SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls89619/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Sandoz 200 mg, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ribavirinum 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: kulaté bílé tablety s potiskem SZ/395 na jedné straně, druhá strana je hladká. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Sandoz je určen k léčbě chronické hepatitidy C a musí být podáván pouze v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a. se nesmí používat v monoterapii. Kombinace ribavirinu s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je indikována u dospělých pacientů, kteří mají pozitivní výsledky HCV-RNA v séru, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.4). Kombinace s léčivou látkou peginterferon alfa-2a je také indikována u pacientů současně infikovaných klinicky stabilním HIV, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (viz bod 4.3). Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a je indikován u dosud neléčených pacientů a u pacientů, kteří neodpovídali na předchozí léčbu interferonem alfa (pegylovaným i nepegylovaným) v monoterapii nebo v kombinované terapii s ribavirinem. Informace o předepisování peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a jsou uvedeny v Souhrnech údajů o přípravku (SPC) těchto léčivých přípravků. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy C. Způsob podání Potahované tablety přípravku Sandoz jsou podávány perorálně ve dvou dílčích dávkách současně s jídlem (ráno a večer). Vzhledem k teratogennímu potenciálu ribavirinu nesmí být tablety rozlamovány nebo drceny. 1/28

2 Dávkování Přípravek Sandoz se používá v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Přesné dávkování a trvání léčby závisí na typu použitého interferonu. Další informace o dávkování a délce podávání přípravků s obsahem peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a v kombinaci s přípravkem Sandoz je možné nalézt v SPC těchto přípravků. Dávkování v kombinaci s peginterferonem alfa-2a: Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku Sandoz vkombinaci s injekčním roztokem peginterferonu alfa-2a závisí na genotypu viru a tělesné hmotnosti pacienta (viz Tab. 1). Délka léčby Délka kombinované léčby s peginterferonem alfa-2a závisí na virovém genotypu. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1, kteří měli ve 4. týdnu detekovatelnou HCV RNA, by měli být léčeni po dobu 48 týdnů bez ohledu na výši virové nálože před léčbou. Léčbu v trvání 24 týdnů je možno uvážit u pacientů infikovaných: - virem genotypu 1, u nichž byla virová nálož na počátku léčby nízká (LVL) ( IU/ml) - virem genotypu 4, u nichž byla HCV RNA ve 4. týdnu léčby již negativní a zůstala negativní i ve 24. týdnu. Celková doba léčby v délce 24 týdnů však může být spojena s vyšším rizikem relapsu než léčba v délce 48 týdnů (viz bod 5.1). U těchto pacientů je při rozhodování o délce léčby zapotřebí vzít v úvahu snášenlivost kombinované terapie a další prognostické faktory, např. stupeň fibrózy. Ke zkrácení doby léčby u pacientů s genotypem 1 a vysokou virovou náloží na počátku léčby (> IU/ml), u nichž byla HCV RNA negativní ve 4. týdnu a negativní zůstala i ve 24. týdnu, by mělo být přistupováno se zvýšenou opatrností vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze omezené údaje naznačující negativní dopad na setrvalou virologickou odpověď. Pacienti infikovaní virem HCV genotypu 2 nebo 3, kteří mají detekovatelnou HCV RNA ve 4. týdnu, by měli být léčeni 24 týdnů bez ohledu na virovou nálož před léčbou. Léčba trvající pouze 16 týdnů může být zvážena u vybraných pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s LVL ( IU/ml) na počátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4. týdnu léčby a zůstávají negativní i v 16. týdnu. Celkově může být 16 týdnů léčby spojeno s nižší pravděpodobnosti dosažení odpovědi a je spojeno s vyšším rizikem relapsu než léčba trvající 24 týdnů (viz bod 5.1). Při zvažování jiné délky léčby, než je standardní léčba trvající 24 týdnů, by u těchto pacientů měla být vzata v úvahu tolerance kombinované terapie a přítomnost dalších klinických nebo prognostických faktorů, jako např. stupeň fibrózy. Ke zkrácení délky léčby u pacientů infikovaných genotypem 2 nebo 3 s HVL (> IU/ml) na začátku léčby, kteří se stanou HCV negativní ve 4. týdnu, má být přistupováno s větší opatrností, protože může významně negativně ovlivnit setrvalou virologickou odpověď (viz Tab. 1). U pacientů infikovaných virem genotypu 5 nebo 6 jsou k dispozici pouze omezené údaje, proto se doporučuje léčba kombinovaná s ribavirinem v dávce 1000/1200 mg, která má trvat. 2/28

3 Tab. 1 Doporučené dávkování přípravku Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u HCV pacientů Genotyp Denní dávka Délka léčby Počet 200 mg tablet Genotyp 1 LVL s RVR* Genotyp 1 HVL s RVR* Genotyp 4 s RVR* Genotyp 1 nebo 4 bez RVR* Genotyp 2 nebo 3 LVL s RVR ** <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg <75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 24 týdnů nebo 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer) 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer) 24 týdnů nebo 800 mg (a) 16 (a) nebo 24 týdnů 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer)) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer) 5 x 200 mg (2 ráno, 3 večer)) 6 x 200 mg (3 ráno, 3 večer) 4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) Genotyp 2 nebo 3 HVL s RVR** Genotyp 2 nebo 3 bez RVR** 800 mg 24 týdnů 4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) 800 mg 24 týdnů 4 x 200 mg (2 ráno, 2 večer) *RVR ("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) ve 4. týdnu a nedetekovatelná HCV RNA ve 24. týdnu **RVR("rapid viral response") = rychlá protivirová odpověď (negativní HCV RNA) ve 4. týdnu LVL= IU/ml; HVL= > IU/ml (a) V současnosti není jasné, zda vyšší dávka ribavirinu (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) vede k vyššímu procentu dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů. Vzhledem k nutnosti opětovné léčby pacientů neodpovídajících na léčbu a pacientů s relapsem je finální klinický efekt zkrácené úvodní léčby v délce 16 týdnů místo 24 týdnů neznámý. Chronická hepatitida C již léčení pacienti Doporučená dávka přípravku Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů jednou týdně je u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 75 kg 1000 mg denně a u pacientů s tělesnou hmotností 75 kg a více 1200 mg denně bez ohledu na genotyp. Pacienti s detekovatelným virem ve 12. týdnu by měli terapii ukončit. Doporučená celková délka léčby je. Pokud je zvažována léčba u pacientů infikovaných virem genotypu 1, kteří dříve neodpovídali na léčbu peginterferonem a ribavirinem, je doporučená celková délka léčby 72 týdnů (viz bod 5.1) Současná infekce HIV a HCV Bez ohledu na genotyp viru je doporučené dávkování přípravku Sandoz 800 miligramů denně po dobu v kombinaci se 180 mikrogramy peginterferonu alfa-2a jednou týdně. 3/28

4 Bezpečnost a účinnost kombinované léčby obsahující ribavirin v dávce vyšší než 800 miligramů nebo délky léčby kratší než nebyla hodnocena. Předvídatelnost příznivé a nepříznivé odezvy na léčbu Časná virologická odezva do 12. týdne, definovaná jako pokles virové nálože o dva logaritmy nebo dosažení virové nálože HCV RNA pod hranicí detekce, je předpovědním faktorem setrvalé odpovědi na léčbu (viz Tab. 2). Tab. 2 Předpovědní hodnota virologické odezvy na konci 12. týdne kombinované léčby ribavirinem a peginterferonem v doporučeném dávkování Genotyp Negativní Pozitivní Genotyp 1 (N = 569) Genotyp 2 a 3 (N = 96) Bez odezvy do 12. týdne Bez setrvalé odpově di Předpově dní hodnota % (97/102) % (3/3) Odezva do 12. týdne Setrvalá odpověď Předpovědní hodnota % (271/467) % (81/93) Obdobná negativní předpovědní hodnota byla zjištěna u pacientů současně infikovaných HIV a HCV infekcí léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem (100 % (130/130), respektive 98 % (83/85). Pro genotyp 1 a genotypy 2/3 byla u HIV a HCV současně infikovaných pacientů stanovena pozitivní předpovědní hodnota 45 % (50/110) a 70 % (59/84). Predikce příznivé a nepříznivé odpovědi na léčbu - již dříve léčení pacienti Při znovuzahájení léčby v délce 48 nebo 72 týdnů u pacientů dříve neodpovídajících na léčbu bylo prokázáno, že virová suprese ve 12. týdnu (nedetekovatelná HCV RNA je definována jako <50 IU/ml) předpovídá setrvalou virologickou odpověď. Pravděpodobnost nedosažení setrvalé virologické odpovědi ve 48. nebo 72. týdnu léčby, pokud virové suprese nebylo dosaženo ve 12. týdnu, byla 96% (363/380), resp. 96 % (324/339). Pravděpodobnost udržení setrvalé virologické odpovědi ve 48. nebo 72. týdnu léčby, pokud virové suprese bylo dosaženo ve 12. týdnu, byla 35 % (20 z 57), resp. 57 % (57 ze 100). Dávkování v kombinaci s interferonem alfa-2a: Doporučená dávka Doporučená dávka přípravku Sandoz v kombinaci s injekčním roztokem interferonu alfa-2a závisí na tělesné hmotnosti pacienta (viz Tab. 3). Délka léčby Pacienti by měli být kombinací s interferonem alfa-2a léčeni alespoň šest měsíců. Pacienti infikovaní HCV genotypem 1 by kombinací přípravků měli být léčeni po dobu. Kombinovaná léčba může být u pacientů infikovaných HCV jiného genotypu než 1 prodloužena na, jestliže se vyskytnou jiné prognostické faktory (jako je vysoká vstupní nálož viru, mužské pohlaví, věk 40 let nebo prokázaná přemosťující fibróza). 4/28

5 Tab. 3 Doporučené dávkování přípravku Sandoz v kombinaci s interferonem alfa-2a Hmotnost pacienta Denní dávka Délka léčby: Počet 200mg tablet (kg) < mg 24 nebo 5 (2 ráno, 3 večer) mg 24 nebo 6 (3 ráno, 3 večer) Úprava dávkování při výskytu nežádoucích účinků Další informace o úpravě dávkování a o ukončení léčby peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků. Dojde-li v průběhu léčby kombinací přípravku Sandoz a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a k výskytu závažného nežádoucího účinku nebo laboratorním odchylkám, je třeba upravit dávkování obou přípravků odpovídajícím způsobem, a to až do odeznění nežádoucího účinku. Pokyny na úpravu dávkování byly vypracovány v souladu s výsledky klinických studií (viz Pokyny na úpravu dávkování při výskytu léčbou vyvolané anémie, Tab. 4). Jestliže intolerance trvá i po úpravě dávkování, může být nutné vysadit Sandoz nebo oba přípravky - přípravek Sandoz a přípravek s obsahem peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a. Tab. 4 Pokyny na úpravu dávkování při výskytu léčbou vyvolané anémie Laboratorní hodnoty Snížení dávky přípravku Sandoz na 600 mg/den *, pokud: Ukončit podávání přípravku Sandoz, pokud:** Hemoglobin u pacientů bez srdečního onemocnění Hemoglobin: pacienti s anamnézou stabilizovaného onemocnění srdce < 100 g/l < 85 g/l pokles hemoglobinu o 20 g/l a více během kteréhokoli 4týdenního intervalu v průběhu léčby (trvalé snížení dávky) 120 g/l, ačkoli byla po dobu 4 týdnů podávána snížená dávka přípravku * Při snížení dávky přípravku Sandoz na 600 mg/den je pacientům podávána jedna 200mg tableta ráno a dvě 200mg tablety večer. ** Dojde-li k ústupu změn, přípravek Sandoz může být opět podán, a to v denní dávce 600 mg, a na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře může být denní dávka dále zvýšena na 800 mg. Návrat k původnímu dávkování se však nedoporučuje. Zvláštní skupiny pacientů Použití při renální insuficienci: Doporučené dávkovací schéma ribavirinu (přizpůsobené podle tělesné hmotnosti nad a pod 75 kg) vede u pacientů s porušenou funkcí ledvin k významnému vzestupu plazmatické koncentrace přípravku. U pacientů se sérovou koncentrací kreatininu vyšší než 20 mg/l nebo clearance kreatininu nižší než 50 ml/min, bez ohledu na to, zda jsou či nejsou léčeni dialýzou, nejsou o bezpečnosti a účinnosti ribavirinu k dispozici dostatečné informace, podle kterých by bylo možno upravit dávkování přípravku. by proto měl být těmto pacientům podáván pouze ve zcela nezbytných případech. K léčbě by mělo být přistoupeno (nebo by v ní mělo být pokračováno, jestliže se renální insuficience rozvine během léčby) s nejvyšší opatrností a za stálého monitorování koncentrace hemoglobinu, neboť v průběhu léčby může být nutná její úprava (viz bod 4.4 a bod 5.2). 5/28

6 Použití při jaterní insuficienci: Funkce jater neovlivňuje farmakokinetiku ribavirinu (viz bod 5.2). Proto u pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku Sandoz nutná. U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou a jinými formami závažné poruchy jater je podání peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a kontraindikováno. Použití u pacientů starších 65 let: Významný vliv věku pacientů na farmakokinetiku ribavirinu nebyl prokázán. Před zahájením podávání přípravku Sandoz však musí stejně jako u mladších pacientů vyšetřena funkce ledvin. Použití u pacientů do 18 let věku: Léčba přípravkem Sandoz u dětí a dospívajících (< 18 let) se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti kombinace s peginterferonem alfa-2a a interferonem alfa-2a. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti u dětí a mladistvých (6 18 let) při podávání v kombinaci s peginterferonem alfa-2a (viz bod 5.1). 4.3 Kontraindikace Kontraindikace peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku těchto přípravků. - Hypersenzitivita na ribavirin nebo na kteroukoliv z pomocných látek přípravku. - Těhotné ženy (viz bod 4.4). Přípravek Sandoz smí být podán pouze v případě, že výsledek těhotenského testu provedeného těsně před zahájením léčby je prokazatelně negativní. - Kojící ženy (viz bod 4.6). - Anamnéza závažného onemocnění srdce, včetně nestabilního nebo nezaléčeného onemocnění srdce v posledních 6 měsících. - Závažná jaterní dysfunkce nebo dekompenzovaná jaterní cirhóza. - Hemoglobinopatie (např. talasémie, srpkovitá anémie). - Zahájení léčby přípravkem peginterferon alfa-2a je kontraindikováno u pacientů současně infikovaných HIV-HCV s cirhózou a Child-Pugh skóre 6 (viz SPC peginterferonu alfa-2a pro stanovení Child-Pugh skóre). 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Psychiatrická a neurologická onemocnění (CNS): Při podávání ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a a dokonce i po ukončení léčby, v období dalších 6 měsíců sledování po léčbě, byly u některých pacientů pozorovány účinky závažně ovlivňující CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky nebo sebevražedné pokusy. Při podávání interferonů alfa byly pozorovány další účinky na CNS zahrnující agresivní chování (někdy zaměřené proti druhým osobám), zmatenost a poruchy duševního stavu. Pacienti by měli být pečlivě monitorování z hlediska projevů a symptomů psychiatrických poruch. Pokud se tyto příznaky objeví, musí mít lékař předepisující přípravek na paměti potenciální závažnost nežádoucích účinků a uvážit možnost přiměřeného terapeutického zásahu. Jestliže psychiatrické příznaky přetrvávají nebo se zhoršují nebo pokud má pacient sebevražedné úmysly, doporučuje se léčbu přípravkem Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a ukončit, pacienta sledovat a poskytnout odpovídající psychiatrickou péči. Pacienti se stávajícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo s anamnézou takového onemocnění: Pokud je léčba přípravkem Sandoz a peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a vyhodnocena jako nezbytná u pacientů s probíhajícím psychiatrickým onemocněním nebo u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze, měla by být zahájena pouze po odpovídajícím individuálním diagnostickém a léčebném zvládnutí psychiatrického onemocnění. 6/28

7 Další informace a zvláštní upozornění pro používání přípravků peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a je možné nalézt v SPC těchto přípravků. U všech pacientů zařazených do klinických studií chronické hepatitidy C byla před zahájením studie provedena jaterní biopsie, ale v určitých případech (pacienti s genotypem 2 nebo 3) je možné zahájit léčbu bez histologického vyšetření. Před zahájením léčby se doporučuje konzultovat aktuální terapeutická doporučení a ověřit si v nich, zda je nutné provádět jaterní biopsii. U pacientů s normálními hodnotami ALT může být oproti pacientům se zvýšenými hodnotami ALT v průměru pomalejší progrese fibrózy. Proto je při rozhodování o léčbě zapotřebí současně posoudit další kritéria, např. genotyp HCV, věk, extrahepatální projevy, riziko přenosu onemocnění, atd., která ovlivní rozhodování o léčbě. Riziko teratogenity: viz bod 4.6 Těhotenství a kojení Před zahájením léčby ribavirinem musí být pacientka podrobně informována o teratogenním riziku ribavirinu, nezbytnosti důsledné a účinné antikoncepce, možnosti, že antikoncepce může selhat, a o nebezpečí teratogenního působení ribavirinu na plod v případě otěhotnění během léčby. Kontrola laboratorních parametrů v těhotenství viz také níže v odstavci Laboratorní testy. Kancerogenita: Mutagenní působení ribavirinu bylo prokázáno in vivo a in vitro v některých zkouškách genotoxicity. Nelze vyloučit potenciální kancerogenní účinky ribavirinu (viz bod 5.3). Hemolýza a kardiovaskulární systém: Snížení hladiny hemoglobinu pod 100 g/l bylo zjištěno až u 15 % pacientů léčených po dobu ribavirinem v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání ribavirinu v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 100 g/l. Riziko rozvoje anémie je vyšší v ženské populaci. Přestože ribavirin neovlivňuje přímo kardiovaskulární systém, může anémie vyvolaná přípravkem Sandoz vést k narušení činnosti srdce anebo k exacerbaci příznaků koronárního srdečního onemocnění, či obojího. Pacientům s již existujícím onemocněním srdce by měl být proto přípravek Sandoz podáván s velkou obezřetností. Před zahájením léčby je třeba vyšetřit funkci srdce a v průběhu léčby ji dobře sledovat, a pokud se objeví příznaky srdečního onemocnění, je nutné léčbu ukončit (viz bod 4.2). Zejména pacienti s městnavým srdečním selháním nebo infarktem myokardu v anamnéze a/nebo pacienti s předchozí nebo souběžnou arytmií musí být pečlivě monitorováni. U pacientů s onemocněním srdce je vhodné provést před zahájením léčby a v jejím průběhu elektrokardiografické vyšetření. Srdeční arytmie (zejména supraventrikulární) většinou dobře odpovídají na klasickou léčbu, ale často vyžadují ukončení léčby. Použití kombinované léčby ribavirinem a peginterferonem alfa-2a u pacientů s chronickou hepatitidou C, u kterých selhala předcházející léčba, nebylo adekvátně studováno u pacientů, kteří přerušili předchozí terapii z důvodu hematologických nežádoucích účinků. Lékaři zvažující léčbu u těchto pacientů by měli pečlivě zhodnotit poměr rizika a přínosu při opakovaném zahájení léčby. Akutní hypersenzitivita: Pokud se při podávání přípravku Sandoz objeví příznaky akutní hypersenzitivity (např. kopřivka, angioedém, bronchospasmus, anafylaxe), je třeba podávání přípravku ihned přerušit a tyto příznaky adekvátně léčit. Přechodné vyrážky nevyžadují přerušení léčby. Funkce jater: U pacientů, u kterých dojde v průběhu léčby přípravkem Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo s interferonem alfa-2a ke zhoršení jaterních funkcí, je třeba léčbu přípravkem přerušit. Progredující a klinicky významné zvýšení hladiny ALT, které se 7/28

8 nemění ani po snížení dávek přípravku nebo při kterém je zároveň zvýšená hladina přímého bilirubinu, vyžaduje ukončení podávání terapie. Renální insuficience: U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je vzhledem k snížené zdánlivé clearance změněna farmakokinetika ribavirinu (viz bod 5.2). Proto se u všech pacientů doporučuje vyšetřit renální funkce stanovením clearance kreatininu před zahájením podávání přípravku Sandoz. U pacientů s hladinou kreatininu v séru 20 mg/l nebo s clearance kreatininu < 50 ml/min byly při dodržení dávkovacího režimu pozorovány významně zvýšené koncentrace ribavirinu v plazmě. Údaje o bezpečnosti a účinnosti ribavirinu u těchto pacientů nejsou dostatečné k poskytnutí jednoznačného doporučení k úpravě dávkování. Pokud to není nezbytně nutné, nemělo by se u těchto pacientů, bez ohledu na to, zda jsou hemodialyzováni, začínat s léčbou ribavirinem (nebo v ní pokračovat, objeví-li se poškození renálních funkcí během léčby). Nutná je maximální opatrnost. Během léčby je třeba pečlivě monitorovat hladinu hemoglobinu a v případě potřeby nasadit potřebná opatření (viz bod 4.2 a bod 5.2). Oční změny: Přípravek Sandoz se používá v terapii kombinované s interferony alfa. U kombinované terapie jinými interferony alfa byly ve vzácných případech popsány retinopatie zahrnující hemorrhagie sítnice, tečky před očima, edém oční papily, neuropatie optiku a obstrukce retinální artérie či vény, které mohou vést ke ztrátě vidění. Na začátku léčby by všichni pacienti měli podstoupit oční vyšetření. Každý pacient, který si stěžuje na zhoršení či ztrátu vidění, musí urychleně podstoupit kompletní oční vyšetření. Pacienti s již existujícím očním onemocněním (např. pacienti s diabetickou nebo hypertenzní retinopatií) musí v průběhu kombinované léčby interferony alfa pravidelně absolvovat oční vyšetření. Kombinovaná léčba interferony alfa musí být ukončena při nástupu nových nebo zhoršení dřívějších očních poruch. Souběžná infekce HIV/HCV: V konkrétních Souhrnech údajů o přípravku jsou uvedeny informace týkající se užívání antiretrovirových léčivých přípravků souběžně s léčbou HCV, které upozorňují na toxické účinky specifické pro jednotlivé přípravky a toxické účinky, které mohou potenciálně nastat při podávání peginterferonu alfa-2a s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Ve studii NR15961 prováděné u pacientů současně léčených stavudinem a interferonem kombinovaným s ribavirinem nebo bez ribavirinu byl výskyt pankreatitidy a/nebo laktátové acidózy 3 % (12/398). U pacientů s chronickou hepatitidou C a současnou infekcí HIV léčených intenzivní antiretrovirovou léčbou (Highly Active Anti-Retroviral Therapy - HAART) je zvýšené riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (např. laktátové acidózy, periferní neuropatie, pankreatitidy). U současně infikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří jsou léčeni přípravkem Sandoz v kombinaci s interferony a kteří dostávají HAART, může být vyšší riziko dekompenzace jaterního onemocnění a možného úmrtí. Výchozí proměnné u HIV-HCV infikovaných pacientů s cirhózou, které mohou nastat v souvislosti s dekompenzací jaterního onemocnění, zahrnují: vzestup sérového bilirubinu, pokles hemoglobinu, vzestup alkalické fosfatázy nebo snížení počtu krevních destiček a léčbu didanosinem (ddi). Proto je při nasazení kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinu ke stávající antiretrovirové léčbě HAART třeba postupovat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5). Současné použití ribavirinu a zidovudinu není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.5). Ko-infikovaní pacienti by měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni; mělo by být stanoveno Child- Pugh skóre a pokud bude zjištěno skóre 7 a vyšší, je třeba léčbu ihned přerušit. 8/28

9 Současné podávání přípravku Sandoz a didanosinu se nedoporučuje vzhledem k riziku mitochondriální toxicity (viz bod 4.5). Dále je třeba se vyvarovat současného podávání přípravku Sandoz a stavudinu, aby se omezilo riziko kumulované mitochondriální toxicity. Pacienti léčení kombinací přípravku Sandoz a interferonu alfa (standardního a pegylovaného) a současně zidovudinem mohou mít zvýšené riziko rozvoje anémie. Laboratorní testy: Před zahájením léčby musí být u všech pacientů provedeny standardní hematologické testy a biochemická vyšetření krve (kompletní krevní obraz s diferenciálem, trombocyty, elektrolyty, sérový kreatinin, jaterní funkční testy, kyselina močová). Uspokojivé vstupní hodnoty, které lze použít jako vodítko před zahájením léčby přípravkem Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a, jsou následující: Hemoglobin: 120 g/l (ženy); 130 g/l (muži) Trombocyty: 90000/mm 3 Počet neutrofilů: 1500/mm 3 U pacientů současně infikovaných HIV a HCV jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby (N = 51) u osob s počtem CD4+ buněk nižším než 200 buněk/ l. Při léčbě pacientů s nízkým počtem CD4+ buněk je proto třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Laboratorní testy by měly být zopakovány ve 2. a 4. týdnu po zahájení léčby, a dále periodicky tak, jak je klinicky nutné. Ženy v plodném věku: Ženám léčeným přípravkem Sandoz musí být v průběhu léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení prováděn každý měsíc těhotenský test. Během léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení musí být těhotenský test v měsíčním intervalu prováděn také partnerkám léčených mužů. může indukcí hemolýzy vést k vzestupu koncentrace kyseliny močové a způsobit rozvoj dny, a proto u predisponovaných pacientů musí být koncentrace kyseliny močové pečlivě sledována. Zubní a periodontální onemocnění: Zubní a periodontální onemocnění, která mohou vést ke ztrátě zubů, byla hlášena u pacientů, kterým byl podáván ribavirin v kombinované léčbě s peginterferonem alfa-2a. Kromě toho, sucho v ústech v průběhu dlouhodobé kombinované léčby ribavirinem a peginterferonem alfa-2a může mít škodlivý účinek na zuby a ústní sliznice. Pacienti by si měli důkladně čistit zuby dvakrát denně a pravidelně navštěvovat zubního lékaře. Navíc se u některých pacientů může objevit zvracení. Pacientům by mělo být doporučeno, aby si v případě, že k této reakci dojde, důkladně vypláchli ústa. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce mezi ribavirinem podávaným v kombinaci s peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b a antacidy byly sledovány v interakčních studiích. Koncentrace ribavirinu podávaného samostatně nebo při podávání současně s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2a jsou obdobné. Dlouhý poločas přípravku Sandoz způsobuje, že jakékoli potenciální interakce mohou přetrvávat až 2 měsíce po jeho vysazení (5 poločasů ribavirinu). Výsledky studií prováděných in vitro na mikrozomech lidských a potkaních jater neprokázaly, že by metabolismus ribavirinu probíhal prostřednictvím enzymů cytochromu P450. neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity neprokázaly, že by ribavirin indukoval jaterní enzymy. Potenciál k interakcím prostřednictvím enzymů cytochromu P450 je tedy malý. 9/28

10 Antacida: Současné podávání antacid obsahujících hořčík, hliník a metikon snížilo biologickou dostupnost 600 mg ribavirinu; AUC tf byla snížena o 14 %. Není vyloučeno, že snížená biologická dostupnost byla ve studii podmíněna zpomaleným přestupem ribavirinu nebo změněným ph. Tyto interakce nejsou považovány za klinicky relevantní. Analoga nukleosidů: In vitro bylo prokázáno, že ribavirin inhibuje fosforylaci zidovudinu a stavudinu. Klinický význam těchto pozorování není znám. Přesto na základě těchto pozorování provedených in vitro nelze vyloučit, že současné podávání ribavirinu se zidovudinem nebo stavudinem může vést ke zvýšení HIV virémie. U pacientů léčených současně přípravkem Sandoz a jedním z těchto přípravků je proto doporučeno pečlivé sledování plazmatické koncentrace HIV RNA. Dojde-li ke zvýšení koncentrace HIV RNA, je třeba znovu zvážit současné podávání přípravku Sandoz a inhibitorů reverzní transkriptázy. Didanosin (ddi): Současné podávání ribavirinu a didanosinu se nedoporučuje. Expozice didanosinu nebo jemu aktivnímu metabolitu (dideoxyadenosin 5 - trifosfát) je in vitro při současném podávání ribavirinu zvýšena. Při současném podávání ribavirinu byly zaznamenány případy fatálního jaterního selhání, stejně jako případy periferní neuropatie, pankreatitidy a symptomatické hyperlaktatemie/laktátové acidózy. Pacienti současně infikovaní HIV-HCV Ve farmakokinetické studii, která trvala 12 týdnů a zjišťovala, jak ribavirin ovlivňuje intracelulární fosforylaci některých nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy (lamivudin, zidovudin a stavudin), nebyly pozorovány u 47 pacientů současně infikovaných HIV-HCV žádné lékové interakce. Intervaly spolehlivosti však byly z důvodu vysoké variability poměrně široké. Plazmatická expozice ribavirinu nebyla ovlivněna současným podáváním nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI). Při podávání zidovudinu jako součásti režimu užitého k léčbě HIV byla zaznamenaná exacerbace anémie způsobená ribavirinem, ačkoli přesný mechanismus zůstává nejasný. Současné užití ribavirinu se zidovudinem není doporučeno vzhledem ke zvýšenému riziku anémie (viz bod 4.4). Pokud již byl stanovený kombinovaný režim ART, je třeba zvážit nahrazení zidovudinu. Toto je zvláště důležité u pacientů s anémií vyvolanou zidovudinem v anamnéze. 4.6 Těhotenství a kojení Předklinické údaje: Na všech zvířecích modelech, na kterých byly prováděny adekvátní studie, byl prokázán jednoznačný teratogenní a/nebo embryocidní účinek ribavirinu, a to již v dávkách nižších, než jsou doporučené humánní dávky. Vrozené vady se projevily na lebce, patře, oku, čelisti, končetinách, skeletu a na gastrointestinálním traktu. Zvyšování dávky ribavirinu vedlo k zvýšení frekvence a závažnosti vrozených vad. Přežití plodů a mláďat se snižovalo. Ženské pacientky: Přípravek Sandoz nesmí užívat těhotné ženy (viz bod 4.3 a bod 4.4). V průběhu léčby musí být věnována maximální pozornost tomu, aby pacientky neotěhotněly. Léčba přípravkem Sandoz smí být zahájena pouze při negativním těhotenském testu provedeném bezprostředně před začátkem léčby. Každá antikoncepční metoda může selhat. Proto je nezbytné, aby žena v plodném věku a její partner používali v průběhu léčby a 4 měsíce po jejím ukončení současně 2 účinné metody antikoncepce a po celou tuto dobu musí být jednou měsíčně prováděn těhotenský test. Jestliže žena v průběhu léčby nebo 4 měsíce po ukončení léčby otěhotní, musí být upozorněna na velké riziko teratogenního působení ribavirinu na plod. Léčení muži a jejich partnerky: Partnerky mužů léčených přípravkem Sandoz nesmí během léčby tímto přípravkem otěhotnět. se hromadí uvnitř buněk a z těla se vylučuje jen velmi 10/28

11 pomalu. podaný zvířeti v dávce menší, než je dávka klinicky používaná, způsobuje změny spermatu. Zatím není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu může v průběhu oplodnění vajíčka uplatnit svůj teratogenní účinek. Proto pacientům a jejich partnerkám v plodném věku musí být v průběhu léčby přípravkem Sandoz a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení doporučeno současné užívání 2 účinných metod antikoncepce. Před zahájením léčby musí být proveden těhotenský test. Muži, jejichž partnerka je již těhotná, musí k zabránění přenosu ribavirinu do těla ženy používat kondom. Kojení: Není známo, zda se ribavirin vylučuje do lidského mléka. U kojených dětí může dojít k nežádoucím účinkům, proto musí být kojení ukončeno před zahájením léčby. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Sandoz nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje. Nicméně peginterferon alfa-2a nebo interferon alfa-2a použitý v kombinaci s přípravkem Sandoz tento vliv mít může. Další informace jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro peginterferon alfa-2a a interferon alfa-2a. 4.8 Nežádoucí účinky Přídatné nežádoucí účinky peginterferonu alfa-2a a interferonu alfa-2a jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku těchto přípravků. Nežádoucí příhody hlášené u pacientů, kterým byl podáván Sandoz v kombinaci s interferonem alfa-2a, jsou v podstatě stejné jako nežádoucí příhody hlášené při podávání přípravku Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Chronická hepatitida C Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky přípravku Sandoz v kombinaci s peginterferonem alfa-2a v dávce 180 mikrogramů byly většinou mírné či středně závažné a většinu z nich bylo možné zvládnout bez nutnosti úpravy dávkování či přerušení léčby. Chronická hepatitida C u dříve neodpovídajících pacientů Celkový bezpečnostní profil ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u dříve neodpovídajících pacientů byl podobný jako u pacientů dosud neléčených. V klinické studii s pacienty neodpovídajícími na předchozí léčbu pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem, kde pacienti podstupovali léčbu trvající 48 nebo 72 týdnů, byla frekvence ukončení z důvodu nežádoucích účinků nebo laboratorních abnormalit spojených s léčbou peginterferonem alfa-2a a ribavirinem 6 %, resp. 7 % při délce léčby, a 12 %, resp. 13 % při délce léčby 72 týdnů. Podobně u pacientů s cirhózou nebo s přechodem do cirhózy byla frekvence ukončení léčby peginterferonem alfa-2a a ribavirinem vyšší ve skupině s délkou léčby 72 týdnů (13 % a 15 %) než (6 % a 6 %). Pacienti, kteří ukončili předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa-2b/ribavirinem z důvodu hematologické toxicity, nesměli být do této studie zařazeni. V další klinické studii byli pacienti neodpovídající na léčbu s pokročilou fibrózou nebo cirhózou (Ishak skóre 3 až 6) a s výchozím počtem trombocytů dosahujícím jen 50000/mm 3 léčeni po dobu 48 týdnů. Hematologické laboratorní abnormality pozorované v průběhu prvních 20 týdnů studie zahrnovaly anémii (26 % pacientů mělo hladinu hemoglobinu 100 g/l), neutropenii (30 % pacientů 11/28

12 mělo ANC pod 750/mm 3 ), a trombocytopenii (13 % pacientů mělo počet trombocytů mm 3 ) (viz bod 4.4). Chronická hepatitida C a současná infekce virem lidské imunodeficience Profil nežádoucích účinků je u pacientů současně infikovaných HIV-HCV léčených peginterferonem alfa-2a samotným nebo v kombinaci s ribavirinem obdobný jako u pacientů infikovaných pouze HCV. U pacientů současně infikovaných HIV-HCV dostávajících kombinovanou terapii ribavirinem a peginterferonem alfa-2a byly zaznamenány další nežádoucí účinky u 1 % až do 2 % pacientů: hyperlaktacidémie/laktátová acidóza, chřipka, pneumonie, emoční labilita, apatie, tinnitus, faryngolaryngeální bolest, zánět rtu, získaná lipodystrofie a chromaturie. Léčba peginterferonem alfa- 2a byla v průběhu prvních čtyř týdnů provázena poklesem absolutního počtu CD4+ buněk, bez poklesu procentuálního zastoupení CD4+ buněk. Pokles CD4+ buněk byl po snížení dávkování nebo po ukončení léčby reverzibilní. V průběhu léčby peginterferonem alfa-2a ani po jejím ukončení nebyl pozorován žádný negativní účinek na kontrolu HIV virémie. Existují jen omezené údaje (N = 51) o bezpečnosti přípravku u současně infikovaných pacientů s počtem CD4+ buněk 200 buněk/ l (viz SPC peginterferonu alfa-2a). Tab. 5 ukazuje nežádoucí účinky zaznamenané u pacientů, kteří byli léčeni ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a. Tab. 5 Nežádoucí účinky zaznamenané u ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a u pacientů s HCV Tělesný systém Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému 1/10 1/100 až <1/10 Infekce horních cest dýchacích, bronchitida, ústní kandidóza, herpes simplex Anémie Trombocyto penie, lymfadenop atie 1/1000 až <1/100 Infekce dolních cest dýchacích, infekce močových cest, kožní infekce Maligní nádory jater Sarkoidóza, thyroiditida 1/10000 až <1/1000 Endokarditida, otitis externa Pancytopenie Anafylaxe, systémový lupus erytematodes, revmatoidní artritida <1/10000 Aplastická anémie Idiopatická nebo trombotická trombocytope nická purpura 12/28

13 Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Anorexie Deprese, insomnie Bolesti hlavy, závratě, poruchy koncentrace Hypotyreóz a, hypertyreóz a Poruchy nálady, emocionální poruchy, úzkost, agresivita, nervozita, pokles libida Poruchy paměti, synkopy, slabost, migréna, hypestézie, hyperestézie, parestézie, tremor, poruchy chuti, noční můry, somnolence Rozmazané vidění, bolesti očí, zánět oka, xeroftalmie Vertigo, bolesti uší Tachykardie, palpitace, periferní edém Diabetes Dehydratac e Sebevražed né myšlenky, halucinace, vztek Ztráta sluchu, periferní neuropatie Retinální krvácení Sebevražda psychózy Kóma, křeče, obrna obličejového nervu neuropatie optiku, edém papily, retinální vaskulární poruchy, korneální vřed Infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, angina pectoris, supraventriku lární tachykardie, arytmie, fibrilace síní, perikarditida Cévní poruchy Návaly Hypertenze Cerebrální Ztráta vidění 13/28

14 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Dušnost, kašel Průjem, nauzea, abdominální bolesti horka Námahová dušnost, epistaxe, nasofaryngitida, kongesce sliznice vedlejších nosních dutin, nosní kongesce, rýma, bolesti v krku Zvracení, dyspepsie, dysfagie, ulcerace v ústech, gingivální krvácení, zánět jazyka, stomatitida, flatulence, zácpa, sucho v ústech Hvízdavé dýchání Gastrointestinální krvácení, zánět rtu, gingivitida krvácení Intersticiální pneumonitida s fatálním koncem, plicní embolie Peptický vřed, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Alopécie, dermatitida, pruritus, suchá kůže Myalgie, artralgie Vyrážka, zvýšené pocení, psoriáza, urtikárie, ekzém, kožní poruchy, fotosenzitivní reakce, noční pocení Bolesti zad, artritida, svalová slabost, bolesti kostí, Jaterní dysfunkce Jaterní selhání, cholangoitida, steatóza jater Myozitida Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, angioedém, erythema multiforme 14/28

15 Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce po v místě aplikace Vícenásobná vyšetření Poranění, otravy a procedurální komplikace Pyrexie, ztuhlost, bolesti, astenie, únava, bolesti v místě vpichu, Podrážděnost bolesti krku, muskuloske letální bolesti, svalové křeče Impotence Bolesti na hrudi, chřipkové příznaky, malátnost, letargie, návaly horka, žízeň Pokles tělesné hmotnosti Předávkování léčivou látkou Nežádoucí účinky po uvedení na trh Poruchy oka: Závažné odchlípení sítnice: neznámá frekvence (na základě dostupných dat nelze určit) Závažné odchlípení sítnice bylo zaznamenáno u ribavirinu v kombinaci s interferony, včetně přípravku Pegasys. Laboratorní hodnoty: Většinu laboratorních odchylek se v klinických studiích ribavirinu v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a podařilo odstranit úpravou dávkování (viz bod 4.2). Při léčbě kombinací peginterferonu alfa-2a a ribavirinu se u 2 % pacientů objevilo zvýšení hladin ALT, které vyžadovalo úpravu dávky či přerušení léčby. Hemolýza je dávku limitující toxicita při léčbě ribavirinem. Snížení hladiny hemoglobinu pod 100 g/l bylo zjištěno u 15 % pacientů léčených po dobu ribavirinem v dávce 1000/1200 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a a u 19 % pacientů léčených ribavirinem v kombinaci s interferonem alfa-2a. Při podání ribavirinu v dávce 800 mg v kombinaci s peginterferonem alfa-2a po dobu 24 týdnů došlo u 3 % pacientů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 100 g/l. Ve většině případů dochází k poklesu koncentrace hemoglobinu časně na počátku léčby, následně se koncentrace hemoglobinu stabilizuje kompenzačním zvýšením počtu retikulocytů. Anemie, leukopenie i trombocytopenie byly ve většině případů jen mírného stupně (stupeň 1 dle WHO). Laboratorní změny hodnocené stupněm 2 podle WHO klasifikace byly zaznamenány v koncentraci hemoglobinu (4 % pacientů), v počtu leukocytů (24 %) a v počtu trombocytů (2 %). Středně těžká (absolutní počet neutrofilů (ANC): 0,749-0,5x10 9 /l) a těžká (ANC: 0,5x10 9 /l) neutropenie byla pozorována u 24 % (216/887) a u 5 % (41/887) pacientů léčených po dobu ribavirinem 1000/1200 miligramů v kombinaci s peginterferonem alfa-2a. 15/28

16 Zvýšená koncentrace kyseliny močové a nepřímého bilirubinu (projev hemolýzy) byla prokázána u některých pacientů léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a, k úpravě laboratorních změn došlo v průběhu 4 týdnů po ukončení léčby. V ojedinělých případech (2/755) byly laboratorní změny provázeny klinickými příznaky (akutní záchvat dny). Laboratorní hodnoty u pacientů současně infikovaných HIV-HCV Hematologická toxicita, tj. neutropenie, trombocytopenie a anemie, se častěji vyskytuje u pacientů současně infikovaných HIV-HCV a obvykle ji lze ovlivnit úpravou dávkování a použitím růstových faktorů, jen zřídka je nutné léčbu předčasně ukončit. Pokles ANC pod hranici 500 buněk/mm 3 byl zaznamenán u 13 % pacientů léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 11 % pacientů v rámci kombinované léčby. Pokles trombocytů pod hranici trombocytů/mm 3 byl zaznamenán u 10 % pacientů léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 8 % pacientů v rámci kombinované léčby. Anémie (hemoglobin 100 g/l) byla zaznamenána u 7 % pacientů léčených peginterferonem alfa-2a v monoterapii a u 14 % pacientů v rámci kombinované léčby. 4.9 Předávkování V klinických studiích nebyl zaznamenán jediný případ předávkování ribavirinem. U osob, kterým byly podány dávky vyšší než čtyřnásobek maximální doporučené dávky, byla zaznamenána hypokalcémie a hypomagnezémie. V mnoha z těchto případů byl ribavirin podán intravenózně. nelze z těla efektivně odstranit hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy (kromě inhibitorů reverzní transkriptázy), ATC kód: J05AB04. Mechanismus účinku: je syntetický nukleosidový analog, který in vitro vykazuje aktivitu proti některým RNA a DNA virům. Způsob, jakým ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2a nebo interferonem alfa-2a působí proti viru HCV, není znám. U příznivě reagujících pacientů s hepatitidou C, kteří jsou léčeni 180 mikrogramy peginterferonu alfa- 2a, dochází k dvojfázovému poklesu koncentrace HCV RNA. V první fázi dochází k poklesu za 24 až 36 hodin po první dávce peginterferonu alfa-2a a následuje ji druhá fáze poklesu, která u pacientů, kteří dosáhnou setrvalé odpovědi, trvá dalších 4 až 16 týdnů. nemá u pacientů léčených kombinací ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa-2a nebo interferonu alfa-2a významný účinek na počáteční kinetiku viru v průběhu prvních 4 až 6 týdnů léčby. Význam monoterapie perorálně podávaného ribavirinu pro léčbu chronické hepatitidy C byl hodnocen v několika klinických studiích. Ukázalo se, že 6 až 12 měsíců trvající monoterapie ribavirinem ani šestiměsíční následující období nemá vliv na eliminaci viru hepatitidy (HCV-RNA) ani na zlepšení histologie jater. Výsledky klinických studií v kombinaci s peginterferonem alfa-2a Predikce odpovědi na léčbu Viz bod 4.2, Tab /28

17 Výsledky klinických studií u dosud neléčených pacientů Účinnost a bezpečnost kombinace ribavirinu a peginterferonu alfa-2a byly ověřeny ve dvou pilotních studiích (NV NV15942), kterých se zúčastnilo celkem 2405 pacientů. Do studií byli zařazeni pacienti dosud neléčení interferonem, s chronickou hepatitidou C ověřenou detekovatelnou hladinou HCV RNA v séru, zvýšenými hodnotami ALT a jaterní biopsií konzistentní s infekcí chronickou hepatitidou C. Do studie NR15961 byli zahrnuti pouze pacienti současně infikovaní HIV-HCV (viz Tab. 14). Tito pacienti měli stabilizované onemocnění HIV s průměrným počtem CD4+ T lymfocytů přibližně 500 buněk/µl. Studie NV15801 (1121 léčených pacientů) srovnávala účinnost léčby peginterferonem alfa- 2a (180 µg jednou týdně) a ribavirinem (1000/1200 mg denně) oproti monoterapii peginterferonem alfa-2a nebo kombinaci ribavirinu s interferonem alfa-2b. Kombinace peginterferonu alfa-2a a ribavirinu byla významně účinnější než monoterapie peginterferonem alfa-2a nebo kombinace ribavirinu s interferonem alfa-2b. Studie NV15942 (1284 léčených pacientů) srovnávala účinnost dvojího trvání léčby (24 týdnů nebo ) a dvojího dávkování ribavirinu (800 mg oproti 1000/1200 mg). Režim léčby, trvání léčby a výsledky studií prováděných u pacientů infikovaných pouze HCV a u pacientů infikovaných současně HIV-HCV jsou uvedeny v tabulkách 6, 7, 8 a 10. Virologická odpověď byla definována jako stav, kdy nelze prokázat HCV RNA pomocí testu COBAS AMPLICOR TM HCV Test, verze 2.0 (s detekčním limitem 100 kopií/ml, což odpovídá 50 mezinárodním jednotkám/ml) a setrvalá odpověď jako jeden negativní vzorek z doby přibližně 6 měsíců po ukončení léčby. Tab. 6 Virologická odezva v celkové populaci (včetně pacientů bez cirhózy i s cirhózou) Studie NV15942 Studie NV /1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg 1000/1200 mg interferon alfa-2b 3 MIU Odpověď na konci léčby Celková setrvalá odpověď (N=436) (N=453) (N=444) 68 % 69 % 52 % 63 % 54 %* 45 %* * 95% CI pro rozdíl: 3 % až 16 %, hodnota p (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,003 Virologická odezva pacientů monoinfikovaných HCV léčených kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a ve vztahu ke genotypu a virové náloži před léčbou, respektive ve vztahu ke genotypu, virové náloži před léčbou a rychlé virologické odpovědi ve 4. týdnu, je shrnuta Tab. 7 a Tab. 8. Výsledky studie NV15942 jsou podkladem pro doporučení různých léčebných režimů na základě genotypu, virové nálože na počátku léčby a virologické odpovědi ve 4. týdnu (viz Tab. 1, 7 a 8). Rozdíly mezi jednotlivými způsoby léčby nebyly obecně ovlivněny přítomností či nepřítomností cirhózy, proto jsou léčebná doporučení pro genotyp 1, 2 a 3 nezávislá na této vstupní charakteristice. 17/28

18 Tab. 7 Setrvalá virologická odezva v závislosti na genotypu a virové náloži před léčbou, která byla dosažena po léčbě kombinací ribavirinu a peginterferonu alfa-2a Studie NV15942 Studie NV mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 24 týdnů 1000/1200 mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 24 týdnů 800 mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 1000/1200 mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 1000/1200 mg PEG-IFN alfa-2a 180 mcg 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 MIU Genotyp 1 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50) 42 % (49/118) 52 % (37/71) 26 % (12/47) 41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190) 52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186) 45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182) 36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189) Genotyp 2/3 Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 84 % (81/96) 85 % (29/34) 84 % (52/62) 81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97) 79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66) 80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105) 71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103) 61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93) Genotyp 4 0 % (0/5) 67 % (8/12) 63 % (5/8) 82 % (9/11) 77 % (10/13) 45 % (5/11) Nízká virová nálož = IU/ml; Vysoká virová nálož = > IU/ml * 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, versus ribavirin 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg,. Poměr šancí (95% CI) = 1,52 (1,07 až 2,17), hodnota P (stratifikovaný Cochran- Mantel-Haenszelův test) = 0, /1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, versus ribavirin 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 týdnů. Poměr šancí (95% CI) = 2,12 (1,30 až 3,46), hodnota P (stratifikovaný Cochran-Mantel-Haenszelův test) = 0,002 Možnost zkrácení léčby na 24 týdnů byla u pacientů s genotypem 1 a 4 zvažována na základě dosažení setrvalé rychlé virologické odpovědi, která byla ve studiích NV15942 a ML17131 pozorována u pacientů s rychlou virologickou odpovědí ve 4. týdnu (viz Tab. 8). Tab. 8 Setrvalá virologická odpověď založená na rychlé virologické odpovědi, která byla dosažena ve 4. týdnu u HCV pacientů s genotypem 1 a 4 po kombinované léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2a Studie NV15942 Studie ML /28

19 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg 24 týdnů 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg 24 týdnů Genotyp 1 RVR 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Nízká virová nálož 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Vysoká virová nálož 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) Genotyp 1 non RVR 24% (21/87) 43% (95/220) - Nízká virová nálož 27% (12/44) 50% (31/62) - Vysoká virová nálož 21% (9/43) 41% (64/158) - Genotyp 4 RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotyp 4 non RVR (3/6) (4/6) - Nízká virová nálož = IU/ml; vysoká virová nálož = > IU/ml RVR = rychlá protivirová odpověď (nedetekovatelná HCV RNA) ve 4. týdnu a nedetekovatelná HCV RNA ve 24. týdnu Navzdory omezenému množství údajů dostupná data ukazují, že zkrácení doby léčby na 24 týdnů může být spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz Tab. 9). Tab. 9 Relaps virologické odpovědi na konci léčby u pacientů s rychlou virologickou odpovědí na léčbu Studie NV15942 Studie NV /1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 µg 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 µg 1000/1200 mg Peginterferon alfa-2a 180 µg 24 týdnů Genotyp 1 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 6,7% (2/30) 3,8% (1/26) 25% (1/4) 4,3% (2/47) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/24) 0% (0/17) 0% (0/7) Genotyp 4 RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4) Byla zkoumána možnost zkrácení léčby na 16 týdnů u pacientů s genotypem 2 nebo 3 na základě setrvalé rychlé virologické odpovědi pozorované u pacientů, kteří měli rychlou virologickou odpověď ve 4. týdnu ve studii NV17317 (viz Tab. 10). Ve studii NV17317 u pacientů infikovaných virovým genotypem 2 nebo 3 všichni pacienti dostávali peginterferon alfa-2a 180 µg s.c. jednou týdně a ribavirin v dávce 800 mg a byli randomizováni k léčbě trvající 16 nebo 24 týdnů. Celková léčba v trvání 16 týdnů skončila s nižší setrvalou protivirovou odpovědí (65 %) než léčba trvající 24 týdnů (76 %) (p < 0,0001). 19/28

20 Setrvalá protivirová odpověď dosažená léčbou trvající 16 a 24 týdnů byla také zkoumána v retrospektivní analýze podskupin pacientů, kteří byli HCV RNA negativní ve 4. týdnu a měli na počátku LVL (viz Tab. 10). Tab. 10 Setrvalá virologická odezva na léčbu HCV pozitivních pacientů s genotypem 2 nebo 3 celková a v závislosti na rychlé protivirové odpovědi ve 4. týdnu po kombinované léčbě ribavirinem a peginterferonem alfa-2a 800 mg Peginterfero n alfa-2a 180 mcg Studie NV mg Peginterferon alfa-2a 180 mcg Rozdíl v léčbě 95%CI Hodnota p 16 týdnů 24 týdnů Genotyp 2 nebo 3 65% (443/679) Genotyp 2 nebo 82% 3RVR (378/461) Nízká virová nálož 89% Vysoká virová nálož (147/166) 78% (231/295) 76% (478/630) -10,6% [-15,5% ; - 0,06%] 90% (370/410) -8,2% [-12,8% ; -3,7%] 94% (141/150) -5,4% [-12% ; 0,9%] 88% (229/260) -9,7% [-15,9% ; -3,6%] Nízká virová nálož = IU/ml na začátku; Vysoká virová nálož = > IU/ml na začátku RVR = rapid viral response rychlá protivirová odpověď (HCV RNA negativní) ve 4. týdnu P<0,0001 P=0,0006 P=0,11 P=0,002 V současnosti není jasné, zda vyšší dávka ribavirinu (tj. 1000/1200/mg/den v závislosti na tělesné hmotnosti) má za následek vyšší poměry setrvalé virologické odpovědi (SVR) v porovnání s dávkou 800 mg/den v případě, že je léčba zkrácena na 16 týdnů. Údaje ukazující, že zkrácení léčby na 16 týdnů je spojeno s vyšším rizikem relapsu (viz Tab. 11) Tab. 11 Relaps virologické odpovědi po skončení léčby u pacientů s genotypem 2 nebo 3 a s rychlou protivirovou odpovědí 800 mg Peginterferon alfa-2a 180 µg Studie NV mg Peginterferon alfa-2a 180 µg Rozdíl v léčbě 95%CI Hodnota p 16 týdnů 24 týdnů Genotyp 2 nebo 3 RVR Nízká virová nálož Vysoká virová nálož 15% (67/439) 6% (10/155) 20% (57/284) 6% (23/386) 1% (2/141) 9% (21/245) 9,3% [5,2% ; 13,6%] 5% [0,6% ; 10,3%] 11,5% [5,6% ; 17,4%] P<0,0001 P=0,04 P=0, /28