STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS216747/2012 Č.J. sukl182786/2013 Mgr. Marie Spurná ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39i odst. 1 písm. b), 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností: ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupenou: ROCHE s.r.o. IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu F-CAU N/ Strana 1 (celkem 55)

2 ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že ji stanovuje takto: 13378,48 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění, tak že je stanovuje takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. 2. U léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG na základě ustanovení 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. F-CAU N/ Strana 2 (celkem 55)

3 a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. 3. zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že ji stanovuje takto: 33446,20 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění, tak že je stanovuje takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. 4. U léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG na základě ustanovení 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 55)

4 Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. 5. zařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny: 70/3 Imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění tak, že ji stanovuje takto: 66892,40 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění, tak že je stanovuje takto: S P: 1. Tocilizumab předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. U těchto pacientů se tocilizumab může podávat v monoterapii v případě intolerance methotrexátu nebo v případě, že pokračující léčba methotrexátem je nevhodná. 2. Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v případě, že není kontraindikován nebo intolerován) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti aktivních kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30 % snížení počtu aktivních kloubů a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. 6. U léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG na základě ustanovení 51 odst. 3 správního řádu s odkazem na ustanovení 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění zamítá žádost v části změny podmínek úhrady týkajících se navrhované indikace: Tocilizumab předepisuje revmatolog dospělým pacientům s revmatoidní arthritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu metotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 F-CAU N/ Strana 4 (celkem 55)

5 měsíců). Tocilizumab je v této indikaci hrazen ze zdravotního pojištění pouze v monoterapii (tedy bez možnosti kombinace s jiným konvenčním nebo biologickým DMARD) pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikován metotrexát. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. a to z důvodu nesplnění podmínek účelné terapeutické intervence. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS216747/2012, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupený: ROCHE s.r.o. IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7, Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: F-CAU N/ Strana 5 (celkem 55)

6 Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupené: ROCHE s.r.o. IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 (dále jen žadatel ) o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X4ML/80MG ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X10ML/200MG ROACTEMRA 20 MG/ML INF CNC SOL 4X20ML/400MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.znsukls216747/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Dne požádal Ústav žadatele o doplnění žádosti spočívající ve vyplnění navrhované výše základní úhrady za ODTD, a doplnění navrhované výše základní úhrady za balení u kódu F-CAU N/ Strana 6 (celkem 55)

7 Dne žadatel doplnil navrhovanou úhradu za ODTD. K tomu poznamenal, že původně nebyla vyplněna z důvodu dávkování podle hmotnosti pacienta. V indikaci RA se dávkování navíc liší od dávkování u dětských pacientů s indikací sjia. Rozhodující by tedy měla být úhrada za balení a ODTD by případně měly být stanoveny odděleně pro obě indikace s ohledem na tělesnou hmotnost léčené populace. K tomu Ústav uvádí: Stanovení výše úhrady obecně vychází z ceny referenčního přípravku, jež je dále přepočítávána na další velikosti balení pomocí ODTD. Tento postup je jasně dán v ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady podle tzv. fixované úhrady by bylo znemožněno stanovením odlišné výše úhrady pro indikaci sjia. Jiná výše ODTD by přicházela v úvahu při stanovení další zvýšené úhrady v indikaci sjia, o kterou však žadatel nežádá. Dne žadatel poskytl Ústavu doplnění žádosti spočívající v předložení několika dalších dokumentů významných pro další hodnocení žádosti. Ústav se k nim vyjadřuje v rámci hodnocení níže. Dne vložil Ústav do spisu cenové reference. Dne bylo Ústavu doručeno podání žadatele, obsahující údaje o počtu léčených s diagnózou RA a sjia z registru ATTRA. Dokument je komentován níže v hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Dne obdržel Ústav stanovisko České revmatologické společnosti (ČRS), která uvedla, že žadatel při kalkulaci nákladů v analýze nákladové efektivity vycházel z reálné klinické praxe. Rovněž sekvence léčby (etanercept, adalimumab, certolizumab) se jeví jako nejpravděpodobnější v případě monoterapie biologikem. Stanovisko je vypořádáno v příslušných částech níže. Dne Ústav požádal o odborné stanovisko Českou pediatrickou společnost (ČPedS) ohledně současné klinické praxe v léčbě systémové juvenilní idiopatické artritidy (sjia) a předpokládaného používání tocilizumabu v této indikaci. Dne Ústav požádal o odborné stanovisko Českou revmatologickou společnost (ČRS) ohledně současné klinické praxe v léčbě revmatoidní artritidy. Dne Ústav obdržel odpověď ČPedS na dotaz Ústavu ze dne Dne Ústav obdržel opětovně odpověď ČPedS na dotaz Ústavu ze dne s plnými texty publikací. Odpověď je vypořádána v příslušných částech níže. Dne Ústav obdržel odpověď ČRS na dotaz Ústavu ze dne ČRS mimo jiné uvedla, že v doporučeních ČRS je prahová hodnota skóre DAS28 pro aplikaci biologické léčby 3,9 a dále byla upravena doba pro hodnocení odpovědi na MTX na 3 až 6 měsíců. Tyto změny vycházejí z doporučení EULAR. Bylo prokázáno, že při střední aktivitě RA probíhá nadále rtg progrese. Studie PRESERVE rovněž prokázala, že účinnost biologické léčby je vyšší při střední aktivitě než při vysoké. O těchto změnách byl SÚKL dříve informován, ale zatím se tato změna neprojevila. K tomu Ústav uvádí: Ústav navrhuje v předmětném správním řízení stanovení výše a podmínek úhrady v léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy po selhání syntetického DMARD a anti-tnf. Toto indikační omezení je pro revmatoidní artritidu stejné jako pravomocně stanovené v revizi SUKLS35095/2010. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 55)

8 Ostatní části odpovědi jsou vypořádány v příslušných částech níže. Dne bylo Ústavu doručeno vyjádření žadatele, ve kterém Ústavu poskytuje novou informaci k žádosti o změnu výše a podmínek úhrady předmětného přípravku, jedná se o souhrnnou publikaci studie TENDER. Žadatel doplňuje, že článek byl publikován , a nebylo jej proto možné přiložit k původnímu žádosti. K tomu Ústav uvádí, že se jedná o novou skutečnost, kterou žadatel nemohl Ústavu poskytnout ve lhůtách k tomu určených, proto Ústav toto doplnění zohlednil při dalším posouzení žádosti. Dne ukončil Ústav v souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS216747/2012, č.j. sukl98371/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne Ústav do spisu vložil odborné stanovisko České pediatrické společnosti (ČPedS), č.j. sukl105090/2013, ve kterém k indikaci sjia uvádí, že závěry uvedené v hodnotící zprávě jsou s ohledem na dětské pacienty nepřijatelné. Postoj Ústavu shledává odborná společnost v zásadním rozporu se stanoviskem EU k právům pacientů v členských zemích. ČPedS dále uvádí, že hlavním argumentem pro nepřiznání úhrady TCZ v indikaci sjia ze zdravotního pojištění je dle Ústavu jeho nedostatečná nákladová efektivita. Uvedená farmakoekonomická argumentace je však laikovi velmi málo srozumitelná, zásadní rozpor s odborně medicínskými závěry podpořenými publikovaným důkazním materiálem, např. v podobě výsledků studie TENDER je ale zarážející. Nepříznivý výsledek farmakoekonomické rozvahy mohl být dle odborné společnosti ovlivněn následujícími faktory: 1. Hodnocení kvality života ve vztahu k nemoci (HRQL), jejíž vývoj v průběhu léčby a simulace dlouhodobého trendu jsou základem pro výpočet ICER/QALY, je u pacientů ve věkovém spektru od 2 do 18 let naprosto odlišné od hodnocení HRQL u dospělých pacientů. Hodnotící systém CHAQ je spíše odrazem funkčních schopností dítěte a pro nižší věkové kategorie (předškolní věk), kdy má sjia vrchol svého výskytu, je jeho platnost limitovaná. Předpoklad rovnosti CHAQ a HAQ i převod CHAQ na utilitu odvozený ze studií s TCZ u pacientů s RA by měl být chápán v kontextu těchto významných limitací. 2. K volbě komparátoru ČPedS uvádí, že publikované doporučené postupy u sjia zahrnují kromě kortikoterapie a MTX i biologickou léčbu, zejména blokádu IL-1. (Beukelman et al, 2011) V současné pediatricko-revmatologické praxi v Centrech pro biologickou léčbu juvenilní artritidy v ČR se při špatné dostupnosti blokátorů IL-1 používaných (jako v celé Evropě) v režimu off-label uplatňují u rezistentních forem sjia i blokátory TNFα (registrované pro léčbu polyartikulárních forem JIA). Použití tzv. standartní terapie (NSAID, kortikosteroidy, metotrexát) jako komparátoru pro stanovení nákladové efektivity TCZ je v případě sjia z medicínského i ekonomického hlediska nepřijatelné. Nedostatečný terapeutický efekt této standartní léčby zejména v případě aktivních systémových projevů sjia je doložený řadou publikovaných studií (např. Woo P et al, 2000). Nedostatečný terapeutický efekt má za následek dlouhodobé zdravotní následky přetrvávající do dospělosti a s nimi spojený ekonomický dopad onemocnění, který není v předložené analýze vůbec zohledněn. V dokumentu NICE je absence adekvátního komparátoru podrobně analyzována a jako nepřímý komparátor jsou zvolena 2 biologika: anakinra a infliximab, v podobě publikovaných studií (infliximab: NCT , anakinra: ANAJIS) i v simulaci konsekutivní léčby těmito přípravky a tocilizumabem. ČPedS doplňuje, že pro léčbu sjia s aktivními systémovými projevy a aktivní artritidou nejsou v ČR v současné době k dispozici žádné účinné terapeutické postupy hrazené ze zdravotního pojištění. F-CAU N/ Strana 8 (celkem 55)

9 3. Při hodnocení by měla být zohledněna data o dlouhodobě nepříznivém vývoji sjia a vysokém procentu pacientů přecházejících do dospělosti s trvale aktivním onemocněním (48-66%) nebo s nevratným poškozením pohybového aparátu a dalších systémů jako důsledek nedostatečně kontrolovaného onemocnění a/nebo toxicity dlouhodobé kortikoterapie (shrnuto v Cassidy J et al, 2011). 4. Adekvátnost výpočtu ICER/QALY v případě vzácného závažného chronického onemocnění v dětském věku splňujícího plně definici orphan choroby považujeme za problematickou. Za naprosto nepřijatelnou pak považujeme aplikaci tohoto výpočtu jako hlavního faktoru pro posouzení nákladové efektivity TCZ u sjia. Domníváme se, že metodika CHOICE WHO je uplatňována zejména v modelu tzv. List of Essential Medicines (EML), do kterého však léčiva pro vzácná onemocnění ( orphan drugs ) nejsou zahrnuta. (Stolk P et al, Bulletin of the World Health Organization 2006, 84:9, ) K tomuto vyjádření Ústav uvádí, že na základě tohoto odborného stanoviska a dalších námitek uváděných žadatelem přistoupil k přehodnocení žádosti o stanovení úhrady v dané indikaci a přistoupil k vydání další hodnotící zprávy, ve které předmětnému přípravku úhradu přiznává. Ústav se k této problematice vyjadřuje níže. Dne Ústav do spisu vložil stanovisko České revmatologické společnosti ČLS JEP č.j. sukl106060/2013, ve kterém uvádí, že zásadně nesouhlasí s argumenty Ústavu. Tocilizumab je v nových doporučeních EULAR a v Doporučeních České revmatologické společnosti doporučován jako lék první linie. Tocilizumab je na rozdíl od ostatních anti TNF preparátů stejně účinný v monoterapii jako při kombinaci s MTX (DMARDs), je tedy obzvláště vhodný pro pacienty, kteří pro toxicitu nemohou užívat ostatní DMARDs. Byla provedena jediná head to head studie, která prokázala, že v této indikaci je TCZ účinnější než anti TNF (adalimumab). Jde o průkaz v kategorii A ve smyslu medicíny založené na důkazech. Ostatní Ústavem uváděné důkazy jsou v úrovni důkazů méně významná. Tato studie již byla publikována. Rovněž současná klinická praxe ukazuje, že u pacientů s vynucenou monoterapií je TCZ postupem první volby. O tom, že TCZ je stejně účinný v monoterapii stejně jako v kombinaci svědčí i rozsáhlá zkušenost z klinické praxe, kde v 10 registrech biologické léčby v Evropě bylo vyhodnoceno celkem 1515 pacientů. OS společnost tento dokument přiložila jako důvěrný materiál, který nemá být zveřejňován. K tomuto vyjádření Ústav uvádí, že žadatelem předložené podklady neshledal dostatečné pro stanovení úhrady v této indikaci, a to především v části farmakoekonomického hodnocení. Ústav proto trvá na svém návrhu z první hodnotící zprávy a z důvodů blíže popsaných v dalších částech tohoto dokumentu navrhuje úhradu z veřejných zdravotních prostředků v této indikaci nepřiznat. Dne bylo Ústavu ve stanovené lhůtě doručeno vyjádření žadatele, ve kterém uvádí: I. K indikaci revmatoidní artritida 1) TCZ je dle současných českých doporučení lékem první linie současně s anti-tnfα a dle těchto doporučení může být použit v monoterapii RA. Ústav v hodnotící zprávě rozporuje důkazy předložené účastníkem řízení vlastními důkazy, které ale pocházejí nikoliv z léčby biologiky v monoterapii, ale v kombinaci se syntetickými DMARDs, a/nebo důkazy pocházející z léčby až po předchozím selhání léčby anti-tnfα (2. linie). Z výše uvedených důvodů je tak hodnocení Ústavu věcně nesprávné, neboť neodráží skutkový stav věci. K této námitce Ústav uvádí, že si je vědom skutečnosti, že předmětem žádosti je stanovení úhrady TCZ v monoterapii pacientům, kteří netolerují nebo mají kontraindikovaný MTX a jako k takové k ní také přistupoval. Ústav v hodnocení žádosti o rozšíření podmínek úhrady vycházel především z důkazů přeložených žadatelem, které však Ústav neshledal jako dostatečné pro rozšíření podmínek úhrady dle návrhu žadatele, a proto k tomuto rozšíření nepřistoupil. Ústavem citované studie, pocházející od odlišné populace pacientů mají pouze doplňující charakter. F-CAU N/ Strana 9 (celkem 55)

10 2) Žadatel se dále vyjadřuje k poklesu účinnosti léčiv a uvádí, že v technickém dokumentu k modelu je uvedeno, že Anderson a kol. analyzovali data z randomizovaných kontrolovaných studií v RA a zjistili, že každý další rok trvání choroby je šance léčebné odpovědi 0,98 předchozího. V základním scénáři není pokles účinnosti dle Andersona kalkulován, nicméně změnou "dummy variable" v buňce E45 na listu "Input" modelu lze tento parametr do simulace zahrnout. Výsledky byly prezentovány již v analýze senzitivity, která tvoří součást analýzy nákladové efektivity a jsou rovněž uvedeny níže v tabulce: K poklesu účinku u sekvenční terapie léky se stejným mechanismem účinku žadatel uvádí, že u pacientů, kteří přerušili terapii z důvodu nedostatečné účinnosti, může být lék s jiným mechanismem účinku potenciálně účinnějším a nákladově efektivnějším řešením. V modelu je stejný pokles účinnosti uvažován u všech biologik, což může být označeno za konzervativní úvahu. Bude-li modelace vycházet z předpokladu, že HAQ bude klesat nikoliv v souvislosti s trváním onemocnění, ale pouze v souvislosti se vznikem "rezistence" spojené s class-efektem anti-tnfα, bude TCZ v první linii opět nákladově efektivnější než v základním scénáři. Rendas Baum et al. uvádí výsledky analýzy poklesu účinku sekvenční léčby stratifikované pro anti-tnfα. Na základě dat z publikace byla provedena cvičná modelace, za účelem ověření této hypotézy. U druhého anti- TNFα bylo předpokládáno zachování iniciální odpovědi na léčbu, u třetího pak pokles ACR20 odpovědi na 78%, ACR50 na 86% a vzestup iniciální odpovědi ACR70 na 131%. Výsledný ICER činí 1,008 mil. Kč za QALY. S využitím modelu, který je založen do spisu, lze provést i další simulační cvičení, ve kterém je možné namodelovat pokles iniciální odpovědi na biologikum bez ohledu na jeho mechanismus účinku. Výsledný ICER pak je pouze mírně vyšší než v základním scénáři a činí 1,074 mil. Kč za QALY. Žadatel doplňuje, že vzhledem k tomu, že změna registrace spočívající v rozšíření indikace TCZ v monoterapii do první linie biologické léčby byla schválena relativně nedávno, nejsou dostupné důkazy o účinnosti anti-tnfα terapie po TCZ. Pokles počtu odpovídajících pacientů je sice reálný i v sekvenci TCZ anti-tnfα, dle dostupné literatury bude však nižší než v sekvenci anti-tnfα anti-tnfα (3; 4). Pokles TCZ anti-tnfα lze spíše připsat závažnějšímu stavu u pacientů, kteří musí podstoupit další linie léčby, než poklesu účinnosti biologika další linie jako takové. Modelovaná sekvence léčby se dle prohlášení České revmatologické společnosti (dále jen ČRS ) jeví jako nejpravděpodobnější v monoterapii RA v České republice (viz. vyjádření ČRS ze dne založené ve spisu a uváděné v hodnotící zprávě jako doručené ). Údaje o spotřebách tedy nemusí odrážet (a jak vyplývá z prohlášení ČRS ani nereflektují) v klinické praxi nejpravděpodobněji využívanou sekvenci léčby. Údaje o použití léčiv v registru ATTRA pochází v drtivé většině z kombinační léčby anti-tnf-alfa spolu se syntetickými DMARDs (zejména MTX). Účastník řízení podotýká, že vliv pořadí biologik v modelované sekvenci je studován v analýze senzitivity v souladu s pravidly OMERACT. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 55)

11 K tomu Ústav uvádí, že souhlasí s vyjádřením žadatele, že změna léku za lék s jiným mechanismem účinku může potencionálně přinést vyšší benefit než záměna za lék s obdobným mechanismem účinku. Je třeba si však uvědomit, že již v současné době jsou v podmínkách ČR hrazeny přípravky s odlišným mechanismem účinku, kterým byla úhrada přiznána na základě důkazně prokázaném přínosu této záměny. Předmětem posouzení je tedy zejména zhodnocení přínosů stávající sekvence léčby, oproti nové sekvenci léčby (kdy bude tocilizumab podáván jako léčivo první volby). Takto je i designovaný model, který byl účastníkem řízení předložen (hodnoceny jsou stávající sekvence léčby a nová sekvence léčby). Vzhledem k tomu, že žadatel v současné době nedisponuje takovými důkazy, které by podporovaly sekvenci TCZ anti-tnfα, jako účinnější a zejména nákladově efektivnější alternativu, přesun TCZ z druhé a vyšší linie, ve které je v současné době hrazen do první linie, se tak v tuto chvíli nejeví jako v souladu s EBM a hospodárným vynakládáním zdravotních prostředků. Ústav uvádí, že použitím nejvíce účinné léčby (tocilizumab) jako léku první volby dle modelace Ústavu v sekvenci (TCZ-ADA-ETA) vedlo k menšímu zisku QALY, než alternativní sekvence, kdy byl tocilizumab rezervován až po selhání anti-tnf (ADA-ETA-TCZ). Ústav proto znovu zdůrazňuje, že žadatel v průběhu správního řízení neodstranil hlavní nedostatek odůvodnění žádosti a stále aplikuje zavádějící předpoklad, kdy zcela opomíjí jako alternativu TCZ v druhé linii, přesto, že je v ní již hrazený a musí proto být uvažován jako komparátor. Ústav doplňuje, že jak již uvedl v první HZ, bylo pořadí léků při simulaci Ústavu zvoleno náhodně, kdy spotřeby sloužily pouze jako orientační zdroj, hlavním význam však bylo právě upozornění na skutečnost, že je třeba v uvažované sekvenci léčiv zvažovat i TCZ v druhé a vyšší linii a kde se jeví jako nákladově efektivnější. 3) K délce léčby v modelu žadatel uvádí, že je jedním z výstupů mikrosimulace. Jedná se o průměrnou dobu strávenou na léčbě jednotlivými preparáty, která závisí na vstupech a předpokladech modelu konkrétně například na procentu odpovídajících pacientů, na pravděpodobnosti odstoupení z léčby, na pravděpodobnosti úmrtí v určitém věku, na věku pacienta vstupujícího do modelu a tedy i na pořadí daného biologika v sekvenci. Ústav se přitom v argumentaci opět odkazuje na data z registru ATTRA pro jinou než předmětnou populaci pacientů (pacienti na monoterapii vs. pacienti na kombinované léčbě). K této námitce Ústav doplňuje, že nikde v analýze nákladové efektivity není předpoklad délky léčby jednotlivými léčivými látkami blíže vysvětlen a z analýzy nákladové efektivity tak není zcela zřejmé, jakou úvahou žadatel došel k předpokladu, že délka léčby jednotlivými přípravky bude po přidání TCZ do první linie značně odlišná (ETA 4,2 roku- ADA 3,3 roku-ctz 2,8 roku vs. TCZ 4,6 roku- ETA 2,7 roku- CTZ 2,2roku). Tato problematika pak nebyla řešena ani v analýze senzitivity. Žadatel na toto stanovisko Ústavu reagoval (viz dále). 4) Žádost o rozšíření podmínek úhrady je podána na úhradu TCZ v 1. linii léčby v monoterapii a jejím smyslem bylo tedy prokázat nákladovou efektivitu vůči anti-tnfα v monoterapii, nikoli opakovaně zkoumat další linie, kde je úhrada již stanovena pro kombinační léčbu i monoterapii. Požadavek na předložení analýzy zahrnující i hodnocení dalších linií léčby je nad rámec zákonem svěřených pravomocí, a lze jej označit za šikanózní jednání správního orgánu ve smyslu ustanovení 6 odst. 2 správního řádu. Dle OMERACT by měl být modelovaný léčebný režim kontinuální a měly by být vyčerpány všechny terapeutické možnosti posuzované linie léčby. Výsledky alternativních léčebných scénářů, které doporučení OMERACT odpovídají, jsou uvedeny v analýze senzitivity. Ústavem modelované sekvence neporovnávají první linii léčby v současnosti používanou a hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění (bez TCZ) s žadatelem navrhovanou první linií léčby (s TCZ). K tomu, aby se jednalo o použití TCZ v první linii je nezbytně nutné, aby se TCZ podával jako první v terapeutické sekvenci. Pokud by se jednalo o použití TCZ po předchozím selhání anti-tnfα, pak jde již o použití TCZ ve druhé linii léčby, ve které již stanovenu úhradu má. Pokud ale Ústav porovnává účinnost TCZ ve druhé linii léčby, pak by měl použít účinnostní data z F-CAU N/ Strana 11 (celkem 55)

12 klinických studií pro TCZ prováděných na populaci pacientů léčených nejprve inhibitory TNF-α, což neučinil. Ústav u této námitky odkazuje na výše uvedené vypořádání. Záměrem této modelace bylo porovnání již hrazené alternativy (standardní terapie) s terapií, pro kterou je požadováno rozšířením podmínek úhrady (hodnocená terapie). Ústav opakuje, že se v žádném případě nesnažil ověřit nákladovou efektivitu již stanovené úhrady, jelikož se v tomto případě jednalo o kontrolní větev - komparátor. Významem Ústavem provedené modelace bylo především upozornit na nesprávně zvolenou sekvenci léčiv, kde byla zcela opominuta již hrazená alternativa, kterou je TCZ v následné linii po selhání anti- TNF. Ústav uvádí, že design sekvenčního modelu byl zvolen žadatelem a nikoli Ústavem. Ústav však s tímto přístupem souhlasí, neboť revmatoidní artritida je chronické onemocnění a nelze tak hodnocení nákladové efektivity redukovat jen na pouhé srovnání jednoho proliniového léčiva vůči druhému, ale je nezbytné zohlednit sekvenci terapií, které budou dále pacientům podávány, stejně tak jako přirozený vývoj onemocnění v delším časovém horizontu. Použití tocilizumabu v 1. linii léčby sice vede k vyšší účinnosti oproti adalimumabu (viz studie ADACTA 4 ), ale současně se tím znemožňuje použití tocilizumabu u daného pacienta po jeho selhání. Naproti tomu, pokud jsou nejprve použita anti-tnf (sice méně účinná), může být v případě jejich selhání použit tocilizumab, který důkazy o účinnosti po selhání anti-tnf disponuje. 5) Žadatel dále uvádí, že zákon o veřejném zdravotním pojištění obsahuje v ustanovení 15 odst. 8 definici nákladové efektivity, kterou se rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Zcela v rozporu s daným ustanovením pak Ústav neaplikuje toto vymezení pro daný případ, ale naopak aplikuje doporučení (tj. nikoli závaznou normu), která je stanovena WHO, což mu zákon neumožňuje. Ústav se dále při vymezení hranice ochoty platit odvolává na metodiku WHO-CHOICE z roku Je nutné si však uvědomit, že současně klade Ústav rovnítko mezi hranici nákladové efektivity a hranici ochoty platit, což jsou dvě různé hranice. Metodika WHO-CHOICE tedy nebyla koncipována s cílem stanovit hranici ochoty platit. Navíc takový postoj je v rozporu s čl. 31 Listiny základních práv a svobod, jež stanoví, že občané mají právo na poskytnutí bezplatné zdravotní péče za zákonem stanovených mezí. Z 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění totiž vyplývá, že ve veřejném zájmu je zajištění dostupnosti zdravotní péče za udržitelnosti systému veřejného zdravotního pojištění. Z veřejného zdravotního pojištění je v ČR dlouhodobě hrazena nákladná léčba pacientů, u kterých inkrementální poměr nákladů a přínosů léčby několikanásobně přesahuje hranici ochoty platit, jak ji dle svého správního uvážení bez opory v zákoně zamýšlí aplikovat Ústav, a přitom se systém veřejného zdravotního pojištění jeví jako udržitelný. Posouzení otázky veřejného zájmu je tak možné ve vztahu k udržitelnosti systému veřejného zdravotního pojištění. Veřejný zájem by byl ohrožen, pokud by výše dopadu přímých nákladů odvozených od zamýšleného počtu léčených pacientů znamenala ohrožení udržitelnosti systému veřejného zdravotního pojištění a překročení jeho finančních možností. K tomuto Ústav uvádí, že výsledky analýzy nákladové efektivity považuje za velmi nejisté a provedenou analýzu za nepřezkoumatelnou (viz dále) s ohledem na nedostatečně podložení F-CAU N/ Strana 12 (celkem 55)

13 jednotlivých předpokladů modelu zejména nejistota ve správném určení sekvencí, které by odpovídaly stávající klinické praxi. Ústav uvádí, že žadatel měl v takovém případě předložit údaje z reálné klinické praxe (např. z registru ATTRA), které by tuto nejistotu snížily. Toto se však nestalo a Ústav předloženou analýzu nákladové efektivity považuje za nedostatečně důkazně podloženou. Ústav uvádí, že pro kvalifikované rozhodnutí o nákladové efektivitě (a posléze úhradě léčivého přípravku) je nezbytné disponovat dostatečně validní, přezkoumatelnou a podloženou analýzou nákladové efektivity, teprve poté lze hodnotit výši ICER jako takovou, v kontextu dalších parametrů. V daném případě, však Ústav shledal výsledky analýzy jako velmi nejisté a důkazně nepodložené. Proto je námitka žadatele irelevantní. 6) Žadatel dále odkazuje, že Ústav uvádí, že výsledky jím provedené analýzy se pro jednotlivé scénáře liší a nelze tedy základní scénář považovat za robustní. Žadatel k tomuto podotýká, že účelem analýzy senzitivity je hodnocení robustnosti farmakoekonomické analýzy, resp. farmakoekonomického modelu a nikoliv robustnosti scénáře. Robustnost modelu je pak prokázána, nemá-li změna některého z parametrů modelu v mezích parametrické nejistoty extrémně významný vliv na výsledek simulace. Scénář lze pak v rámci analýzy prohlásit za více či méně pravděpodobný, nikoliv však za "nedostatečně robustní". Volba léčivo Line1-3 je sice možná u všech léčivých látek při nastavení sekvence, nicméně výsledek neovlivní (jedná se o artefakt původně vytvořený kvůli větší flexibilitě modelu, který však ve finální verzi zůstal bez využití, neboť nejsou dostupná všechna data o účinnosti jednotlivých biologik v dalších liniích k dosazení do uvedené části modelu). K tomu Ústav uvádí, že s ohledem na výše uvedené pokládá analýzu nákladové efektivity jako nesprávně provedenou a její výsledky nejisté a tuto námitku jako irelevantní. 7) Dle názoru účastníka řízení by měl Ústav zhodnotit celý obsah podání. Ústav by měl kompletně zhodnotit podání účastníka řízení, protože názor na některé body hodnotící zprávy může být přinejmenším sporný. Na základě hodnotící zprávy pak může účastník řízení svoje podání opravit, doplnit, případně vyvrátit tvrzení Ústavu, které je dle jeho názoru věcně, metodologicky či logicky nesprávné. K tomu Ústav uvádí, že hodnocení dopadu na rozpočet je uvedeno v části hodnocení BIA tohoto dokumentu a dále ve vypořádání dalších námitek žadatele níže. II. K indikaci systémová juvenilní idiopatická artritida 1) Ústav v hodnotící zprávě na str. 18 uvádí, že neshledal za dostatečně důkazně podložené, podání TCZ MTX-naivním pacientům, jelikož významná část pacientů léčbu MTX prodělala. Pacienti nepředléčení metotrexátem představují 42% populace studie, tedy téměř polovinu pacientů. Žadatel zdůrazňuje, že podkladem pro farmakoekonomickou analýzu byla studie TENDER, jejíž kohorty vzhledem k charakteru sjia jako vzácného onemocnění reflektují klinickou praxi a jsou v souladu s navrženým indikačním omezením. Žadatel dále shledává hodnotící zprávu Ústavu jako vnitřně rozpornou. Ústav označuje standardní terapii zahrnující MTX za vhodný komparátor, nicméně TCZ by měl dle jeho názoru být nasazen až po nedostatečné odpovědi na MTX, což je v rozporu i s metodikou SP-CAU-028. Z uvedeného důvodu shledává účastník postup Ústavu v této části za netransparentní. Jak je uvedeno ve farmakoekonomické analýze, předložené účastníkem řízení, byli ve studii Benedetti et al. v TCZ větvi zastoupeni i MTX naivní pacienti, nicméně data pro statistické vyhodnocení výstupů mezi skupinou TCZ+MTX a TCZ v monoterapii nebyla dostatečná. Není tedy zřejmé určit, je-li vhodnější kombinace TCZ s MTX nebo TCZ samotný. K tomu Ústav uvádí, že TCZ je dle SPC možné použít v předmětné indikaci v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo pokud léčba MTX není vhodná) nebo v kombinaci s MTX, což F-CAU N/ Strana 13 (celkem 55)

14 odpovídá i způsobu léčby v registrační studii, tzn. že stejně jako například NSAID byly podávány nejprve samostatně a až posléze při nedosažení dostatečné účinnosti k nim byl přidán TZC. Ústav tak na svém hodnocení nespatřuje nic rozporného, když uvádí, že TCZ by měl být nasazen až při prokázané nedostatečné účinnosti MTX, přičemž tento může ale zároveň sloužit jako komparátor, jedná se tak ve své podstatě o srovnání přidání TZC k MTX vs. samotný MTX. 2) Žadatel dále uvádí, že horizont modelace je sice možné prodloužit, nicméně za cenu zvýšení nejistoty odhadu ICER. Důležitou informací potvrzující validitu modelace je ale vývoj odpovědi v dlouhodobém horizontu v open-label prodloužení klinických studií nebyl zaznamenán prudký nárůst zastoupení pacientů se sekundární rezistencí nebo s nežádoucími účinky, které by měly za následek ukončení léčby. K horizontu analýzy nákladové efektivity Ústav uvádí, že při jeho prodloužení by bylo možné spíše očekávat snížení hodnoty ICER. Vzhledem k nejistotě, která by však z takové extrapolace dat plynula, pokládá Ústav časový horizont analýzy za dostatečný. 3) K závažnosti onemocnění žadatel uvádí, že většina remisí proběhne do 5 let po propuknutí sjia. Pravděpodobnost remise 10 let od propuknutí choroby se pohybuje okolo 30-35% a postupně se snižuje. Pacienti, kteří neremitovali do 16. roku věku, pak měli ve studii Oen et al. <10 % šanci na dosažení remise. JIA představuje výrazné ekonomické břemeno, přičemž náklady na sjia jsou výrazně vyšší než u pacientů trpících ostatními podtypy JIA (s výjimkou pacientů se séropozitivní polyartritidou). Podání TCZ mělo statisticky významný vliv na zlepšení funkčního statutu dětských pacientů (CHAQ skóre) a z open-label prodloužení randomizovaných studií je zřejmý přetrvávající dlouhodobý benefit léčby. Náklady vynaložené u dětských pacientů musí být navíc viděny ve světle celoživotní bolesti, disability a přetrvávajících důsledků nedostatečně kontrolovaného onemocnění. Je tedy velmi pravděpodobné, že biologická léčba sjia nabízí v dlouhodobém horizontu výrazně nákladově šetřící terapeutickou alternativu. K tomu Ústav uvádí, že na základě vyjádření účastníka řízení ROCHE a odborné společnosti znovu přehodnotil přínos léčby v dané indikaci. Dále se k této problematice Ústav vyjadřuje níže v tomto dokumentu. 4) Dle názoru žadatele je terapie sjia TCZ ukázkou nesprávné aplikace hranice ochoty platit v rozhodovacím procesu a to z několika důvodů zahrnujících charakter choroby, postiženou populaci a dlouhodobé ekonomické důsledky nedostatečné léčby. Systémová JIA je onemocnění, které při nedostatečné kontrole vede k dlouhodobým zdravotním následkům. Dle názoru účastníka řízení je analýza nákladové efektivity pouze nástroj, který usnadňuje rozhodování. Rozhodnutí o zařazení přípravku do systému zdravotního pojištění musí brát nicméně v potaz i závažnost onemocnění, jeho dopad na kvalitu života v dlouhodobém horizontu a (ne)existenci dalších terapeutických alternativ. Užití TCZ v indikaci sjia je přiznána tzv. orphan designace a vyskytuje se na seznamu léčivých přípravků pro léčbu vzácných onemocnění. Zlepšení dostupnosti a kvality zdravotní péče vzácných onemocnění je jedním ze základních cílů národního akčního plánu pro léčbu vzácných onemocnění pro roky , který byl přijat usnesením vlády ČR a ukládá koordinaci implementace jeho cílů ministrovi zdravotnictví. Účastník řízení ROCHE doplňuje, že dle čl. 31 Listiny základních práv a svobod mají občané ČR právo na bezplatnou zdravotní péči za podmínek, které stanoví zákon. Vzhledem k tomu, že trojnásobku hodnoty HDP za rok na obyvatele zákon žádné právní následky v souvislosti s úhradami léčivých přípravků nepřisuzuje, je aplikace takto odvozené bariéry pro úhradu zdravotní péče v rozporu nejen s článkem 31 Listiny, ale i v rozporu se zásadou legality. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 55)

15 Nad rámec výše uvedeného pak účastník řízení dodává, že i z praktického hlediska se jeví zavedení hranice ochoty platit jako předčasné. Ústav implementoval metodiku pro hodnocení analýzy nákladové efektivity relativně nedávno a to v řízeních zahájených od Na část paralelně probíhajících správních řízení pak tuto metodiku nelze použít. Hrozí tedy, že Ústav bude aplikovat hranici ochoty platit u řízení, která nemusí odpovídat podmínkám metodiky hodnocení CEA a důsledkem bude nestejný přístup v různých správních řízeních. K tomu Ústav uvádí, že na základě vyjádření účastníka řízení přistoupil k přehodnocení všech předložených důkazů a došel k závěru, že s ohledem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění, je ve veřejném zájmu, dle ustanovení 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, aby posuzovaná terapie byla hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav uvádí, že podrobněji se k této problematice vyjadřuje níže v tomto dokumentu. Dne žadatel poskytl Ústavu doplnění výše uvedeného vyjádření, jehož součástí jsou fulltexty bibliografie, na kterou účastník řízení odkazoval ve svém vyjádření. Dne Ústav obdržel dotaz žadatele na stav správního řízení. Dne Ústav vydal odpověď na dotaz žadatele, ve které uvedl, že posouzení žádosti je již ve velmi pokročilé fázi a lze tedy předpokládat, že další kroky v tomto správním řízení budou učiněny do konce měsíce září Dne Ústav do spisu vložil podání žadatele, kterým byl podnět pro vydání opatření proti nečinnosti adresovaný ministerstvu zdravotnictví. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS216747/2012 č.j. sukl168188/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne Ústav do spisu vložil stanovisko České revmatologické společnosti ČLS JEP, ve kterém uvedla, že definice P neodpovídá Doporučením České revmatologické společnosti ani EULAR. Na základě nových studií (např. ADACTA) byl tocilizumab doporučen jako biologický lék první linie, tzn. po selhání MTX a dalších chemických DMARDs. Zvláště je doporučován při monoterapii, kdy je nemožnost nebo kontraindikace podávání chemických DMARDs. Dále má ČRS přesnou prahovou hodnotu aktivity danou DAS 28 > 3,9. Uváděná indikace střední a těžká RA je naprosto vágní. K tomu Ústav uvádí, že Ústavem stanovené podmínky úhrady odpovídají podmínkám úhrady pravomocně stanoveným v revizním správním řízení dané referenční skupiny, vedeném pod sp. zn. SUKLS35095/2010. Ústav však doplňuje, že v současné době je plánováno zahájení druhé revize předmětné skupiny léčiv, kde bude otázka stanovených podmínek úhrady znovu projednána. Co se týče zařazení tocilizumabu do první linie, pak Ústav uvádí, že v tomto správním řízení neshledal tuto změnu jako dostatečně odůvodněnou, jak je podrobně popsáno v odůvodnění tohoto rozhodnutí. Dne Ústav obdržel vyjádření účastníka řízení Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: , Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika (dále jen VZP ), ve kterém uvedl, že nesouhlasí s Ústavem navrhovaným zněním podmínek úhrady pro indikaci sjia, a F-CAU N/ Strana 15 (celkem 55)

16 to především s odkazem na článek Němcová, D., Doležalová, P.: Biologická léčba juvenilní idiopatické artritidy. Pediatr. praxi 2012; 13(2): 80-82, kde je uvedeno: O indikačních kritérií nasazení biologické léčby pro dětský věk patří JIA jakéhokoli typu v počátku onemocnění s polyartikulárním průběhem a s aktivní synovitidou. Předpokládaný počet aktivních kloubů je minimálně pět, při méně jak pěti kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení na příklad tarzitidu nebo koxitidu, které neodpovídají na intraartikulární aplikaci kortikoidů. Podmínkou je nedostatečný efekt předchozí terapie methotrexatem v dávce 15 mg/m2/týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky. Před nasazením léčby je nutno splnit i další podmínky léčby, jako je vyloučení imunodeficitu, hepatopatie, vyloučení latentní TBC a nepřítomnost malignity. Součástí podmínek nasazení léčby je souhlas rodičů a pacienta s léčbou a zadáváním klinických dat do národního registru ATTRA. Účastník řízení VZP dále odkazuje na Ústavem citované vyjádření NICE k dané problematice a na základě výše uvedeného se domnívá, že léčba tocilizumabem by měla být indikována až po selhání metotrexátu. Ústavem navrhované znění u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, případně metotrexát)nedostatečně účinná. Shledává jako nedostatečně zdůvodněné. Účastník řízení VZP se rovněž domnívá, že odpověď na léčbu by měla být vyhodnocena v souladu s primárním outcomem podkladové studie TENDER- tedy v souladu s hodnocením pomocí pediatrických ACR kritérií (ACR Ped) a požaduje, aby s ohledem na uvedené bylo indikační omezení upřesněno na znění: Tocilizumab je předepisován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy u pacientů ve věku 2 let a starších, u kterých je stávající léčba (systémové kortikosteroidy, NSAID, metotrexát v dávce 15 mg/m 2 /týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky) nedostatečně účinná (5 nebo více aktivních kloubů, nebo 2 a více aktivních kloubů se současnou horečkou, při méně než pěti kloubech je nutno dokumentovat závažný dopad postižení, například tarzitidu nebo koxitidu, které neodpovídají na intaartikulární aplikaci kortikoidů). Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k dosažení zlepšení minimálně dle kritérií ACR Ped 30 a k nepřítomnosti horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12-ti týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12-ti měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise. K tomu Ústav uvádí, že Ústavem uváděné podmínky úhrady vychází především z registrační studie TENDER, jelikož právě u populace obdobné té, která byla zahrnuta do klinické studie lze očekávat klinický benefit obdobný tomu, který byl zjištěn ve studii a který byl podkladem pro přiznání výše a podmínek úhrady v této indikaci. Ústavem stanovené podmínky úhrady rovněž odpovídají SPC přípravku a vyjádření odborné společnosti. K požadavku na zahrnutí podmínky metotrexát v dávce 15 mg/m 2 /týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky, jenž účastník řízení navrhuje zahrnout především na podkladě článku Doležalová 2012, Ústav uvádí, že tento požadavek neodpovídá podmínkám pro zahrnutí pacientů do klinické studie ani SPC přípravku. Je nutné zdůraznit, že Účastníkem VZP zmiňovaný text se obecně týká JIA jako takové, je však nutné připomenou, že JIA je dále dělena podle klinické manifestace na další podtypy, u nichž se dále liší i přístup a strategii léčby. Odborná společnost ve svém stanovisku, které bylo do spisu vloženo dne (č.j. sukl3412/2013) mj, uvedla, že Systémová forma juvenilní idiopatické artritidy (sjia) je nejzávažnější formou tohoto chronického zánětlivého onemocnění (pozn. Ústavu tvoří asi 10% všech případů JIA). V předbiologické éře patřili pacienti s sjia mezi hlavní adepty časných kloubních náhrad a plných invalidních důchodů. Standardní léčebné postupy používané u jiných podtypů JIA mají u sjia omezenou účinnost. Kortikosteroidy jsou u sjia podávány v léčbě systémových projevů a/nebo v případě těžkého polyartikulárního postižení. V případě polyartritidy je obvykle hned v úvodu nemoci zahájena také standardní léčba injekčním metotrexátem. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 55)

17 Cyklosporin A je v současné době přidáván ke kortikoterapii pouze v případě komplikace sjia v podobě syndromu aktivace makrofágů, jinak je v léčbě JIA považován za neúčinný. I v případě úvodního příznivého efektu vysokodávkované kortikoterapie dochází při pokusu o snižování dávek kortikoidů pro nežádoucí účinky k relapsu projevů až u 90% pacientů. Efekt metotrexátu na kloubní manifestace sjia je významně menší než u jiných forem JIA, proto většina pacientů splní po úvodních cca 3 měsících terapie kriteria pro zahájení biologické léčby. O blokádě TNFα je známo, že podobně jako u metotrexátu je její efekt u sjia menší než u jiných podtypů JIA. Kombinovaná léčba s metotrexátem (MTX) je volena při polyartikulárně probíhající sjia v případě alespoň částečného příznivého účinku MTX na kloubní projevy. Podíl takových pacientů odhadujeme na 70%. Monoterapie tocilizumabem je vhodná u fenotypu sjia s převahou systémových projevů, při neúčinnosti nebo intoleranci MTX. Doporučené terapeutické postupy pro základní formy JIA včetně systémové jsou uvedeny v publikaci Beukelman et al, Ústav k tomuto dále doplňuje, že sjia se může manifestovat jako onemocnění s přítomností systémových projevů a dále onemocnění s artritidou a bez přítomnosti systémových projevů, přičemž tocilizumab je dle výše zmíněné studie účinný jak v případě systémových, tak i kloubních projevů. Ústav považuje za nutné na tomto místě dále zmínit i vyjádření odborné společnosti, které bylo do spisu vloženo dne (č.j. sukl105090/2013) a ve kterém je uvedeno, že pro léčbu sjia s aktivními systémovými projevy a aktivní artritidou nejsou v ČR v současné době k dispozici ŽÁDNÉ účinné terapeutické postupy hrazené ze zdravotního pojištění. Odborná společnost rovněž zdůraznila, že nedostatečný terapeutický efekt standardní léčby (NSAID, kortikosteroidy, metotrexát) má za následek dlouhodobé zdravotní následky přetrvávající do dospělosti a s nimi spojený ekonomický dopad onemocnění. Jak již Ústav uvedl v hodnotící zprávě, právě včasné nasazení účinné léčby může těmto nevratným poškozením zamezit. Odborná společnost k tomuto doplnila, že data o dlouhodobě nepříznivém vývoji sjia a vysokém procentu pacientů přecházejících do dospělosti s trvale aktivním onemocněním (48-66%) nebo s nevratným poškozením pohybového aparátu a dalších systémů jako důsledek nedostatečně kontrolovaného onemocnění a/nebo toxicity dlouhodobé kortikoterapie JSOU k dispozici a měla by být zohledněna. (shrnuto v Cassidy J et al, 2011). V části stanovovaných podmínek úhrady s ohledem na předléčenost metotrexátem dále Ústav odkazuje na část odůvodnění podmínek úhrady. Ústav dále doplňuje, že ani pro polyartikulární formu JIA nejsou účastníkem řízení VZP zmiňované podmínky součástí podmínek úhrady léčivých přípravků určených pro léčbu pjia, např. indikační znění léčivého přípravku ENBREL, kód je následující: Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. Tzn. že ani v případě JIA, která je přímo zmiňována v odkazovaném článku, není podmínka předchozí léčby metotrexátem v dávce 15 mg/m 2 /týden podkožně po dobu minimálně 3 měsíců nebo jeho intolerance či nežádoucí účinky takto explicitně definována. Ústav proto takovou specifikaci podmínek úhrady nepovažuje za účelnou. Součástí podmínek není rovněž ani zmínka o ukončení léčby v případě nedosažení zlepšení minimálně dle kritérií ACR Ped 30. Rovněž ve studii účinnosti TENDER, na jejímž podkladě Ústav přistoupil k přiznání výše a podmínek úhrady v dané indikaci, nebyla v případě nedosažení ACR 30 léčba ukončena. Ze studie naopak vyplývá, že dosažení ACR 30 bylo sice ve 12. týdnu provedeno, nicméně do další open-label fáze byli zahrnuti i pacienti, kteří zlepšení ACR 30 a absence horečky nedosáhli. (ACR 30 a absence horečky dosáhlo v rameni TCZ 64/75 pacientů, do open-label fáze jich z tohoto ramene bylo zahrnuto 73.) Z tohoto důvodu lze proto předpokládat, že vyhodnocení ACR 30 by nemělo sloužit jako kritérium pro ukončení léčby (tedy jako jednoznačné kritérium, kdy již další léčba nebude účinná). Rovněž v účastníkem zmiňovaném článku Doležalová 2012 není uvedeno, že při nedosažení odpovědi ACR Ped 30 po 12 týdnech léčby by mělo dojít k ukončení léčby. Tento článek se pouze zaobírá otázkou switch mezi jednotlivými TNFα inhibitory (tedy převedení na jinou léčbu), což je v případě sjia bezpředmětné, jelikož léčba tocilizumabem je jedinou možnou biologickou léčbou při selhání kortikoidů, NSAID a metotrexátu. F-CAU N/ Strana 17 (celkem 55)

18 Ústav dále upozorňuje, že kritéria ACR Ped 30 nejsou relevantní (studie TENDER nestanovovala inclusion kritéria na základě dalších parametrů dle ACR, ale pouze na podkladě počtu aktivních kloubů a horečky) ani pro zahájení léčby tocilizumabem a podmínka ukončení léčby na základě tohoto kritéria by tak byla z tohoto důvodu neúčelná. V Ústavem stanovených podmínkách je v souladu s návrhem žadatele uvedeno, že léčba není dále hrazena v případě, že po 12 týdnech léčby podání neveden k 30% snížení počtu aktivních kloubů a nepřítomnosti horečky. Tyto podmínky dle názoru Ústavu dostatečně reflektují odpověď na léčbu, jelikož sledování aktivních kloubů je zcela relevantním kritériem, zahrnutým v parametru ACR a horečka je považována za jeden z hlavních systémových projevů sjia. Toto kritérium rovněž odpovídá podmínce pro zahájení léčby tocilizumabem, které je v souladu s inclusion kritérii studie TENDER. Co se týče požadavku na dokumentaci závažného dopadu postižení při méně než 5 aktivních kloubech, např. tarzitidu nebo koxitidu, které neodpovídají na intraartikulární aplikaci kortikoidů, před zahájením léčby tocilizumabem, pak Ústav opakuje, že přístup k pacientovi při sjia musí být přísně individuální, jelikož u každého pacienta se může sjia manifestovat odlišným způsobem. Intraartikulární podání kortikoidů se pro pacienty s převahou systémových projevů jeví jako neúčelné. Tato podmínka navíc neodpovídá ani klinické studii ani SPC a zdá se proto jako důkazně nepodložená a diskriminující. Ústav však akceptuje obavu účastníka řízení VZP, že léčba by mohla být bez dalšího hrazena i pacientům s méně závažným projevem onemocnění a obecnou podmínku dokumentace dopadu postižení do stanovených podmínek úhrady začlenil. Tuto změnu však Ústav nevnímá jako změnu podmínek úhrady oproti 2. hodnotící zprávě, ale pouze jako jejich upřesnění a provedl ji proto přímo do rozhodnutí. Pro úplnost k námitce účastníka řízení VZP Ústav uvádí, že zmiňované stanovisko NICE k úhradě léčivého přípravku je výsledkem lokálního posouzení účinnosti, bezpečnosti ale i ekonomických aspektů platných pro konkrétní zemi a je z tohoto důvodu mezi jednotlivými státy nepřenositelné. Zmínka o hodnocení zahraničními agenturami má v hodnotící zprávě Ústavu zpravidla okrajový efekt a slouží především pro uvedení klíčových bodů hodnocení. K vyhodnocení neúčinnosti předchozí léčby Ústav doplňuje, že má za to, že ponechání preskripce v rukou specialistů (S) zajistí, že lékem budou léčeni pouze pacienti, pro které je léčba vhodná s ohledem na racionální přístup k léčbě a účelné vynakládání prostředků. Dne Ústav obdržel vyjádření žadatele, ve kterém uvádí, že z vyjádření Ústavu, že přesunutí TCZ z druhé a vyšší linie do první linie léčby se nejeví jako v souladu s EBM a hospodárným vynakládáním zdravotních prostředků vyplývá, že doporučené postupy ČRS jsou v rozporu s pravidly medicíny založené na důkazech (EBM). Toto tvrzení je navíc v rozporu s vyjádřením ČRS ze dne , které označuje TCZ u pacientů s vynucenou monoterapií za postup první volby. Obdobně nové EULAR guidelines 2013 považují TCZ u pacientů, u nichž je monoterapie nezbytná, za biologikum nikoliv pouze první linie, ale za biologikum první volby. Účinnost použití TCZ v první linii léčby byla prokázána v zaslepené randomizované studii s aktivním komparátorem ADACTA, jistě v souladu s pravidly EBM. ADACTA je jediná doposud realizovaná randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená head-to-head studie srovnávající účinnost biologických chorobu modifikujících antirevmatických léčiv (DMARDs) v monoterapii revmatoidní artritidy, která prokázala superioritu TCZ nad anti-tnfα adalimumabem (ADA). Účastník ROCHE k tomuto dále poznamenává, že TCZ je doporučen k léčbě v první linii agenturou Scottish Medicines Consortium (SMC), které hodnocení zakládá na komparativním hodnocení bezpečnosti, účinnosti a také nákladové efektivity. Dále dle výsledků meta-analýzy (Buckley et al.) bylo podání TCZ v monoterapii spojeno s vyšším zastoupením ACR odpovědí na léčbu než podání anti-tnfα. Na rozdíl od anti-tnfα má TCZ stejnou účinnost v monoterapii jako v kombinaci. Anti-TNFα léčiva jsou v monoterapii méně účinná než v kombinaci, jak potvrdily např. výsledky klinických studií PREMIER, TEMPO a GO- FORWARD a analýza registru DREAM. Doba, po kterou pacienti setrvávají na léčbě, je pak u F-CAU N/ Strana 18 (celkem 55)

19 monoterapie anti-tnfα kratší než u kombinační léčby. Naopak dlouhodobá monoterapie TCZ není spojena s klinicky relevantním poklesem účinnosti léčby. K této námitce Ústav uvádí, že nikterak nevyvrací žadatelem předložené důkazy o účinnosti léčivé látky tocilizumab po selhání klasických DMARD (např. studie ADACTA). Při hodnocení změny podmínek úhrady léčivého přípravku Roactemra je však nutné na problematiku přístupu k léčbě pohlížet jako na celek při zohlednění všech předložených podkladů o účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivitě této změny. Vzhledem k tomu, že modelace nákladové efektivity předložená žadatelem neodpovídá klinické praxi, jak je blíže popsáno v části Hodnocení nákladové efektivity, nelze v současné době mít za prokázané, že žadatelem navrhovaná změna podmínek úhrady je nákladově efektivní v podmínkách ČR a Ústav tak tuto změnu v souladu s ustanovením 15 odst. 6 písm. d) nepřiznává, jelikož žadatel v tomto správním řízení s ohledem na nákladovou efektivitu neprokázal účelnost této terapeutické intervence v podmínkách České republiky. Co se týče odkazu na hodnocení SMC, pak Ústav pouze doplňuje, že závěry hodnocení zahraničních agentur (zejména pokud jsou založeny na hodnocení nákladové efektivity) jsou obecně mezi jednotlivými státy nepřenositelné a pouze dílčí zjištění těchto agentur mohou sloužit jako určité vodítko nebo zdroj informací pro hodnocení, které je národně specifické. Dále žadatel uvádí, že v léčbě pacientů intolerantních nebo nevhodných k léčbě methotrexátem (MTX) v současné době figurují z hlediska úhrady pouze dvě linie biologické léčby, které představují jednak anti-tnfα (adalimumab, etanercept, certolizumab-pegol), jednak TCZ. K tomu Ústav uvádí, že výčet léčby není úplný, neboť žadatel nezmiňuje golimumab, který používán v první i druhé linii léčby a je hrazený (viz dále). Žadatel dále uvádí, že při volbě komparátora postupoval v souladu s vyjádřením ČRS a opakuje, že model není koncipován tak, aby srovnával nákladovou efektivitu TCZ v první linii s nákladovou efektivitou TCZ ve druhé linii. Pro spolehlivost takového srovnání by byla třeba přesná znalost poklesu účinku v sekvenci. Žadatel doplňuje, že srovnávat identické sekvence (co do počtu, složení léčivých přípravků, celkové doby léčby a iniciální odpovědi na léčbu jednotlivými přípravky) není smysluplné, jelikož v takovém případě je výsledek CUA je při porovnání účinnosti takových sekvencí závislý pouze na parametrech, které vycházejí z předpokladů modelu a nikoliv z benefitů podání samotného TCZ v první linii versus benefitů podání TCZ v linii druhé. Výsledný ICER modelace provedené Ústavem je tak produktem nikoliv rozdílné účinnosti přípravků na různé úrovni léčebného algoritmu, ale zejména složeným produktem diskontace a proměnných závislých na čase (např. vývoj HAQ, mortalita). Pro názornost žadatel uvádí výsledek modelace srovnávající sekvence ETA-ADA-CTZ-TCZ-Pal (TCZ v 2. linii léčby) versus sekvence TCZ-ETA-ADA-CTZ-Pal (TCZ v 1. linii léčby) s nulovou diskontací a bez zohlednění background mortality. TCZ použitý v první linii léčby je dominantní (ICER < 0). Na výsledek tak mají dle žadatele zásadní vliv parametry, které se přímo neodvíjejí od účinnosti TCZ v 1., respektive 2. linii léčby. Modelaci tak, jak ji použil Ústav lze označit za nerobustní a interpretaci výsledku Ústavem za zavádějící. Žadatel ve svém vyjádření rovněž uvádí cost-effectiveness plane již zmiňovaných sekvencí, které zohledňují požadavek Ústavu na TCZ jako součást komparační sekvence a uzavírá, že z grafu je zřejmé, že obě sekvence mají téměř identickou účinnost a náklady a teoreticky mohou být považovány za stejně nákladově efektivní. Žadatel proto shledává, že odepírání stanovení úhrady pro účinnější léčbu jako první léčebnou možnost při neexistenci validních údajů potvrzujících vyšší nákladovou efektivitu podání TCZ v 2. linii v porovnání s podáním TCZ v linii první pouze na základě rozdílu plynoucího z předpokladů modelace a ne ze samotné účinnosti sekvencí se jeví jako nedůvodné a neetické. Žadatel opět zdůrazňuje, že sekvence léčby, které počítají s rozdílným řazením anti-tnfα byly zkoumány v analýze senzitivity s obdobným výsledkem jako hlavní scénář. (Součástí vyjádření je bodový graf, který zobrazuje výsledky PSA základního scénáře CEA předložené účastníkem řízení. F-CAU N/ Strana 19 (celkem 55)

20 Dle žadatele, je z tohoto grafu zřejmé, že zařazení TCZ do první linie a na první místo sekvence, generuje vyšší náklady, ale je zřejmý i značný rozdíl v přínosech terapie.) Žadatel dále upozorňuje, že z hodnocení Ústavu nepřímo vyplývá, že je TCZ Ústavem diskriminován proto, že na rozdíl od anti-tnfα je k dispozici evidence o účinnosti TCZ v sekvenční léčbě RA po selhání anti-tnfα. K této námitce Ústav opětovně uvádí, že povinností žadatele je při žádosti o rozšíření podmínek úhrady předložit takové důkazy, které dostatečně průkazně dokazují, že tato změna je účelná s ohledem na účinnost, bezpečnost a nákladovou efektivitu. Ústav pak tyto předložené důkazy důkladně ověřuje a vyhodnocuje. Vzhledem k tomu, že Ústav v tomto správním řízení objevil nesrovnalost analýzy nákladové efektivity s ohledem na současnou klinickou praxi (viz. dokument Souhrnné analytické výstupy z registru ATTRA RA k ) nelze v současné době analýzu nákladové efektivity pokládat za prokázanou. Ústavem uváděné modelace sloužily pouze jako upozornění na nejistotu výsledků žadatelem předloženého modelu. Ústav znovu opakuje, že vlastní modelaci nepovažuje za plnohodnotnou, a to především s ohledem na znalost účinnosti léčivých látek v modelovaných sekvencích, avšak provádět modelaci nákladové efektivity není povinností Ústavu, jelikož toto důkazní břemeno leží na žadateli. Pakliže tedy žadatel považuje modelaci provedenou Ústavem za nerobustí, měl předložit vlastní analýzu, která by byla robustnější a přitom by odpovídala reálné klinické praxi. K tvrzení žadatele, že k tomu aby mohl provést spolehlivé srovnání nákladové efektivity TCZ v první linii s nákladovou efektivitou TCZ ve druhé linii, by byla třeba přesná znalost poklesu účinku v sekvenci, Ústav uvádí, že i u anti TNF v sekvenčním modelu, který předložil žadatel je taková znalost potřebná. Žadatel však nevysvětluje, proč považuje za akceptovatelné vycházet z údajů o účinnosti anti-tnf, které nejsou primárně odvozeny od účinnosti jednotlivých anti-tnf v jednotlivých liniích léčby monoterapie (a to i po selhání tocilizumabu viz všechny žadatelem uvažované sekvence, kde je tocilizumab hodnocen v 1. linii) a tvrdí, že ve druhé linii tomu tak nejde. Toto tvrzení je tedy nepřezkoumatelné. Pokud tocilizumab disponuje údaji o účinnosti ve 2. linii léčby v kombinaci s MTX (studie RADIANT) a při tom disponuje údaji, že přidání MTX k tocilizumabu nepřináší další efekt (studie ACT-RAY), je možné účinnost ve 2. linii monoterapie odhadnout a nejistotu tohoto postupu diskutovat v analýze nákladové efektivity. Ústav uvádí, že takové srovnání může být nejisté, ovšem méně nejisté, než když žadatel zcela ignoruje stávající reálnou klinickou praxi a stejně tak nejisté, jako když jsou údaje o účinnosti jednotlivých anti-tnf v dalších liniích sekvence odvozeny od výsledků léčby v 1. linii monoterapie (na čemž je založena analýza žadatele). Ve správním řízení se podle 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění hodnotí účastníkem řízení předložené hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Vzhledem k tomu, že žadatel v průběhu správního řízení Ústavem upozorňovanou nejistotu výsledku nákladové efektivity neodstranil, nelze mít nákladovou efektivitu tocilizumabu v 1. linie monoterapie za prokázanou. Žadatel dále doplňuje, že rozhodnutí Ústavu v souladu s 2. HZ by znamenalo, že pro každou biologickou léčbu, jejíž úhrada již byla v určité linii léčby schválena, by Ústav vyžadoval u každé odlišné linie léčby průkaz nákladové efektivity oproti identickému léčivu v linii již schválené, což by ale vedlo ke zbrzdění vstupu léčiv do klinické praxe navzdory existujícím klinickým důkazům o účinnosti daného léčiva v žádané linii léčby. Postup Ústavu by také znamenal, že by v žádostech o úhradu Ústav musel posoudit i předchozí linie léčby, protože použití identického přípravku dříve v pořadí léčebné sekvence by se mohlo jevit nákladově efektivnější. Účastník dále upozorňuje, že například ve správním řízení SUKLS89312/2008 Ústav postup uvažující předmětné léčivo jako komparátora v 2. linii léčby zamítl. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 55)

21 K této námitce Ústav uvádí, že dle jak dle metodiky Ústavu pro hodnocení nákladové efektivity, tak i dle směrnice pro farmakoekonomické hodnocení ČFES má volba komparátora a modelace nákladové efektivity odpovídat postupu obvyklému v klinické praxi (pokud je takový postup hrazený z prostředků veřejného zdravotního pojištění), neboli srovnání má být provedeno s takovou zdravotní péčí, která je poskytována před vstupem nové intervence. Tento požadavek však v žadatelem předložené analýze nákladové efektivity nebyl splněn a tuto analýzu tak nelze pokládat za vyhovující. (viz. dokument Souhrnné analytické výstupy z registru ATTRA RA k , ze kterého lze vyvozovat, že TZC je v dané indikaci v monoterapii podáván v nezanedbatelném množství již jako druhý či třetí nasazený BL.). K žadatelem odkazovanému rozhodnutí v řízení SUKLS89312/2008 Ústav uvádí, že se nejedná o obdobnou problematiku a tudíž Ústav tuto námitku pokládá za irelevantní. V daném řízení Ústav namítal použití stejné látky v první linii a po jejím selhání i ve druhé linii, tzn. že Ústav neakceptoval předpoklad pokračování v léčbě danou látkou i po jejím selhání, protože pro takové podávání nebylo shromážděno dostatek odborných podkladů. V tomto případě však Ústav nevyžaduje, aby žadatel hodnotil účinnost pokračování léčby TCZ po jeho předchozím selhání, jelikož TCZ je v kontrolním rameni podáván po selhání jiné látky a v hodnoceném rameni je naopak po selhání TCZ podáván jiný přípravek. Žadatel dále k námitce Ústavu na délku léčby jednotlivými preparáty v modelované sekvenci uvádí, že vysvětlení podal již v rámci vyjádření k 1. HZ a uvádí, že z principu fungování modelu, který měl Ústav k dispozici, logicky vyplývá, že délka léčby je výstupem modelace a je dána primární odpovědí na léčbu, mírou odstoupení z terapie a mortalitou, tedy parametry, které jsou v dokumentu popsány. Tyto parametry jsou taktéž zkoumány v analýze senzitivity, jejíž výstupy jsou v modelu prezentovány. K tomu Ústav uvádí, že uvedené vyjádření akceptuje, nicméně z předloženého modelu je toto obtížné přezkoumat. Žadatel dále nesouhlasí se závěry Ústavu uvedenými v bodě 5) 2. HZ. A uvádí, že analýza nákladové efektivity splňuje požadavky na kvalitu evidence definované v samotné metodice pro hodnocení nákladové efektivity SP-CAU-028-W, tzn. je založena na důkazech nejvyšší dostupné úrovni a jejich validitě v souladu s principy EBM. Základ předložené analýzy nákladové efektivity tvoří síťová meta-analýza randomizovaných klinických studií, všechny předpoklady modelu jsou v přiloženém dokumentu vysvětleny a podloženy důkazy na nejvyšší možné úrovni. Účinnosti použitých anti-tnfα ve vyšších liniích léčby byla v původním podání simulována na základě údajů z publikace Andersona et al., jenž analyzoval data z RCT v odvodil pravděpodobnost odpovědi na léčbu v závislosti na délce terapie (9). Účastník řízení doplnil v rámci vyjádření k 1. HZ alternativní scénáře, ve kterých uvažoval pokles účinnosti biologik v závislosti na pořadí jejich použití u individuálního pacienta na základě meta-analýzy publikované Rendas-Baum et al. (10). Nejistota spojená s různou odpovědí v dalších liniích léčby byla adresována jak v původním podání, tak v rámci vyjádření k 1. HZ. Z 2. HZ pak není patrné, jestli se Ústav předloženou doplňující analýzou zohledňující pokles účinnosti biologik v dalších liniích léčby vůbec zabýval. Ústav v hodnotící zprávě neuvádí, z jakého konkrétního důvodu považuje sekvenci modelovanou v základním scénáři CEA za neodpovídající klinické praxi. Odborná společnost přitom sekvenci zohledňovanou v podání označuje za nejpravděpodobněji použitou pro většinu léčených pacientů (viz podání ČRS ze dne ). Ústav se v souvislosti s nejistotou ve správném určení sekvencí, které by odpovídali klinické praxi, odkazuje na informace z registrů, např. ATTRA. Jak uvedl žadatel ve svém původním podání a také ve vyjádření k 1. HZ, má k dispozici pouze agregovaná data z registru ATTRA, která nejsou specifická pro předmětnou populaci (monoterapie jednotlivými anti-tnfα u pacientů s RA). Žadatel proto požádal odbornou společnost o její odborné vyjádření. Výsledek je dle vědomí účastníka řízení v tomto případě důkazem nejvyšší F-CAU N/ Strana 21 (celkem 55)

22 dostupné úrovně. Žadatel opakovaně uvádí, že v jím předložené analýze senzitivity zkoumal i alternativní léčebné sekvence anti-tnfα po užití TCZ v první linii. Ústav nikde nekonkretizuje, kde je hranice mezi dostatečně a nedostatečně podloženou farmakoekonomickou analýzou a rozhodnutí opřené o takovéto tvrzení by se jevilo jako netransparentní. Předložená farmakoekonomická analýza je zpracována v souladu s metodikou ISPOR a při jejím zpracování byly použity důkazy nejvyšší dostupné úrovně. K tomu Ústav uvádí, že důkazy o četnosti použití jednotlivých účinných látek v registru ATTRA, a to i pro monoterapii u dospělých pacientů s RA byly do spisu Ústavem vloženy dne (40) a potvrzují, že TCZ je v této indikaci po selhání anti-tnf v nezanedbatelné míře používán a měl by proto v souladu s Ústavem uváděnou námitkou být v modelaci nákladové efektivity zohledněn. Žadatel se k tomuto dokumentu nijak nevyjadřuje. Ústav k tvrzení žadatele, že v analýze senzitivity zkoumal i alternativní sekvence anti-tnfα po použití TCZ v 1. linii uvádí, že v analýze nákladové efektivity byl zcela opominut golimumab, žadatel v hodnocení nákladové efektivity sice uvedl, že jeho použití v monoterapii zcela neodpovídá SPC přípravku a v klinických studiích navíc benefit jeho podání v monoterapii v první linii biologické léčby v dávce uváděné v SPC nebyl dostatečně potvrzen, avšak je stále nutné mít na paměti, že se jedná o hrazenou alternativu, která má dle údajů ATTRA (40) nezanedbatelné místo v běžné klinické praxi terapie RA, a to i v monoterapii (1. i 2. linie po DMARD). Tato část analýzy nákladové efektivity je tedy nepřezkoumatelná. Co se týče žadatelem odkazovaných podkladů pro analýzu nákladové efektivity, pak Ústav doplňuje, že žadatelem zmiňovaná head-to-head studie ADACTA, byla dle předložených podkladů pro modelaci použita pouze jako zdroj pro rozdělení pohlaví, věku a počátečního HAQ, avšak nesloužila jako zdroj ACR response rate. Namísto toho je v modelu (soubor Finál TCZ mono PSA.xlsm záložka input) jako zdroj účinnosti pro tyto data pro TCZ uváděna studie ACT-RAY, která však svým designem požadované indikaci zcela nevyhovuje (nebyli zahrnuti pacienti s intolerancí nebo kontraindikací MTX). Nelze tedy tak souhlasit, že by výsledky byly založeny na nejvyšší úrovni důkazu. Žadatel dále odkazuje na výsledky síťové meta-analýzy, jejíž výsledky byly Ústavu předloženy pouze ve formě posteru, ve vlastním modelu je ale odkazováno na jednotlivé klinické studie s jednotlivými léčivy. Podklady vstupních dat účinnosti modelu jsou tak nepřezkoumatelné. K hodnocení poklesu účinnosti jednotlivých látek v použité sekvenci látek Ústav uvádí, že toto se jeví v současné situaci jako irelevantní jelikož samotná použitá sekvence neodpovídá současné klinické praxi s ohledem na nezařazení TCZ. K ostatním námitkám se Ústav vyjadřoval již výše v tomto vypořádání. K analýze dopadu do rozpočtu žadatel uvádí, že z dokumentu BIA, který byl předložen se žádostí, vyplývá, že počet pacientů léčených biologickou léčbou v indikaci revmatoidní artritida byl extrapolován jednak na základě odhadu nárůstu pacientů v registru ATTRA, jednak na základě ČR specifických dat o použití biologik v léčbě RA z publikace Kobelt et al. Tato publikace byla Ústavu doložena a předpoklad nárůstu počtu pacientů je tedy založen na reálných datech. Vliv různé rychlosti nárůstu počtu pacientů je zkoumán i v analýze senzitivity, přičemž rychlejší nárůst neznamená dramatické zatížení rozpočtu veřejného zdravotního pojištění (celkové 5-ti leté náklady pod 10 mil. Kč/rok při 20% nárůstu počtu pacientů). Odhad penetrace přípravku na trh je vzhledem k tomu, že nejsou dostupné ani informace o spotřebách již etablovaných přípravků skupinou pacientů odpovídající indikačnímu omezení TCZ, značně obtížný. Účastník řízení tedy v odhadu vycházel z toho, že v současné době jsou na trhu přítomna tři hrazená léčiva se stejnou indikací. Proto očekává maximální zastoupení pacientů v 5. roce po schválení žádosti na úrovni 25%. Vzhledem k tomu, že ostatní biologika jsou již v první linii terapie zavedená, nebyl v základním scénáři předpokládán tak rychlý průnik na trh. Nicméně i kdyby dosáhlo zastoupení TCZ v monoterapii RA 25% po prvních 5-ti letech, částka 15 mil. Kč opět nepředstavuje sumu, která by ohrozila stabilitu rozpočtu veřejného zdravotního pojištění. F-CAU N/ Strana 22 (celkem 55)

23 K tomu Ústav uvádí, že z analytického výstupu registru ATTRA RA k (40), který je součástí spisu, vyplývá, že již v současné době je TCZ v první linii léčby RA v monoterapii léčeno 65 pacientů, žadatelův odhad 3 léčených pacientů v prvním roce se tak jeví jako zcela podhodnocený a výsledky žadatelem předložené analýzy dopadu na rozpočet jako nepřezkoumatelné. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1. SPC RoActemra 2. Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010; 69: Maxime Dougados, Karsten Kissel, Tom Sheeran et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis (2012). doi: /annrheumdis C. Gabay, P. Emery, R. van Vollenhoven et al. Tocilizumab Monotherapy versus Adalimumab Monotherapy for treatment of Rheumatoid Arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381: EMA. Assessment report for RoActemra. Procedure No. Type II variation EMEA/H/C/955/II/ F De Benedetti, H Brunner, N Rupertoet al. Efficacy and safety of tocilizumab (TCZ) in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (SJIA): TENDER 52-week data. Pediatric Rheumatology 2011, 9(Suppl 1):P SMC advice TCZ, publikováno Dostupné z 8. DETIND1,2_ Rheumatoid arthritis - drugs for treatment after failure of a TNF inhibitor appraisal consultation document. (NICE) 10. Stanovisko ČRS ze dne Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes. Revmatol., 18, 2010, No. 4, p Josef S Smolen, Robert Landewé, Ferdinand C Breedveld et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. ARD Online First, published on May 5, 2010 as /ard Kobelt G et al. ACCESS TO INNOVATIVE TREATMENTS IN RHEUMATOID ARTHRITIS IN EUROPE. A report for EFPIA. 14. Regina Rendas-Baum, Gene V Wallenstein, Tamas Koncz et al. Evaluating the efficacy of sequential biologic therapies for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumor necrosis factor-a inhibitors. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R DeWitt et al. Consensus Treatment Plans for New-Onset Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Care & Research. DOI /acr Baukelman et al. Tocilizumab Approved for the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features. Arthritis Care & Research. Vol. 63, No. 4, April 2011, pp Tocilizumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Issued: December NICE technology appraisal guidance NICE TA guidance 130. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. 19. Jarošová et al. Analýza klinických a laboratorních dat u souboru nemocných s JIA v rámci Národního registru revmatických chorob. Čes. Revmatol No. 2; p Reiff A. Tocilizumab Approved for the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Web: [cit ]. 21. Doležalová P., Němcová D. Chronická artritida dětí a dospívajících: Juvenilní idiopatická artritida. Postgraduální medicína De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N et al.; PRINTO; PRCSG. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med Dec 20;367(25): doi: /NEJMoa F-CAU N/ Strana 23 (celkem 55)

24 23. Benedetti et al. Efficacy and Safety of Tocilizumab in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: 2-Year Data from TENDER, a Phase 3 Clinical Trial. Abstract. Presented at the EULAR (European League Against Rheumatism) Annual European Congress of Rheumatology; 6 9 June 2012; Berlin, Germany. 24. Andrea Rubbert-Roth and Axel Finckh. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Research & Therapy 2009, 11(Suppl 1):S Mark C. Genovese, M.D., Jean-Claude Becker, M.D., Michael Schiff, M.D. Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor α Inhibition. N Engl J Med 2005;353: DETIND1,2_ Stanovisko České pediatrické společnosti ze dne Heřman Mann; Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy; Farmakoterapie, 2008 (6), str Doležalová P. Biologická léčba v dětské revmatologii. Postgraduální medicína 2012, 14, č. 7, Tocilizumab for the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis Issued: December 2011 NICE technology appraisal guidance Hutubessy R., Chrisholm D., EdejerT. and WHO-CHOICE, Generalized cost-effectiveness analysis for national-level priority-setting in the health sector, Cost Effectiveness and Resource Allocation 2003, 1: WHO-CHOICE: Making Choices in Health: WHO Guide to Cost-effectiveness Analysis, WHO, 2003, ISBN Revmatoidní artritida: Výběr antirevmatické léčby. Farmakoterapeutické informace 2013, č. 3, 1-4, Final Public Summary Document November 2009 PBAC Meeting: Tocilizumab 37. Orphanet Report Series - Lists of medicinal products for rare diseases in Europe. July UZIS - Zdravotní pojišťovny - náklady na segmenty zdravotní péče 39. Odborné stanovisko Revamtologické společnosti, vložené do spisu dne , č.j. sukl172591/ Souhrnné analytické výstupy z registru ATTRA RA, kde dni Supplement to: De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367: DOI: /NEJMoa Rozhodnutí SÚKL ze dne SUKLS35095/ Vyjádření revmatologické společnosti, vložené do spisu dne , č.j. sukl106060/ Vyjádření pediatrické společnosti, vložené do spisu dne , sukl105090/ Vyjádření revmatologické společnosti, vložené do spisu dne , č.j. sukl7850/ Vyjádření pediatrické společnosti, vložené do spisu dne , sukl6768/2013 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: 1) Přípravek RoActemra v kombinaci s metotrexátem (MTX) je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs) nebo antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) neodpovídali dostatečně, nebo ji netolerovali. U těchto pacientů se RoActemra může podávat v monoterapii v případě intolerance MTX nebo v případě, že pokračující léčba MTX je nevhodná. Bylo prokázáno, že přípravek RoActemra snižuje rychlost progrese kloubního poškození měřeného pomocí RTG vyšetření a zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s metotrexátem. 2) Přípravek RoActemra je indikován k léčbě aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy (sjia) u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu F-CAU N/ Strana 24 (celkem 55)

25 NSAID a systémovými kortikoidy. Přípravek RoActemra lze podávat v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo pokud léčba MTX není vhodná) nebo v kombinaci s MTX. Stanovisko Ústavu: Navržené indikace úhrady odpovídají doslovně SPC přípravku.[1] Posouzení terapeutické zaměnitelnosti 1. Systémová juvenilní idiopatická artritida Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je nejčastější systémové onemocnění u dětí, přesto je nutné mít na paměti, že z hlediska samotné definice těchto onemocnění v závislosti na jejich výskytu v populaci, patří všechna jednotlivá dětská revmatická onemocnění mezi vzácné choroby. Roční incidence JIA je kolem 10 nových případů na dětí ročně. JIA je heterogenní skupina onemocnění, jejichž hlavním společným projevem je artritida bez prokazatelné příčiny trvající po dobu minimálně 6 týdnů u jedince do 16 let věku. Jedním z podtypů JIA je právě systémová JIA (sjia), která tvoří asi 10% všech případů. Pro tuto formu JIA je kromě artritidy typická přítomnost tzv. systémových projevů. Slovo systémový označuje celkové projevy nemoci a případné postižení jiných orgánů (systémů) než pouze kloubů. Hlavním systémovým projevem je vysoká, kolísavá horečka, často provázená vyrážkou. K dalším projevům patří zvětšení jater, sleziny a mízních uzlin, zánět pohrudnice, pobřišnice nebo osrdečníku a bolest svalů. Artritida postihující libovolný počet kloubů může být přítomna od začátku onemocnění nebo se objeví později v jeho průběhu. Tato forma JIA postihuje děti v jakémkoli věku. Systémové projevy sjia převládají asi u poloviny pacientů a tento typ má relativně příznivou dlouhodobou prognózu. U druhé poloviny pacientů se systémové projevy v průběhu času zmírňují, zatímco kloubní onemocnění se zhoršuje. Pouze u malé části těchto pacientů systémové projevy přetrvávají společně s kloubními. Postavení v terapii Léčba JIA je komplexní, jedná se tedy o kombinaci farmakologické léčby, fyzioterapie, edukace rodiny i pacienta a podpůrné léčby psychosomatických a sociálních komplikací. Cílem léčby je dosažení inaktivity onemocnění, tzn. nepřítomnosti aktivní artritidy a mimokloubních i laboratorních zánětlivých projevů JIA při terapii s výjimkou kortikosteroidů. V případě stavu plné inaktivity v délce minimálně 1 roku bez terapie pak hovoříme o plné remisi. Hodnocení odpovědi na léčbu u sjia se provádí pomocí pediatrických ACR kritérií (ACR Ped). K těm se řadí hodnocení celkové aktivity, kvality života, počtu aktivních kloubů (s aktivní synovitidou) a omezených kloubů (omezená hybnost), omezení funkce (CHAQ) a sedimentace. Definice ACR Ped 30/50/70 pro JIA zahrnuje zlepšení alespoň 3 ze 6 parametrů o 30, 50 nebo 70 %, přičemž nesmí dojít ke zhoršení o 30 % vícekrát než v 1 parametru. Dle článku Doležalová 2012 (29) stanovisko americké expertní skupiny (DeWitt 2012) k doporučené léčbě nově diagnostikované sjia nabízí podání tocilizumabu jako jednu ze čtyř terapeutických alternativ (monoterepie kortikosteroidy, metotrexát, tocilizumab nebo anakinra, s nebo bez kortikosteroidů). Z dalších bilogických léků tento článek uvádí off-label podání canakinumabu a rilonaceptu. NICE pak při svém hodnocení z prosince 2011 (30) uvedl: because the Committee did not have any clinical evidence on the comparison of tocilizumab with methotrexate, it concluded that tocilizumab could not be recommended for the treatment of systemic JIA in children and young people aged 2 years and older whose disease continues to respond to methotrexate or who have not been treated with methotrexate. F-CAU N/ Strana 25 (celkem 55)

26 Consequently, the Committee concluded that tocilizumab represents a cost-effective use of NHS resources and should be offered as an option for the treatment of systemic JIA in children and young people aged 2 years and older whose condition has inadequately responded to NSAIDs, corticosteroids and methotrexate. Dne Ústav požádal o odborné stanovisko ČPedS. Předmětem žádosti byly dotazy: - Jaká léčba resp. jaká(é) sekvence léčby se v současné době v ČR používá(jí) v indikaci sjia nedostatečně reagující na NSAID a systémové kortikoidy, a jaký podíl jednotlivé typy této léčby tvoří? - Jakou alternativu má tocilizumab v indikaci sjia nedostatečně reagující na NSAID a systémové kortikoidy? - Jak bude tocilizumab při sjia podáván, v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem, a popř. jaký bude vzájemný podíl monoterapie a kombinace? Dne obdržel Ústav stanovisko ČPedS [27], která uvedla: Standardní léčebné postupy používané u jiných podtypů JIA mají u sjia omezenou účinnost. Kortikosteroidy jsou u sjia podávány v léčbě systémových projevů a/nebo v případě těžkého polyartikulárního postižení. V případě polyartritidy je zahájena standardní léčba injekčním metotrexátem. Cyklosporin A je v současné době přidáván ke kortikoterapii pouze v případě komplikací sjia v podobě syndromu aktivace makrofágů, jinak je v léčbě JIA považován za neúčinný. Efekt metotrexátu na kloubní manifestace sjia je významně menší než u jiných forem JIA, proto většina pacientů splní po úvodních cca 3 měsících terapie kritéria pro zahájení biologické léčby. Biologikem první volby je etanercept. O blokádě TNFα je známo, že podobně jako u metotrexátu je její efekt u sjia menší než u jiných podtypů JIA. V našem souboru pacientů odhadujeme příznivý účinek anti-tnf asi na 50 % případů. V posledních 2 letech dostávají naši pacienti tocilizumab v režimu off-label nebo v rámci klinické studie jako první biologikum, a to v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem. V současné době není v ČR k dispozici žádná účinná terapie pro závažnější formy sjia. Alternativně je v režimu off-label používána blokáda IL-1 anakinrou, jejíž účinnost zejména na systémové projevy onemocnění je považována za srovnatelnou s tocilizumabem při relativně příznivějším bezpečnostním profilu. Účinným ekvivalentem by byl i kanakinumab. Kombinovaná léčba s metotrexátem (MTX) je volena při polyartikulárně probíhající sjia v případě alespoň částečného příznivého účinku MTX na kloubní projevy. Podíl takových pacientů odhadujeme na 70%. Monoterapie tocilizumabem je vhodná u fenotypu sjia s převahou systémových projevů, při neúčinnosti nebo intoleranci MTX. Doporučené terapeutické postupy pro základní formy JIA včetně systémové jsou uvedeny v publikaci Beukelman et al Tocilizumab nebyl v době přípravy doporučení ještě k dispozici, proto v nich není uveden. V roce 2012 proběhla pod záštitou ACR aktualizace doporučení léčby specificky u sjia, ve kterém je tocilizumab v souladu s SPC uveden jako biologikum první volby. Publikace těchto doporučení je plánována v roce Dne Ústav dále vložil do spisu vyjádření ČPedS, která v reakci na první hodnotící zprávu uvedla, že v současné pediatricko-revmatologické praxi v Centrech pro biologickou léčbu juvenilní artritidy v ČR se při špatné dostupnosti blokátorů IL-1 používaných (jako v celé Evropě) v režimu off-label uplatňují u rezistentních forem sjia i blokátory TNFα (registrované pro léčbu polyartikulárních forem JIA). Použití tzv. standartní terapie (NSAID, kortikosteroidy, metotrexát) jako komparátoru pro stanovení nákladové efektivity TCZ je v případě sjia z medicínského i ekonomického hlediska nepřijatelné. Nedostatečný terapeutický efekt této standartní léčby zejména v případě aktivních systémových projevů sjia je doložený řadou publikovaných studií F-CAU N/ Strana 26 (celkem 55)

27 (např. Woo P et al, 2000). Nedostatečný terapeutický efekt má za následek dlouhodobé zdravotní následky přetrvávající do dospělosti a s nimi spojený ekonomický dopad onemocnění. Ústav doplňuje, že kanakinumab ani anakinra nejsou v ČR hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění [8] a ani žádný další biologický lék (adalimumab, etanercept, abatacept) nemá v indikaci sjia stanovenou úhradu. Z výše uvedeného pak vyplývá, že tocilizumab nachází své místo v terapii sjia především u pacientů, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí systémovou léčbu (NSAID, kortikosteroidy, případně metotrexátem). Hodnocení účinnosti Studií, která se stala podkladem pro registraci léku v dané indikaci je randomizovaná multicentrická studie TENDER s placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou částí trvající 12 týdnů, poté následovalo otevřené pokračování. Zatím poslední vyhodnocení bylo provedeno v 92. týdnu otevřeného sledování.[5,6,22,23] Studie porovnávala TCZ podávaný společně s kortikosteroidy (KS), NSAID a MTX (n= 75) s kontrolní skupinou, které bylo podáváno placebo opět spolu s NSAID, KS a MTX (n=37). Do studie bylo zahrnuto celkem 112 pacientů ve věku od 2 do 17 let, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu NSAID a kortikosteroidy. Většina těchto pacientů pak podstoupila rovněž předchozí léčbu MTX (58%), přestože ve studii byli v TCZ větvi zastoupeni i MTX naivní pacienti, tento počet nebyl dostatečný pro porovnání výstupů mezi skupinou MTX a TCZ. Pacienti měli při vstupu do studie 5 nebo více aktivních kloubů, případně 2 a více aktivních kloubů a horečku. Primárním sledovaným cílem bylo ACR 30, dále bylo hodnoceno ACR 50, ACR 70 a ACR 90. V základní fázi při vyhodnocení v 12. týdnu odpovědělo zlepšením ACR30 90,7 % pacientů na tocilizumabu a 24,3 % na placebu, odpovědi ACR 50 bylo dosaženo u 85,3 % vs. 10,8 % pacientů a odpovědi ACR70 u 70,7 % vs. 8,1 % pacientů, resp. ACR90 u 37,3% vs. 5,4% pacientů. V prodloužené otevřené fázi sledování bylo potvrzeno dlouhodobé přetrvání účinku léčby. 2. Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je chronické onemocnění, které nejčastěji postihuje klouby končetin, ale při pokročilém onemocnění mohou být zasaženy i další orgány. Průběh onemocnění je vysoce variabilní, u většiny pacientů aktivita nemoci kolísá. U některých pacientů může dojít až invaliditě, která je způsobena bolestí kloubů, jejich zatuhlostí, rupturami šlach, deformací kloubů nebo nežádoucími účinky dlouhodobé léčby. F-CAU N/ Strana 27 (celkem 55)