých se hojně vyskytují cannabinoidní receptory Část mozku Funkce spojená s touto částí Basal ganglia Substantia nigra pars reticulata Entopedunculus nucleus Globus pallidus Putamen Cerebellum Hippocampus Cerebral cortex, zvláště oblasti cingulate frontal a parietal Nucleus accumbens Regulace motoriky Pohybová koordinace Učení a paměť, stres Vyšší nervová činnost Centrum slasti neboli «centrum odměny»

50 Periferální cannabinoidní receptor CB 2

51 Slezina

52 mandle

53 Lidský periferální cannabinoidní receptor(cb2)

54 Cannabinoidní receptory CB 1 receptor mozková kůra hipokampus bazálníganglia mozeček rozmnožovací systém CB 2 receptor Lymfatické orgány: slezina brzlík mandle kostní dřeň slinivka břišní makrofágy leukocity

55 CB 1 receptory - nenalézají se vtěch částech mozku, které jsou zodpovědné za respirační a kardiovaskulárnífunkce. Použití sloučenin majících vztah k CB 1 receptorům není spojeno s rostoucím rizikem respiračních a kardiovaskulárních poruch, které jsou u řady jiných léků běžným vedlejšímúčinkem. Selektivní CB 1 agonisté jsou považovány za výhodnéléčebné prostředky.

56 Objev endogenních cannabinoidů

57 Těžká práce s mozkem

58 C O N H OH anandamid (arachidonoylethanolamid) K i = 39.2 ± 5.7 nm CB 1 आन द vnitřní štěstí

59

60 OH C O N H OH O C 5 H 11 D 9 -tetrahydrocannabinol anandamid cannabinoidníreceptor

61 Nárůst hladiny anandamidu v plazmě po výkonu u běžců a cyklistů nikoliv však sedících kontrol jednu hodinu po tělesné námaze mírné intenzity 4 Kontrola 4 Běžci Cyklisté 4 * Anandamid (pmol/ml) * * Před Po Před Po Před Po 0 NeuroReport 14 (17), (2003)

62 Synaptická transmise neboli přenos informace z jedné nervové buňky na druhou

63 syntéza vázání akční CB potenciál synaptická 1 receptor skladování presynaptický váček štěrbina uvolnění

64 zpětné vychytávání metabolizmus

65 anandamid (Devane, Hanuš et al., 1992) O C OH N H आन द homo-g-linolenoylethanolamid (Hanuš et al., 1993) C O N H OH C O N H OH C O O OH OH 7,10,13,16-docosatetraenoylethanolamid (Hanuš et al., 1993) 2-arachidonoyl glycerol (Mechoulam, Ben-Shabat, Hanuš et al., 1995) OH O noladin éter (Hanuš et al., 2001) נוֹל ד OH OH C O O NH 2 C O N H OH virodhamin (Porter, 2002) वर ध arachidonoyl dopamin (NADA) (Huang, 2002)

66 O H COOH C N OH N-arachidonoyl serin (Milman, 2005) Nová, endocannabinoidům podobná, sloučenina s vazodilatačními vlastnostmi z mozku PNAS 103, (2006)

67 Web of Science Science Publikace J. Med. Chem. Biochem. Pharmacol. PNAS Citováno Nalezeno J. Pharmacol. Exp. Ther. PNAS

68 Anandamid je buďto neuromodulátor nebo neuromediátor (nervový přenašeč vzruchů). Je to molekulární posel, který hraje roli v bolesti, úzkosti, chuti k jídlu, paměti a plodnosti.

69 Fyziologický systém a stavy ovlivněné endocannabinoidy (částečný seznam) Bolest Pohyb Chuť k jídlu/stravování Průtok krve mozkem Imunitní systém Rozmnožování Krevní tlak Stres Nálada Tvorba kostí Dávení/zvracení Úzkost Neuroprotekce Zánět Paměť Zažívací trakt

70 Můžeme nalézt podobnosti mezi imunitním systémem, jehož úkolem je ostraha před útokem na bázi proteinů, a endocannabinoidním systémem s jeho důležitostív neuroprotekci. Imunitní systém způsobuje za určitých podmínek škody. Cannabinoidy mohou být podobně nežádoucími hosty, přijdou-li na večeři nepozváni.

71 Anandamid a 2-arachidonyl-glycerol (2-AG) AG)jsou endogennícannabinoidy které, jak bylo ukázáno, jsou protektivní při použití in vitro modelů ischemie. CONHCH 2 CH 2 OH anandamide C O O OH OH 2-arachidonoyl glycerol (2-AG)

72 2-AG Uzavřené zranění hlavy(chi) je v západním světě hlavní příčinounemocnosti a úmrtnosti ve věkové skupině 15 až 24 let, což je zapříčiněno hlavně dopravními nehodami. Traumatické zranění hlavy spouští kaskádu příhod, jejichž výsledkem může být opožděný otok tkání, nekróza a zhoršené motorické či poznávací funkce. Je také považováno za rizikový faktoralzheimerovy choroby.

73 Výzkum traumatického zranění mozku dokázal, že hlavní poškození vedoucí k neuronálním škodám a k následné ztrátě funkce se neobjevuje v době nárazu, ale většinou během několika hodin jakožto výsledek sekundárních mechanizmů zprostředkovaných celou řadou mediátorů. Řada neuronů může být zachráněna v průběhu 3 až 4 hodin různými strategiemi. Léčebné strategie jsou zaměřeny na inhibici toxických nebo zvýšení ochranných mechanizmů.

74 Hladiny 2-AG v myším mozku po CHI 120 «««100 2-AG v nmol/g «««««0 sham 15 min 1 h 4 h 8 h 24 h Doba po CHI

75 Závěr 1. 2-AG se po CHI v mozku akumuluje, vrchol je po 4 hodinách. 2. Vnější podání 2-AG po CHI vyvolává cerebroprotektivní účinky. 3. Protektivní účinek 2-AG zesílen za přítomnosti 2-Lino-AG a 2-Palm-AG ( entourage účinek). 4. Protektivní účinek 2-AG je zeslaben specifickými antagonisty CB 1 receptoru. 5. Předpokládáme, že protekivní účinky 2-AG jsou zprostředkované, alespoň částečně, cannabinoidním receptorem, což zahrnuje k neuroprotektivním vlastnostem navíc vasodilataci.

76 Quo vadis Cannabis?

77 Třitypickéúčinky vchovánípo kouření marihuany - povzbuzeníchuti kjídlu - odstraněníúzkosti - uklidnění souvisejíspřítomnostícannabinoidníchreceptorů vhypothalamualimbickém systému(tenje zodpovědnýzaemoční chováníaležízdekořeny strachu,agrese,touhyaradosti) Endocannabinoidy mají zřejmě obecnoufunkci jako faktory odstraňujícístres.

78 Co způsobují endocannabinoidy?,,odpočívej, jez, spi, pusť to z hlavy a chraň se! TINS 21, 521 (1998)

79 Poranění mozku glutamate, cytokines (e.g. TNF-a ), ROI 2-AG ANA Vasoconstrictors (ET-1, thromboxane) neuronal and glial cell death Ochrana mozku cerebral ischemia

80 ALE endocannabinoidní systém může také zvýšit neuronové poškození: Hansen a spol. (2002) zjistili, že blokování funkce CB 1 cannabinoidního receptoru chrání proti šířícímu-se poškozením mozku in vivo po NMDA-indukovanéexcitotoxicitě. Clement a spol. (2003) referovali o zvýšené náchylnosti k záchvatu a prokřečovéaktivitě anandamidu u myší postrádajících enzym fatty acid amide hydrolase (FAAH), který specificky hydrolyzuje endocanabinoidy.

81 Cannabinoidy a úzkost. 1. U zvířecích modelů jakož i u nemnohých klinických pokusu snižoval cannabidiol úzkost. Mechanizmus je neznámý. 2. Zablokování hydrolýzy anandamidu in vivo (u krys) zvyšuje hladinu anandamidu v mozku a snižuje úzkost. Tento účinek je blokován endocannabinoidními antagonisty.

82 Cannabinoidy a schizofrenie. 1.Velké dávky cannabis (zvláště pokud neobsahují cannabidiol) mohou vyvolat psychotický stav podobný psychóze. 2. Uschizofreniků může použití cannabis zhoršit pozitivní příznaky. 3. Silné úžívání cannabis může urychlit schizofrenii ucitlivých jedinců. Časté užívání cannabis bylo spojeno sšestinásobným nárůstem uvysoce rizikových jedinců (rodinná anamnéza). 4. Nárůst hustoty CB 1 receptorů vněkolika mozkových oblastech uschizofrenních mozků post mortem. Dvojnásobný nárůst hladiny anandamidu vmozkomíšním moku pacientů.

83 Léčba pozitivní schizofrenie cannabidiolem. Vysoké dávky nepsychoaktivní složky Cannabis, cannabidiolu, vykázaly účinnost při léčbě schizofreniků (snížení pozitivních účinků). Mechanizmus - neznámý.

84 Endocannabinoidy a alkoholizmus. 1. Chronické působení alkoholu zvyšuje hladiny endocannabinoidů. 2. Stimulující účinek CB 1 receptorového agonisty na požívání alkoholu. 3. Aktivace CB 1 systému zvyšuje touhu po alkoholu. 4. Antagonizmus funkce CB 1 receptoru snižuje motivaci konzumace alkoholu. Endocannabinoidní systém může představovat důležitý cíl léčebného zákroku při alkoholizmu.

85 Endocannabinoidy a deprese. Ačkoliv v nízkých dávkách může cannabis zlepšit náladu, není antidepresivní. Selektivní inhibitor enzymu, který způsobuje endocannabinoidní hydrolýzu (in vivo), vykazuje silné antidepresivní účinky u krys, které jsou přinuceny podrobit se testu v plavání.

86 Hepatická encefalopatie. Hepatická encefalopatie (HE) je neuropsychiatrický syndrom vyvolaný onemocněním jater.je to charakteristika, která určuje prognózu při akutním poranění jater. 1. U myšího modelu HE (vyvolané toxinem thioacetamidem) jsou v mozku zvýšeny hladiny 2-AG. 2. Podání buďto 2-AG nebo specifického CB 2 agonisty HU-308 zlepšuje neurologické skóre, aktivitu, poznávací funkce.

87 Cannabinoidní systém a ztráta paměti. U myší postrádajících cannabinoidní receptor CB 1 dochází k prodlouženému vyhasnutí paměti (podmíněného strachu). Toto zjištění může mít význam v léčbě posttraumatického stresového syndromu.

88 Endocannabinoidní systém by mohl mít therapeutické využití při léčbě nemocí spojených s nepřiměřeným uchováváním nežádoucích vzpomínek nebo nepřiměřenými reakcemi na nežádoucí stavy, jakými jsou poruchy způsobené posttraumatickým stresem, fóbie aněkteré formychronických bolestí.

89 V době anandamidu (1992).

90 A dnes

91 Slovo na závěr

92 Profesor přírodních věd a ředitel Botanického muzea Harvardovy Univerzity Richard Evans Schultes ( ) Je bezesporu jasné, že drogy jsou vsoučasné době vážným nebezpečím jak pro jedince, tak ipro celou společnost v důsledku jejich zneužívání. Prof. Schultes měl možnost tyto drogy poznat v jejich domovských lokalitách, sledovat jejich účinek po požití zvláště v primitivních společnostech, řadu znich pak vyzkoušel přímo na sobě. Je proto nutné se vdnešní přetechnizované době vážně zamyslet nad jeho slovy: Alkohol atabákjsou skutečná narkotika ajsou legální. Pojem "narkotika" byl ovšem zkreslen, takže dnes znamená jen nebezpečné anávykové drogy atěch je opravdujenněkolik.

93 Omamné látky jsou milosrdné, jsou-li podány zodpovědně a uváženě trpícím pacientům z rukou lékaře. Jsou však kruté k těm, kteří je zneužívají a lehkovážně se podrobí jejich nadvládě.

94 Honeste vivere, alterum non leadere, suum cuique tribuere. Čestně žít, nikomu neškodit a každému dávat, co mu právem náleží.