SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls237464/2009 a příloha k sp. zn. sukls41514/ NÁZEV PŘÍPRAVKU 200 mg, potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 miligramů. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Světle růžové až růžové, oválné potahované tablety (na jedné straně vyryto RIB 200, na druhé ROCHE). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je určen k léčbě chronické hepatitidy C a musí být podáván pouze v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a. Přípravek nesmí být použit samostatně. Kombinace přípravku s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je indikována u dospělých pacientů, kteří mají pozitivní výsledky HCV-RNA v séru, a to včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.4). Kombinace s přípravkem peginterferon alfa-2a je také indikována u nemocných současně infikovaných klinicky stabilním HIV, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.3). v kombinaci s peginterferonem alfa-2a je indikován u dosud neléčených pacientů a u pacientů, kteří nereagovali na předchozí léčbu interferonem alfa (pegylovaným i nepegylovaným) ať už samotným, nebo v kombinované terapii s ribavirinem. Informace o předepisování peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a jsou uvedeny v Souhrnech údajů o přípravku (SPC) těchto léčivých přípravků. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenost s léčbou chronické hepatitidy C. Způsob podání Potahované tablety přípravku jsou podávány perorálně ve dvou dávkách současně s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu nesmí být tablety rozlomeny nebo rozdrceny. 1/27

2 Dávkování Přípravek se podává k kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Přesné dávkování a trvání léčby závisí na typu použitého interferonu. Další informace o dávkování a délce podávání přípravků peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa2a v kombinaci s přípravkem je možné nalézt v SPC těchto přípravků. Dávkování v kombinaci s peginterferonem alfa-2a: Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku v kombinaci s injekčním roztokem peginterferonu alfa-2a závisí na genotypu viru a tělesné hmotnosti nemocného (viz tabulka 1). Délka léčby Délka kombinované léčby s peginterferonem alfa-2a závisí na virovém genotypu. Nemocní infikovaní HCV genotypem 1, kteří měli ve 4. týdnu detekovatelnou HCV RNA, by kombinací přípravků měli být léčeni po dobu bez ohledu na výši virové nálože před léčbou. Léčbu v trvání 24 týdnů je třeba uvážit u pacientů infikovaných: - virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) ( IU/ml) - nebo virem genotypu 4, u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a negativní zůstala i ve 24. týdnu. Celková doba léčby trvající 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby zapotřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Při uvažování o zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> IU/ml), u nichž byla HCV RNA negativní ve 4. týdnu a negativní zůstala i v týdnu 24, by mělo být postupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď. Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA ve 4.týdnu, by měli být léčeni 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. Léčba trvající pouze 16 týdnů může být zvažována u vybraných pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s LVL( 800,000 IU/ml) na počátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4. týdnu léčby a zůstávají negativní i v 16. týdnu. Celkově 16 týdnů léčby může být spojeno s nižší šancí na odpověď a je spojeno s vyšším rizikem relapsu než při léčbě trvající 24 týdnů (viz. bod 5.1). Při zvažování odchýlení se od standardní léčby trvající 24 týdnů by u těchto pacientů měla být vzata v potaz tolerance kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako např. stupeň fibrózy. Zkrácení délky léčby u pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s HVL (> 800,000 IU/ml) na začátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4.týdnu, má být zvažováno s větší opatrností, protože může významně ovlivnit trvalou virologickou odpověď (viz.tabulka 1). U pacientů infikovaných virem o genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce, která má trvat. 2/27

3 Tabulka 1 Doporučené dávkování přípravku v kombinaci s peginterferonem alfa- 2a u HCV pacientů Genotyp Denní dávka Délka léčby Počet 200/400 mg tablet přípravku Genotyp 1 LVL s RVR* <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 týdnů nebo 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg Genotyp 1 HVL s RVR* Genotyp 4 s RVR* Genotype 1 nebo 4 bez RVR* Genotyp 2 nebo3 LVL s RVR ** Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR** Genotyp 2 nebo 3 bez RVR** <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg (3 ráno, 3 večer) 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer) 24 týdnů nebo 800 mg (a) 16 (a) nebo 24 týdnů 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer)) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer) 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer)) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer) 4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) nebo 2 x 400 mg (1 ráno, 1 večer) 800 mg 24 týdnů 4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) nebo 2 x 400 mg (1 ráno, 1 večer) 800 mg 24 týdnů 4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) nebo 2 x 400 mg (1 ráno, 1 večer) *RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24 **RVR("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (negativní HCV RNA) v týdnu 4 LVL= IU/ml; HVL= > IU/ml (a) V současnosti není jasné, zda vyšší dávka přípravku (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů. Vzhledem k potřebě znovu léčit pacienty neodpovídající na léčbu a pacienty s relapsem je konečný klinický účinek zkrácené úvodní léčby (16 týdnů místo 24) neznámý. Chronická hepatitida C již léčení pacienti: Doporučená dávka přípravku, v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 g jednou týdně, je u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 75 kg 1000 mg denně a u pacientů s tělesnou hmotností 75 kg a více pak 1200 mg denně bez ohledu na genotyp. Pacienti s detekovatelným virem v týdnu 12 by měli terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je. Pokud jsou léčeni pacienti infikovaní virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem a ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1) 3/27

4 Současná infekce HIV a HCV Bez ohledu na genotyp viru je doporučené dávkování přípravku 800 miligramů denně po dobu v kombinaci se 180 mikrogramy peginterferonu alfa-2a jednou týdně. Bezpečnost a účinnost kombinační léčby obsahující ribavirin v dávce vyšší než 800 miligramů je v současné době studována. Léčba kratší než dosud nebyla adekvátně ověřena. Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu - dosud neléčení pacienti Časná virologická odezva do 12. týdne, definovaná jako pokles virové nálože o dva logaritmy nebo dosažení virové nálože HCV RNA pod hranicí detekce, je předpovědním faktorem setrvale příznivé odezvy (viz tabulka 2). Tabulka 2 Předpovědní hodnota virologické odezvy na konci 12. týdne léčby kombinací přípravků a peginterferon v doporučeném dávkování Genotyp Negativní Pozitivní Genotyp 1 (N= 569) Genotyp 2 a 3 (N=96) Bez odezvy do týdne 12 Bez setrvalé odpovědi Předpovědní hodnota Odezva do týdne 12 Setrvalá odpověď Předpovědní hodnota % (97/102) % (271/467) % (3/3) % (81/93) Obdobná negativní předpovědní hodnota byla zjištěna u nemocných současně infikovaných HIV a HCV infekcí léčených přípravkem peginterferon alfa-2a v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem (100 % (130/130) respektive 98 % (83/85)). Pro genotyp 1 a genotypy 2/3 byla u HIV a HCV současně infikovaných nemocných stanovena pozitivní předpovědní hodnota 45 % (50/110) a 70 % (59/84). Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu - již dříve léčení pacienti Při znovuzahájení léčby v délce 48 nebo 72 týdnů u dříve nereagujících pacientů bylo prokázáno, že virová suprese v týdnu 12 (nedetekovatelná HCV RNA je definována jako <50 IU/ml) předpovídá setrvalou virologickou odpověď. Pravděpodobnost nedosažení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese nebylo dosaženo v týdnu 12, byla 96 % (363/380), resp. 96 % (324/339). Pravděpodobnost udržení setrvalé virologické odpovědi v týdnu 48 nebo 72 léčby, pokud virové suprese bylo dosaženo v týdnu 12, byla 35 % (20 z 57), resp. 57 % (57 ze 100). Dávkování v kombinaci s interferonem alfa-2a: Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku v kombinaci s injekčním roztokem interferonu alfa-2a závisí na tělesné hmotnosti nemocného (viz tabulka 3). Délka léčby Nemocní by měli být kombinací s interferonem alfa-2a léčeni alespoň šest měsíců. Nemocní infikovaní HCV genotypem 1 by kombinací přípravků měli být léčeni po dobu. Kombinovaná léčba může být u nemocných infikovaných HCV jiného genotypu než 1 prodloužena na, jestliže se vyskytnou jiné nepříznivé prognostické faktory (jako je vysoká vstupní nálož viru, mužské pohlaví, věk vyšší než 40 let nebo prokázaná přemosťující fibróza). 4/27

5 Tabulka 3 Doporučené dávkování přípravku v kombinaci s interferonem alfa- 2a. Hmotnost pacienta Denní dávka Délka léčby: Počet 200mg tablet (kg) přípravku < mg 24 nebo 5 (2 ráno, 3 večer) mg 24 nebo 6 (3 ráno, 3 večer) Změna dávkování při výskytu nežádoucích účinků Další informace o úpravě dávkování a o ukončení léčby peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků. Dojde-li v průběhu léčby kombinací přípravku a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa- 2a k výskytu závažného nežádoucího účinku nebo laboratorním odchylkám, je třeba upravit dávkování obou přípravků odpovídajícím způsobem, a to až do odeznění nežádoucího účinku. Návody k úpravě dávkování byly vypracovány v souladu s výsledky klinických studií (viz Návody k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anemie, tabulka 4). Jestliže intolerance trvá i po úpravě dávkování, může být nutné vysadit nebo oba přípravky - přípravek a peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a. Tabulka 4 Návod k úpravě dávkování při výskytu léčbou indukované anemie Laboratorní hodnoty Snížení dávky přípravku na 600 mg/den * pokud: Ukončit podávání přípravku pokud: Hemoglobin u nemocných bez srdečního onemocnění Hemoglobin: nemocní s anamnézou stabilizovaného onemocnění srdce <10 g/dl <8,5 g/dl pokles hemoglobinu o 2g/dl a více během kteréhokoli 4týdenního intervalu v průběhu léčby (trvalé snížení dávky) 12 g/dl přes to, že byla po 4 týdny podávána snížená dávka přípravku * Při snížení dávky přípravku na 600 mg/den je nemocným podávána jedna 200 mg tableta ráno a dvě 200 mg tablety nebo jedna 400 mg tableta večer. ** Dojde-li k ústupu změn, přípravek může být opět podán, a to v denní dávce 600 mg, na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k původnímu dávkování se však nedoporučuje. Zvláštní skupiny nemocných Podávání přípravku při poškození ledvin: Doporučené dávkovací schéma ribavirinu (přizpůsobené podle tělesné hmotnosti nad a pod 75 kg) vede u nemocných s porušenou funkcí ledvin k významnému vzestupu plazmatické koncentrace přípravku. U nemocných se sérovou koncentrací kreatininu vyšší než 2 mg/dl nebo clearance kreatininu nižší než 50 ml/min, bez ohledu na to, zda jsou či nejsou léčeni dialýzou, nejsou o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice ribavirinu k dispozici dostatečné informace, podle kterých by bylo možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz bod 5.2). Ribavirin by měl být těmto nemocným podáván pouze v jednoznačně odůvodněných případech. K léčbě by mělo být přistoupeno (nebo by v ní mělo být pokračováno, jestliže se selhávání ledvin rozvine během léčby) s nejvyšší opatrností a za stálého monitorování koncentrace hemoglobinu, neboť v průběhu léčby se může vyskytnout nutnost úpravy léčby (viz bod 4.4). 5/27

6 Podávání přípravku při poškození jater: Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu nejsou funkcí jater ovlivněny (viz bod 5.2). Proto u nemocných s porušenou funkcí jater není úprava dávkování přípravku nutná. U nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou a jinými formami závažné poruchy jater je podání peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a kontraindikováno. Použití u nemocných starších 65 let: Významnější vliv věku nemocných na farmakokinetiku ribavirinu nebyl prokázán. Před zahájením podávání přípravku musí, být stejně jako u mladších nemocných, vyšetřena funkce ledvin. Podávání přípravku u nemocných do 18 let: Léčba přípravkem u dětí a adolescentů (< 18 let) se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti kombinace s peginterferonem alfa-2a a interferonem alfa-2a.. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí a mladistvých (6-18 let) při podávání v kombinaci s peginterferonem alfa-2a (viz bod 5.1). 4.3 Kontraindikace Kontraindikace peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v příbalové informaci těchto přípravků. - Přecitlivělost na ribavirin nebo některou z pomocných látek. - Těhotenství (viz bod 4.4). Přípravek smí být podán pouze v případě, že výsledek těhotenského testu provedeného těsně před zahájením léčby je prokazatelně negativní. - Kojení (viz bod 4.6). - Anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilizovaného nebo neléčeného onemocnění srdce, které se projevovalo v posledních 6 měsících. - Závažné jaterní onemocnění nebo dekompenzovaná jaterní cirhóza. - Hemoglobinopatie (např. talasémie, srpkovitá anémie). - Zahájení léčby přípravkem peginterferon alfa-2a je kontraindikováno u nemocných současně infikovaných HIV-HCV s cirhózou a Child-Pugh skóre 6 (viz SPC pro peginterferon alfa-2a stanovení Child-Pugh skóre). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Psychiatrická a neurologická onemocnění (CNS): V průběhu podávání přípravku v kombinaci s peginterferonem alfa 2a nebo s interferonem alfa 2a a dokonce i po ukončení léčby, v období dalších 6 měsíců sledování po léčbě, byly u některých nemocných pozorovány účinky vážně ovlivňující CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky nebo sebevražedné pokusy. Při podávání interferonů alfa bylo pozorováno agresivní chování (někdy zaměřené proti druhým osobám, jako jsou vražedné myšlenky), bipolární poruchy, mánie, zmatenost a poruchy vědomí. Pacienti by měli být pečlivě monitorování z hlediska příznaků psychiatrických poruch. Pokud se tyto příznaky objeví, musí mít lékař předepisující přípravek na paměti potenciální závažnost nežádoucích účinků a uvážit možnost přiměřeného terapeutického zásahu. Jestliže psychiatrické příznaky přetrvávají nebo se zhoršují nebo pokud má pacient sebevražedné úmysly, doporučuje se léčbu přípravkem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a ukončit, pacienta sledovat a poskytnout odpovídající psychiatrickou péči. Pacienti se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze Pokud je léčba přípravkem a peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a vyhodnocena jako nezbytná u pacientů s probíhajícím psychiatrickým onemocněním nebo u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze, měla by být zahájena pouze po odpovídajícím individuálním diagnostickém a léčebném zvládnutí psychiatrického onemocnění. 6/27

7 Další informace a zvláštní upozornění pro používání přípravků peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků. U všech pacientů zařazených do klinických studií chronické hepatitidy C byla před zahájením studie provedena jaterní biopsie, ale v určitých případech (pacienti s genotypem 2 nebo 3) je možné zahájit léčbu bez histologického vyšetření. Před zahájením léčby se doporučuje konzultovat aktuální doporučení pro léčbu (Guidelines), zda je nutné provádět jaterní biopsii. U nemocných s normálními hodnotami ALT může být oproti nemocným se zvýšenými hodnotami ALT v průměru pomalejší progrese fibrózy. Proto je při rozhodování o léčbě zapotřebí posoudit další kritéria, např. genotyp HCV, věk, projevy mimojaterních chorob, riziko přenosu onemocnění, atd., která ovlivní rozhodování o léčbě. Riziko teratogenity: viz 4.6 Těhotenství a kojení Před zahájením léčby ribavirinem musí být pacientka zevrubně informována o teratogenním riziku ribavirinu, nezbytnosti důsledné a účinné antikoncepce, možnosti, že antikoncepce může selhat a o nebezpečí teratogenního působení ribavirinu na plod v případě otěhotnění během léčby. Kontrola laboratorních parametrů v těhotenství viz také níže Laboratorní testy. Kancerogenita: Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých zkouškách genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální kancerogenní účinky ribavirinu (viz bod 5.3). Hemolýza a ovlivnění kardiovaskulárního systému: Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno až u 15 % nemocných léčených po dobu přípravkem v dávce v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Riziko rozvoje anémie je vyšší v ženské populaci. Přestože ribavirin neovlivňuje přímo kardiovaskulární systém, může anémie vyvolaná přípravkem vést k narušení činnosti srdce a nebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění, či obojího. Pacientům s onemocněním srdce by měl být proto přípravek podáván s velkou obezřetností. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat a pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Zejména nemocní s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu v anamnéze a/nebo nemocní s předcházející nebo současnou dysrytmií musí být dobře monitorováni. U pacientů s onemocněním srdce je vhodné provést před zahájením léčby a v jejím průběhu vyšetření EKG. Dysrytmie (zejména supraventrikulární) dobře odpovídají na klasickou léčbu, ale často vedou k ukončení podávání přípravku. V literatuře byly hlášeny pancytopenie a suprese kostní dřeně, které se vyskytly během 3 až 7 týdnů po podání ribavirinu a peginterferonu současně s azathioprinem. Tato myelotoxicita byla vratná během 4 až 6 týdnů po ukončení HCV antivirové léčby spolu s azathioprinem a nedošlo k jejímu opětnému objevení po znovuzahájení kterékoli předchozí léčby samotné (viz bod 4.5). Užití kombinované terapie přípravkem s peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala předcházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii z důvodu hematologických nežádoucích účinků. Lékaři vedoucí léčbu u těchto pacientů by měli opatrně zvažovat poměr rizika oproti prospěchu při opakovaném zahájení léčby. Akutní přecitlivělost: Pokud se při podávání přípravku objeví příznaky akutní přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe), je třeba podávání přípravku ihned přerušit a tyto příznaky neodkladně léčit. Prchavé vyrážky přerušení léčby nevyžadují. 7/27

8 Funkce jater: U nemocných, u kterých dojde v průběhu léčby přípravkem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba léčbu přípravkem přerušit. Pokračující a klinicky významné zvýšení hladiny ALT, které se nemění ani po snížení dávek přípravku nebo při kterém je zároveň zvýšená hladina přímého bilirubinu, vyžaduje ukončení podávání přípravku. Poškození ledvin: U nemocných s poškozenou funkcí ledvin je vzhledem k snížené clearance změněna farmakokinetika ribavirinu. Proto je u všech pacientů doporučeno před zahájením podávání přípravku přednostně vyšetřit funkce ledvin stanovením clearance kreatininu. U nemocných s hladinou kreatininu v séru vyšší než 2 mg/dl nebo s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min byly při dodržení dávkovacího režimu pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě. Údaje o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice přípravku u těchto pacientů nejsou dostatečné, takže není možno podpořit zvláštní doporučení týkající se úpravy dávkování přípravku (viz bod 5.2). Pokud to není nezbytně nutné, nemělo by se u těchto pacientů, bez ohledu na to, zda jsou hemodyalizováni, začínat s léčbou přípravkem (nebo v ní pokračovat, objeví-li se poškození ledvinných funkcí během léčby). K těmto nemocným je třeba vždy přistupovat s nejvyšší opatrností. Během léčby je třeba pravidelně a pečlivě monitorovat hladinu hemoglobinu a provést potřebná opatření (viz bod 4.2). Oční změny: se používá v terapii kombinované s jinými interferony alfa. U kombinované terapie jinými interferony alfa byly ve vzácných případech popsány retinopatie zahrnující hemorrhagie sítnice, tečky před očima (mušky), edém oční papily, oční neuropatie a obstrukce retinální artérie či vény, které mohou vést ke ztrátě zraku. Ve výchozím bodě studie by všichni pacienti měli podstoupit oftalmologické vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na zhoršení či ztrátu zraku, musí včas podstoupit kompletní oční vyšetření. Nemocní s preexistujícím očním onemocněním (jako například nemocní s diabetickou nebo hypertenzní retinopatií) musí být v průběhu kombinované léčby interferony alfa pravidelně vyšetřováni očním lékařem. Kombinovaná léčba interferony alfa musí být ukončena při objevení nových nebo zhoršení dřívějších očních poruch. Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních Souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání peginterferonu alfa-2a s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Ve studii NR15961 prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo interferonem bez ribavirinu byla incidence pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398). U pacientů s chronickou hepatitidou C a současnou infekcí HIV léčených intenzivní antiretrovirovou léčbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART) je zvýšené riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (např. laktátové acidózy, periferní neuropatie, pankreatitidy). U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří jsou léčeni přípravkem v kombinaci s interferony a kteří dostávají HAART, může být vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění a možného úmrtí. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, které mohou nastat v souvislosti s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: vzestup sérového bilirubinu, pokles hemoglobinu, vzestup alkalické fosfatázy nebo snížení počtu krevních destiček a léčbu didanosinem (ddi). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5). Současné užití ribavirinu a zidovuidnu není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.5). 8/27

9 Současně infikovaní pacienti by měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni; mělo by být stanoveno Child-Pugh skóre a pokud bude zjištěno skóre 7 a vyšší, je třeba léčbu ihned přerušit. Současné podávání přípravku a didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity. Laboratorní testy: Před zahájením léčby musí být u všech nemocných provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, stanovením počtu trombocytů, koncentrace minerálů, sérového kreatininu, jaterních funkčních testů, kyseliny močové). Uspokojivé vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčby přípravkem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa- 2a, jsou: Hemoglobin: 12 g/dl (ženy); 13 g/dl (muži) Trombocyty: /mm 3 Počet neutrofilů: 1500/mm 3 U nemocných současně infikovaných HIV-HCV jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby (N=51) u jedinců s počtem CD4+ buněk nižším než 200 buněk/ l. Při léčbě nemocných s nízkým počtem CD4+ buněk je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Laboratorní testy by měly být zopakovány ve 2.a 4. týdnu po zahájení léčby a dále periodicky s ohledem na klinické požadavky. Ženy ve fertilním věku: Ženám léčeným přípravkem musí být v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení prováděn každý měsíc těhotenský test. Při léčbě a 7 měsíců po jejím ukončení musí být těhotenský test v měsíčním intervalu prováděn také partnerkám mužů léčených tímto přípravkem. Přípravek může indukcí hemolýzy vést k vzestupu koncentrace kyseliny močové a způsobit rozvoj dny a proto u predisponovaných pacientů musí být koncentrace kyseliny močové pečlivě sledována. Zubní a periodontální onemocnění Zubní a periodontální onemocnění, která mohou vést ke ztrátě zubů, byla hlášena u pacientů, kterým byl podáván přípravek v kombinované léčbě s peginterferonem alfa-2a. Kromě toho, sucho v ústech v průběhu dlouhodobé léčby přípravkem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, může mít škodlivý účinek na zuby a ústní sliznice. Pacienti by si měli důkladně čistit zuby dvakrát denně a pravidelně navštěvovat zubního lékaře. Navíc se u některých pacientů může objevit zvracení. Pacientům by mělo být doporučeno, aby si poté, co k této reakci dojde, důkladně vypláchli ústa. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce mezi ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy byly sledovány v klinických studiích. Koncentrace ribavirinu podávaného samostatně nebo při podávání současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a jsou obdobné. Dlouhý poločas přípravku způsobuje, že jakékoli potenciální interakce mohou přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu). Studie prováděné in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že metabolizmus ribavirinu probíhá prostřednictvím enzymů cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy 9/27

10 cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly, že by ribavirin indukoval jaterní enzymy. Potenciál k interakcím prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy malý. Antacida: Současné podávání antacid obsahujících hořčík, hliník a metikon snížilo biologickou dostupnost 600 mg ribavirinu; AUC tf byla snížena o 14 %. Není vyloučeno, že snížená biologická dostupnost byla ve studii podmíněna zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným ph. Tyto interakce nejsou považovány za klinicky relevantní. Analoga nukleosidů: In vitro bylo prokázáno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není jasný. Přesto na základě těchto pozorování provedených in vitro nelze vyloučit, že současné podávání přípravku se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšení HIV virémie. U nemocných léčených současně přípravkem a jedním z těchto přípravků je proto doporučeno pečlivé sledování plazmatické koncentrace HIV RNA. Dojde-li ke zvýšení koncentrace HIV RNA, je třeba znovu zvážit současné podávání ribavirinu a inhibitorů reverzní transkriptázy. Didanozin (ddi): Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jeho aktivního metabolitu (dideoxyadenosin 5 - trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly zaznamenány případy fatálního jaterního selhání, stejně jako případy periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktatemie/laktátové acidózy. Azathioprin: Vzhledem k inhibičnímu účinku ribavirinu na inosin monofosfát dehydrogenázu, může ribavirin ovlivnit metabolismus azathioprinu, což může vést k akumulaci 6-methylthioinosin monofosfátu (6-MTIMP), která byla spojována s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem. Z tohoto důvodu nemá být současně s azathioprinem podáván přípravek společně s peginterferonem alfa-2a. V ojedinělých případech, kde prospěch z podání přípravku současně s azathioprinem převažuje možné riziko, je v průběhu současného podávání azathioprinu doporučováno podrobné hematologické sledování z důvodu včasného určení příznaků myelotoxicity a následného ukončení léčby těmito léky (viz bod 4.4). Nemocní současně infikovaní HIV-HCV Ve farmakokinetické studii, která trvala 12 týdnů a zjišťovala, jak ribavirin ovlivňuje intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy (lamivudin, zidovudin a stavudin), nebyly pozorovány u 47 nemocných současně infikovaných HIV-HCV žádné lékové interakce. Konfidenční intervaly však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu nebyla ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTIs). Při podávání zidovudinu jako součásti režimu užitého k léčbě HIV byla zaznamenaná exacerbace anémie způsobená ribavirinem, ačkoli přesný mechanismus zůstává nejasný. Současné užití ribavirinu se zidovudinem není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Pokud již byl stanovený kombinovaný režim ART, je třeba zvážit nahrazení zidovudinu. Toto je zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou zidovudinem indukované anémie. 4.6 Těhotenství a kojení Preklinické údaje: Na všech zvířecích modelech, které byly příslušným způsobem studovány, byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek ribavirinu a to již v dávkách nižších než jsou doporučené humánní dávky. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Zvyšování dávky ribavirinu vedlo k zvýšení frekvence a závažnosti vrozených vad. Přežití plodů a mláďat se snižovalo. 10/27

11 Nemocné ženy: Přípravek nesmí užívat těhotné ženy (viz bod 4.3 a bod 4.4). V průběhu léčby musí být věnována maximální pozornost tomu, aby pacientky neotěhotněly. Léčba přípravkem smí být zahájena pouze při negativním těhotenském testu provedeném bezprostředně před začátkem léčby. Každá antikoncepční metoda může selhat. Proto je nezbytné, aby žena ve fertilním věku (společně se svým partnerem) používala v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení současně 2 účinné metody antikoncepce a po celou dobu léčby musí být jednou měsíčně prováděn těhotenský test. Jestliže žena v průběhu léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na velké riziko teratogenního působení ribavirinu na plod. Nemocní muži a jejich partnerky: Partnerky mužů léčených přípravkem nesmí během léčby tímto přípravkem otěhotnět. Ribavirin se hromadí uvnitř buněk a z těla se vylučuje jen velmi pomalu. Ribavirin podaný zvířeti v dávce menší než je dávka klinicky používaná způsobuje změny spermatu. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Proto pacientům a jejich partnerkám ve fertilním věku musí být v průběhu léčby přípravkem a 7 měsíců po jejím ukončení doporučeno současné užívání 2 účinných metod antikoncepce. Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test. Muži, jejichž partnerka je již těhotná, musí k zabránění přenosu ribavirinu do těla ženy používat kondom. Kojení: Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mléka. U kojených dětí může dojít k nežádoucím účinkům, proto musí být kojení ukončeno před zahájením léčby. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a použitý v kombinaci s em však tento vliv mít může. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci pro peginterferon alfa-2a a interferon alfa-2a. 4.8 Nežádoucí účinky Další nežádoucí účinky peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v příbalové informaci těchto přípravků. Nežádoucí příhody hlášené u pacientů, kterým byl podáván v kombinaci s interferonem alfa- 2a jsou v podstatě stejné jako nežádoucí příhody hlášené při podávání přípravku v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Chronická hepatitida C Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů byly většinou mírné či středně závažné. Většinu z nich bylo možné zvládnout bez nutnosti úpravy dávkování či přerušení léčby. Chronická hepatitida C u dříve nereagujících pacientů Celkový bezpečnostní profil přípravku v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u dříve nereagujících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty nereagujícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení z důvodu nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit spojených s léčbou peginterferonem alfa-2a a přípravkem 6 % resp. 7 % při délce léčby a 12 % resp. 13 % při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů 11/27

12 s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení léčby peginterferonem alfa-2a a přípravkem vyšší u ramene s délkou léčby 72 týdnů (13 % a 15 %) než (6 % a 6 %). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem z důvodu hematologické toxicity, byli ze zařazení do studie vyloučeni. V další klinické studii byli pacienti nereagující na terapii s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem krevních destiček dosahujícím jen /mm 3 léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu 10g/dl), neutropenii (30 % pacientů mělo ANC pod 750/mm 3 ), a trombocytopenii (13 % pacientů mělo počet trombocytů mm 3 ) (viz bod 4.4.). Chronická hepatitida C a současná infekce virem lidské imunodeficience Profil nežádoucích účinků je u nemocných současně infikovaných HIV-HCV léčených peginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u nemocných infikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV dostávajících kombinovanou terapii přípravkem a peginterferonem alfa-2a byly zaznamenány další nežádoucí účinky u 1 % až do 2 % pacientů: hyperlaktacidémie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emoční labilita, apatie, tinnitus, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa-2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutního počtu CD4+ buněk, bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní. V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje (N=51) o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk 200 buněk/ l (viz SPC přípravku peginterferon alfa-2a). Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky zaznamenané u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Tabulka 5 Nežádoucí účinky zaznamenané u přípravku v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u pacientů s HCV Tělesný systém Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až do Méně časté 1/1000 až do Vzácné 1/10000 až do Velmi vzácné <1/10000 Infekce a infestace Novotvary benigní a maligní Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Anémie <1/10 Infekce horních cest dýchacích, bronchitis, ústní kandidóza, herpes simplex Trombocytopenie, lymfadenopatie <1/100 Infekce dolních cest dýchacích, infekce močových cest, kožní infekce Maligní nádory jater Sarkoidóza, thyroiditida <1/1000 Endokarditida, otitis externa Pancytopenie Anafylaxe, systémové lupus erytematodes, revmatoidní arthritida Aplastická anémie Idiopatická nebo trombotická trombocytopenická purpura 12/27

13 Endokrinní poruchy Hypothyroidismus, hyperthyroidismus Diabetes Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Anorexie Deprese, insomnie Bolesti hlavy, závratě, poruchy koncentrace Poruchy nálady, emocionální poruchy, anxieta, agrese, nervozita, pokles libida Poruchy paměti, synkopy, slabost, migréna, hypestézie, hyperestézie, parestézie, tremor, poruchy chuti, noční můry, somnolence Rozmazané vidění, bolesti očí, zánět oka, xeroftalmie Vertigo, bolesti uší Tachykardie, palpitace, periferní edém Dehydratace Suicidální myšlenky, halucinace, vztek Periferní neuropatie Retinální krvácení Ztráta sluchu Sebevražda, psychotické poruchy Kóma, křeče, paréza n. facialis Optická neuropatie, edém papil, retinální vaskulární poruchy, korneální vřed Infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, AP, supraventrikulární tachykardie, arytmie, fibrilace síní, perikarditida Cévní poruchy Návaly horka Hypertenze Cerebrální krvácení Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe, kašel Dýchavičnost Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, sinusová kongesce, nosní kongesce, rýma, bolesti v krku Intersticiální pneumonitida s fatálním koncem, plicní embolie Ztráta zraku 13/27

14 Gastrointestinální poruchy Průjem, nauzea, abdominální bolesti Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace v ústech, gingivální krvácení, zánět jazyka, stomatitida, flatulence, zácpa, sucho v ústech Gastrointestinální krvácení, zánět rtu, gingivitida Peptický vřed, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace Alopecie, dermatitida, pruritus, suchá kůže Myalgie, artralgie Pyrexie, ztuhlost, bolesti, astenie, únava, bolesti v místě vpichu, podrážděnost Vyrážka, zvýšené pocení, psoriáza, urtikárie, ekzém, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení Bolesti zad, artritida, svalová slabost, kostní bolesti, krční bolesti, muskuloskeletální bolesti, svalové křeče Impotence Bolesti na hrudi, chřipkové příznaky, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň Pokles tělesné hmotnosti Jaterní dysfunkce Jaterní selhání, cholangoitida, steatóza jater Myozitida Předávkování léčivou látkou Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonům syndrom, angioedém, erythema multiforme Nežádoucí účinky po uvedení na trh Poruchy krve a lymfatického systému: Čistá aplazie buněk červené krevní řady: frekvence není známa. 14/27

15 Čistá aplazie buněk červené krevní řady byla hlášena při podávání ribavirinu v kombinaci s interferony, včetně přípravku Pegasys. Poruchy imunitního systému: Vogt-Koyanagi-Harada syndrom: frekvence není známa. Výskyt Vogt-Koyanagi-Harada syndromu byl hlášen při podávání ribavirinu v kombinaci s interferony, včetně přípravku Pegasys. Psychiatrické poruchy: Vražedné myšlenky: frekvence není známa. Mánie, bipolární poruchy: frekvence není známa. Mánie, bipolární poruchy byly hlášeny při podávání ribavirinu v kombinaci s interferony, včetně přípravku Pegasys. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Rabdomyolýza: frekvence není známa. Rabdomyolýza byla hlášena při podávání ribavirinu v kombinaci s interferony, včetně přípravku Pegasys. Poruchy oka: Závážné odchlípení sítnice: frekvence není známa. Závažné odchlípení sítnice bylo hlášeno při podávání ribavirinu v kombinaci s interferony, včetně přípravku Pegasys. Laboratorní hodnoty: Většinu laboratorních odchylek se v klinických studiích s přípravkem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a podařilo odstranit úpravou dávkování (viz bod 4.2). Při léčbě kombinací peginterferonu alfa-2a a přípravku se u 2 % pacientů objevilo zvýšení hladin ALT, které vyžadovalo úpravu dávky či přerušení léčby. Hemolýza je dávku limitující toxicita u léčby ribavirinem. Snížení hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl bylo zjištěno u 15 % nemocných léčených po dobu přípravkem v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % nemocných léčených přípravkem v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání přípravku v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 10 g/dl. Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů. Anemie, leukopenie i trombocytopenie byly ve většině případů jen mírného stupně (stupeň 1 dle WHO). Laboratorní změny hodnocené stupněm 2 podle WHO klasifikace byly zaznamenány v koncentraci hemoglobinu (4 % pacientů), v počtu leukocytů (24 %), a v počtu krevních destiček (2 %). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0,749-0,5x10 9 /l) a těžká (ANC: 0,5x10 9 /l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887) a u 5 % (41/887) nemocných léčených po dobu 48 týdnů přípravkem 1000/1200 miligramů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. Zvýšená koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu (projev hemolýzy) byla prokázána u některých nemocných léčených kombinací přípravku s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, k úpravě laboratorních změn došlo v průběhu 4 týdnů po ukončení léčby. V ojedinělých případech (2/755) byly laboratorní změny provázeny klinickými příznaky (akutní záchvat dny). Laboratorní hodnoty pro nemocné současně infikované HIV-HCV Hematologická toxicita neutropenie, trombocytopenie a anemie - se častěji vyskytuje u nemocných současně infikovaných HIV-HCV. Zpravidla ji lze ovlivnit úpravou dávkování a použitím růstových 15/27

16 faktorů, jen zřídka je nutné léčbu předčasně ukončit. Pokles ANC pod hranici 500 buněk/mm 3 byl zaznamenán u 13 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 11 % nemocných v rámci kombinované léčby. Pokles krevních destiček pod hranici destiček/mm 3 byl zaznamenán u 10 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 8 % nemocných v rámci kombinované léčby. Anémie (hemoglobin 10 g/dl) byla zaznamenána u 7 % nemocných léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 14 % nemocných v rámci kombinované léčby. 4.9 Předávkování V klinických studiích nebyl zaznamenán jediný případ předávkování přípravkem. U osob, kterým byly podány dávky vyšší než čtyřnásobek maximální doporučené dávky, byla zaznamenána hypokalcémie a hypomagneziémie. V mnoha z těchto případů byl ribavirin podán intravenózně. Z důvodu velkého distribučního objemu ribavirinu nelze významné množství ribavirinu z těla hemodialýzou efektivně odstranit. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy (kromě inhibitorů reverzní transkriptázy), ATC kód: J05A B04. Mechanizmus účinku: Ribavirin je syntetický nukleosidový analog, který in vitro vykazuje aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Způsob, jakým ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a působí proti viru HCV, není znám. U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 mikrogramy peginterferonu alfa- 2a dochází k bifázickému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4-16 týdnů. nemá u pacientů léčených kombinací přípravku a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4-6 týdnů léčby. Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani šesti měsíční následující období nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater. Výsledky klinických studií v kombinaci s peginterferonem alfa-2a Predikce příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu Viz bod 4.2, tabulka 2. Výsledky klinických studií u dosud neléčených pacientů Účinnost a bezpečnost kombinace přípravku a peginterferonu alfa-2a byly ověřeny ve dvou pilotních studiích (NV NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem, s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze nemocní současně infikovaní HIV- 16/27

17 HCV (viz tabulka 14). Tito nemocní měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/µl. Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost léčby peginterferonem alfa- 2a ( jednou týdně) a přípravkem ( denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a přípravku byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b. Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo 48 týdnů) a dvojího dávkování přípravku (800 mg oproti ). Uspořádání léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u nemocných infikovaných pouze HCV a u nemocných infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách 6, 7, 8 a 14. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICOR TM HCV Test, verze 2,0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby. Tabulka 6 Virologická odezva v celkové populaci (včetně pacientů s cirhózou i bez cirhózy) Studie NV15942 Studie NV15801 peginterferon alfa-2a peginterferon alfa-2a Ribavirin interferon alfa-2b 3 MIU Odpověď na konci léčby Celková setrvalá odpověď (N=436) (N=453) (N=444) 68 % 69 % 52 % 63 % 54 %* 45 %* *95% CI pro rozdíl: 3 % až 16 %, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003 Virologická odezva pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací přípravku a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi v týdnu 4, je shrnuta v tabulce 7, resp. v tabulce 8. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi v týdnu 4 (viz tabulka 1, 7 a 8). Rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby nebyly obecně ovlivněny přítomností či nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 a 3 nezávislá na této vstupní charakteristice. 17/27

18 Tabulka 7 Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla dosažena po léčbě kombinací přípravku a peginterferonu alfa-2a Studie NV15942 Studie NV mg 800 mg Ribavirin PEG-INF alfa-2a PEG-INF alfa-2a PEG-INF alfa-2a PEG-INF alfa-2a PEG-INF alfa- 2a Interferon alfa-2b 3 MIU 24 týdnů 24 týdnů Genotyp 1 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118) 52% (37/71) 26% (12/47) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) Genotyp 2/3 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) Nízká virová nálož 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) Vysoká virová nálož 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93) Genotyp 4 0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11) Nízká virová nálož = IU/ml; vysoká virová nálož = > IU/ml * + peginterferon alfa-2a, oproti 800 mg + peginterferon alfa-2a, Poměr šancí (95% CI) = 1,52 (1,07 až 2,17) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,020 + peginterferon alfa-2a, oproti + peginterferon alfa-2a, 24 týdnů Poměr šancí (95% CI) = 2,12 (1,30 až 3,46) hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,002 18/27

19 Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí v týdnu 4 (viz tabulka 8). Tabulka 8 Setrvalá virologická odpověď založená na rychlé virologické odpovědi, která byla dosažena v týdnu 4 u HCV pacientů s genotypem 1 a 4 po kombinované léčbě přípravkem a peginterferonem alfa-2a Studie NV15942 Studie ML17131 Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 24 týdnů 24 týdnů Genotyp 1 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož Genotyp 1 bez RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 90 % (28/31) 93 % (25/27) 75 % (3/4) 24 % (21/87) 27 % (12/44) 21 % (9/43) 92 % (47/51) 96 % (26/27) 88 % (21/24) 43 % (95/220) 50 % (31/62) 41 % (64/158) 77 % (59/77) 80 % (52/65) 58 % (7/12) Genotyp 4 RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotyp 4 bez RVR (3/6) (4/6) - Nízká virová nálož = IU/ml; vysoká virová nálož = > IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) v týdnu 4 a nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 24 Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz tabulka 9). Tabulka 9 Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou virologickou odpovědí na léčbu Studie NV15942 Studie NV15801 Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 24 týdnů Genotyp 1 RVR 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 3,8% (1/26) 25% (1/4) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/17) 0% (0/7) Genotyp 4 RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Byla zkoumána možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů, kteří měli rychlou virologickou odpověď v týdnu 4 ve studii NV17317 (viz.tab.10). 19/27