SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Valsartan +pharma 160 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna 160 mg potahovaná tableta přípravku Valsartan +pharma obsahuje 84,44 mg monohydrátu laktózy a 0,504 mg lecithinu (obsahuje sójový olej). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Valsartan +pharma 160 mg: žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměru 15 x 6,5 mm, s půlicí rýhou na jedné straně, s bočními rýhami a s označením písmene V na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypertenze Léčba esenciální hypertenze u dospělých a hypertenze u dětí a dospívajících od 6 do 18 let věku. Nedávný infarkt myokardu Léčba klinicky stabilních dospělých pacientů se symptomatickým selháním srdce nebo asmyptomatickou levostrannou ventrikulární dysfunkcí po nedávném (12 hodin až 10 dnů) infarktu myokardu (viz body 4.4 a 5.1). Srdeční selhání Léčba dospělých pacientů se symptomatickým srdečním selháním, pokud inhibitory ACE nejsou tolerovány, nebo u pacientů s intolerancí k beta-blokátorům, jako přídatná terapie k inhibitorům ACE, když nelze podat antagonisty mineralokortikoidních receptorů (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Hypertenze Doporučená úvodní dávka přípravku Valsartan +pharma je 80 mg jednou denně. Antihypertenzní účinek se většinou dostaví během 2 týdnů a maximální účinky lze pozorovat během 4 týdnů. U 1

2 některých pacientů, kteří nemají adekvátně kontrolovaný krevní tlak, lze zvýšit dávku na 160 mg a dále nejvýše na 320 mg. Valsartan +pharma je možné podávat v kombinaci s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Dalšího poklesu krevního tlaku lze u těchto pacientů dosáhnout přidáním diuretika, jako je např. hydrochlorothiazid. Nedávný infarkt myokardu U klinicky stabilních pacientů je možné léčbu zahájit již 12 hodin po infarktu myokardu. Po úvodní dávce 20 mg dvakrát denně by měl být valsartan během následujících několika týdnů titrován na 40 mg, 80 mg a 160 mg dvakrát denně. Úvodní dávka se zajišťuje pomocí 40 mg dělitené tablety. Maximální cílová dávka je 160 mg dvakrát denně. Obecně se doporučuje, aby se pacienti dostali na dávku 80 mg dvakrát denně během dvou týdnů po zahájení léčby a na maximální cílovou dávku 160 mg dvakrát denně do tří měsíců, v závislosti na tolerabilitě. Pokud se vyskytne symptomatická hypotenze nebo renální dysfunkce, je třeba zvážit snížení dávky. Valsartan lze podávat pacientům léčeným současně jinými přípravky podávanými po infarktu myokardu, jako jsou např. trombolytika, kyselina acetylsalicylová, beta-blokátory, statiny a diuretika. Nedoporučuje se kombinace s ACE inhibitory (viz body 4.4 a 5.1). Vyšetření pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat i vyšetření funkce ledvin. Srdeční selhání Doporučená úvodní dávka přípravku Valsartan +pharma je 40 mg dvakrát denně. Titrace k vyšším dávkám 80 mg a 160 mg dvakrát denně by měla být provedena v intervalu nejméně dvou týdnů, do nejvyšší dávky, která je pacientem tolerována. Je zapotřebí uvážit snížení dávky současně podávaných diuretik. Maximální denní dávka podávaná v klinických studiích je 320 mg v dílčích dávkách. Valsartan může být podáván s další léčbou srdečního selhání. Nicméně trojkombinace inhibitoru ACE, valsartanu a beta-blokátoru nebo kalium šetřícího diuretika se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1). Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním musí vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin. Další informace pro zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U starších pacientů není nutné upravovat dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin U dospělých pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min není nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Souběžné užívání valsartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (viz bod 4.3). Diabetes Mellitus Souběžné užívání valsartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus (viz bod 4.3). Pacienti s poruchou funkce jater Valsartan +pharma je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, biliární cirhózou a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu překročit 80 mg. Pediatrická populace Hypertenze u dětí Děti a dospívající od 6 do 18 let věku Úvodní dávka je 40 mg jednou denně u dětí vážících méně než 35 kg a 80 mg jednou denně u dětí vážících 35 kg a více. Dávka by měla být upravována na základě odpovědi krevního tlaku. Maximální 2

3 dávku studovanou v klinických hodnoceních naleznete v tabulce níže. Vyšší dávky nebyly studovány, a proto nejsou doporučeny. Hmotnost 18 kg až <35 kg 35 kg až <80 kg 80 kg až 160 kg Maximální dávka sledovaná v klinických hodnoceních 80 mg 160 mg 320 mg Děti mladší 6 let Dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Nicméně bezpečnost a účinnost valsartanu u dětí od 1 roku do 6 let nebyly stanoveny. Použití u dětí od 6 do 18 let s poruchou funkce ledvin Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a pediatrických pacientů na dialýze nebylo studováno, proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru by měly být důkladně monitorovány (viz body 4.4 a 5.2). Použití u dětí od 6 do 18 let s poruchou funkce jater Tak jako u dospělých, valsartan je kontraindikován u dětí se závažnou poruchou funkce jater, biliární cirhózou a pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Existuje pouze omezená klinická zkušenost s valsartanem u dětí s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. U těchto pacientů dávka valsartanu nemá překročit 80 mg. Srdeční selhání a recentní infarkt myokardu u dětí Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnost není valsartan doporučen pro léčbu srdečního selhání a recentního infarktu myokardu u dětí a dospívajících do 18 let věku. Způsob použití Valsartan +pharma může být užíván nezávisle na jídle a měl by být podáván s vodou. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku, sójový olej, arašídový olej nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza. - Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). - Současné užívání přípravku Valsartan +pharma s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (viz body 4.5 a 5.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hyperkalemie Současné používání doplňků kalia, kalium šetřících diuretik, náražek soli s obsahem kalia nebo léčivých přípravků, které mohou zvyšovat hladiny kalia (heparin aj.), se nedoporučuje. V těchto případech je vhodné sledovat hladinu kalia. Pacienti s deplecí sodíku a/nebo objemu tekutin U pacientů se závažnými ztrátami sodíku a/nebo objemu tekutin, jako jsou pacienti dostávající vysoké dávky diuretik, může ve vzácných případech nastat po zahájení léčby valsartanem symptomatická hypotenze. Před zahájením léčby přípravkem Valsartan +pharma je třeba ztráty sodíku a objemu tekutin upravit například snížením dávky diuretika. Stenóza renální artérie U pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie solitární ledviny nebylo bezpečné užívání valsartanu stanoveno. 3

4 Krátkodobé podávání valsartanu dvanácti pacientům se sekundární renovaskulární hypertenzí na základě unilaterální stenózy renální artérie nevyvolalo žádné významné změny renální hemodynamiky, kreatininu v séru ani hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Protože je však známo, že jiné látky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin, mohou zvyšovat hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru pacientů s unilaterální stenózou renální artérie, doporučuje se u těchto pacientů po dobu léčby valsartanem monitorovat funkce ledvin. Transplantace ledvin Dosud nejsou zkušenosti s bezpečností použití valsartanu u pacientů po nedávné transplantaci ledviny. Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni valsartanem, protože jejich choroba ovlivňuje systém renin-angiotenzin. Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako při používání jiných léků s vazodilatačním účinkem je nutná zvláštní opatrnost u pacientů se stenózou aortální a mitrální chlopně nebo s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM). Porucha funkce ledvin V současné době nejsou zkušenosti s bezpečným užíváním u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min a u pacientů na dialýze, tudíž je u těchto pacientů zapotřebí podávat valsartan s opatrností. Úprava dávky u dospělých pacientů s clearance kreatininu >10 ml/min není požadována. (viz body 4.2 a 5.2). Souběžná léčba inhibitory receptorů angiotenzinu II (AIIRA) včetně valsartanu nebo inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) s aliskirenem u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) je kontraindikovaná (viz body 4.3 a 4.5). Porucha funkce jater U pacientů s mírným až středně těžkými poruchami funkce jater bez cholestázy musí být valsartan podáván s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Těhotenství Léčba inhibitory receptorů angiotenzinu II (AIIRA) se v těhotenství nesmí zahájit. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, je nutné, aby pacientky plánující těhotenství byly převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem v těhotenství. Při zjištění těhotenství se má léčba AIIRA okamžitě ukončit a v případě potřeby zahájit náhradní léčbu (viz body 4.3 a 4.6). Angioedém v anamnéze U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém, včetně otoků hrtanu a hlasivkové štěrbiny, působící obstrukci dýchacích cest a/nebo otok tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých pacientů se angioedém objevil již dříve při léčbě jinými přípravky, včetně ACE inhibitorů. Pacienti, u nichž se objevil angioedém, musí neprodleně přerušit užívání přípravku Valsartan +pharma a přípravek Valsartan +pharma nesmí být znovu podán. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. 4

5 Nedávný infarkt myokardu Nebyl prokázán větší klinický prospěch z použití kombinace kaptoprilu a valsartanu, naopak vzrostlo riziko nežádoucích účinků ve srovnání s léčbou jednotlivými léky (viz body 4.2 a 5.1). Proto se kombinace valsartanu s ACE inhibitorem nedoporučuje. Při zahájení léčby u pacientů po infarktu myokardu je nutná opatrnost. Vyšetření pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.2). Užívání valsartanu u pacientů po infarktu myokardu často vede k určitému snížení krevního tlaku; přerušení léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze však obvykle není nezbytně nutné, pokud jsou dodržovány pokyny k dávkování (viz bod 4.2). Srdeční selhání Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) se může zvýšit, pokud se přípravek Valsartan +pharma používá v kombinaci s inhibitory ACE. U pacientů se srdečním selháním nebyl prokázán žádný klinický přínos pro trojkombinaci inhibitoru ACE, beta-blokátoru a přípravku Valsartan +pharma (viz bod 5.1). Tato kombinace zřejmě zvyšuje riziko nežádoucích účinků, a proto se nedoporučuje. Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních receptorů a valsartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevních tlaku. Opatrnosti je třeba dbát při zahájení léčby u pacientů se srdečním selháním. Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním musí vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin (viz bod. 4.2). Použití přípravku Valsartan +pharma u pacientů se srdečním selháním často vede ke snížení krevního tlaku, ale přerušení léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze není obvykle nutné, pokud jsou dodržovány instrukce týkající se dávkování (viz bod 4.2). U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory ACE spojena s oligurií a/nebo progresivní azotémii a ve vzácných případech s akutním renálním selháním a/nebo úmrtím. Protože valsartan je blokátorem receptorů pro angiotenzin II, nelze vyloučit, že použití přípravku Valsartan +pharma může být spojeno s poruchou funkce ledvin. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Pediatrická populace Porucha funkce ledvin Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a u pediatrických pacientů na dialýze nebylo studováno, proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru by měly být důkladně monitorovány během léčby valsartanem. To platí zejména v případech, kdy je valsartan podáván za přítomnosti dalších stavů (horečka, dehydratace) pravděpodobně vedoucích ke zhoršení ledvinných funkcí. Souběžná léčba inhibitory receptorů angiotenzinu II (AIIRA) včetně valsartanu nebo inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) s aliskirenem u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) je kontraindikovaná (viz body 4.3 a 4.5). Porucha funkce jater Tak jako u dospělých, Valsartan +pharma je kontraindikován u pediatrických pacientů se závažnou poruchou funkce jater, biliární cirhózou a pacientů s cholestázou (viz body 4.3 a 5.2). Existuje pouze 5

6 omezená klinická zkušenost s valsartanem u dětí s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. U těchto pacientů dávka valsartanu nemá překročit 80 mg. Intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy, glukózo-galaktózová malabsorpce Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózovou-galaktózovou malabsorpcí nesmí tento lék užívat. Lecitin Pacienti s přecitlivělostí na arašídy nebo sóju nesmí tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB), ACE inhibitory nebo s aliskirenem: Současné užívání blokátorů receptorů pro angiotenzin II, včetně valsartanu, nebo inhibitorů ACE s aliskirenem u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2) je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Nedoporučované kombinace: Lithium Při současném použití s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a toxické účinky. Vzhledem k nedostatku zkušeností se současným podáváním valsartanu a lithia se tato kombinace nedoporučuje. Pokud se kombinace ukáže nezbytná, doporučuje se pečlivě sledovat hladiny lithia v séru. Pokud jsou současně užívána také diuretika, může být riziko toxicity lithia pravděpodobně ještě zvýšeno. Draslík šetřící diuretika, doplňky draslíku, náhražky soli s obsahem draslíku a další látky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v krvi Pokud je kombinace léčivého přípravku ovlivňujícího hladinu draslíku a valsartanu považována za nezbytnou, je vhodné monitorovat plazmatické hladiny draslíku. Kombinace vyžadující opatrnost: Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs včetně selektivních COX-2 inhibitorů, kyseliny acetylsalicylové (>3 g/den) a neselektivních NSAIDs Při současném užívání antagonistů angiotezinu II a NSAIDs může nastat zeslabení antihypertenzních účinků. Současné užívání antagonistů angiotenzinu II a NSAIDs může také vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin a vzestupu hladiny draslíku v séru. Proto se na začátku léčby doporučuje monitorovat renální funkce a zajistit dostatečnou hydrataci pacienta. Transportéry In vitro data ukazují, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému OATP1B1/OATP1B3 a jaterního effluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Současné podání inhibitorů absorpčních transportérů (např. rifampin, cyklosporin) nebo effluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Při zahájení nebo ukončení současné léčby těmito látkami je nutná odpovídající péče. Ostatní 6

7 V lékových interakčních studiích s valsartanem nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce valsartanu s následujícími látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Pediatrická populace U hypertenze dětí a dospívajících, u kterých jsou časté výchozí renální abnormality, je doporučena opatrnost při současném užití valsartanu a jiných látek, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, což může zvýšit sérový draslík. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru by měly být důkladně monitorovány. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Používání inhibitorů receptorů angiotenzinu II (AIIRA) v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické studie zabývající se rizikem teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nedospěly k jednoznačnému závěru, nelze však vyloučit malé zvýšení rizika. Jelikož neexistují kontrolovaná epidemiologická data o riziku AIIRA, obdobná rizika mohou existovat pro celou lékovou skupinu. Pokud pokračování léčby AIIRA není považováno za nezbytné, je nutné, aby pacientky plánující těhotenství byly převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem v těhotenství. Při zjištění těhotenství se má léčba AIIRA okamžitě ukončit a v případě potřeby zahájit alternativní léčba. Je známo, že léčba AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství je u člověka fetotoxická (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a má toxické účinky pro novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperakalémie) (viz také bod 5.3). Pokud pacientka užívala AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se provést ultrazvukem kontrolu funkce ledvin a kontrolu lebky. Děti, jejichž matky užívaly AIIRA, je třeba pečlivě sledovat z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4). Kojení O používání valsartanu během kojení nejsou k dispozici žádné údaje. Proto se Valsartan +pharma nedoporučuje a zejména při kojení novorozenců nebo předčasně narozených dětí je preferována alternativní léčba přípravky s lépe popsaným bezpečnostním profilem. Fertilita Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až 200 mg/kg/den. Tato dávka je šestinásobkem dávky maximální doporučené pro člověka, počítáno v mg/m 2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že se může vyskytnout závrať nebo malátnost. 4.8 Nežádoucí účinky V kontrolovaných klinických studiích dospělých pacientů s hypertenzí byl celkový výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem a konzistentní s farmakologií valsartanu. Incidence nežádoucích účinků nevykazovala vztah k dávce nebo trvání léčby ani neukázala žádnou spojitost s pohlavím, věkem nebo rasou. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích, hlášené po uvedení přípravku na trh a laboratorní nálezy jsou seřazeny níže podle klasifikace orgánových systémů. 7

8 Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu, jako první jsou uvedeny nejčastější z nich, s využitím následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), včetně ojedinělých případů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. U všech nežádoucích účinků zaznamenaných po uvedení přípravku na trh a u laboratorních nálezů není možné použít žádnou četnost nežádoucích účinků, a proto jsou v tabulce uvedeny s četností není známo. Hypertenze Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Pokles hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu, neutropenie, trombocytopenie Hypersenzitivita včetně sérové nemoci Zvýšení hladiny draslíku v séru, hyponatremie Závrať Vaskulitida Kašel Bolest břicha Zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšení hladiny bilirubinu v séru Poruchy kůže a podkožní tkáně Angioedém, vyrážka, pruritus, bulózní dermatitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myalgie Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě podání Pediatrická populace Hypertenze Selhání ledvin a porucha funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu v séru Únava Antihypertenzní účinek valsartanu byl vyhodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích s 561 pediatrickými pacienty od 6 do 18 let věku. S výjimkou ojedinělých gastrointestinálních poruch (jako bolest v nadbřišku, nauzea, zvracení) a závratí, nebyly identifikovány žádné významné rozdíly v typu, frekvenci a závažnosti nežádoucích účinků v bezpečnostním profilu u dětí ve věku 6 až 18 let ve srovnání s dříve vykazovanými nežádoucími účinky u dospělých pacientů. Neurokognitivní a vývojová analýza u dětí od 6 do 16 let neodhalila žádný celkový nežádoucí dopad po léčbě valsartanem po dobu až 1 roku. Ve dvojitě zaslepené randomizované studii u 90 dětí ve věku od 1 roku do 6 let, která pokračovala jednoročním otevřeným podáváním, byla zaznamenána dvě úmrtí a ojedinělé případy zvýšení jaterních transamináz. Tyto případy se vyskytly v populaci s významnou komorbiditou. Kauzální vztah 8

9 k valsartanu nebyl stanoven. Ve druhé studii, ve které bylo randomizováno 75 dětí od 1 roku do 6 let, se nevyskytlo žádné významné zvýšení jaterních transamináz nebo smrt v souvislosti s léčbou valsartanem. Hyperkalemie se častěji vyskytovala u dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let se základním chronickým onemocněním ledvin. Bezpečnostní profil pozorovaný v klinických studiích u dospělých pacientů po infarktu myokardu a/nebo u pacientů se srdečním selháním se liší od celkového bezpečnostního profilu zjištěného u pacientů s hypertenzí. Může se vztahovat k základnímu onemocnění pacienta. Nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů po infarktu myokardu a/nebo u pacientů se selháním srdce, jsou uvedeny níže: Stav po infarktu myokadu a/nebo selhání srdce Poruchy krve a lymfatického systému Trombocytopenie Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita včetně sérové nemoci Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalemie Zvýšení hladiny draslíku v séru, hyponatremie Poruchy nervového systému Časté Závratě, posturální závratě Mdloby, bolest hlavy Poruchy ucha a labyrintu Závrať Srdeční poruchy Srdeční selhání Cévní poruchy Časté Hypotenze, ortostatická hypotenze Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Gastrointestinální poruchy Nauzea, průjem Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení hodnot jaterních testů Poruchy kůže a podkožní tkáně Angioedém Vyrážka, pruritus, bulózní dermatitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myalgie Poruchy ledvin a močových cest Časté Selhání ledvin a porucha funkce ledvin Akutní selhání ledvin, zvýšení hladiny kreatininu v séru Zvýšení koncentrace dusíku močoviny v krvi Celkové poruchy a reakce v místě podání Asténie, únava Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv 9

10 Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Symptomy Předávkování přípravkem Valsartan +pharma může mít za následek významnou hypotenzi, která může vést ke sníženému vědomí, k oběhovému kolapsu a/nebo k šoku. Léčba Terapeutická opatření závisí na době požití a na typu a závažnosti symptomů. Nejdůležitější je stabilizace oběhového systému. Dojde-li k hypotenzi, pacient se umístí do polohy vleže na zádech a rychle se mu doplní objem tekutin. Odstranění valsartanu hemodialýzou není pravděpodobné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, samotní, ATC kód: C09CA03. Valsartan je perorálně aktivní, vysoce účinný a specifický antagonista receptorů angiotenzinu II (Ang II). Působí selektivně na subtyp receptoru AT 1, který odpovídá za známé účinky angiotenzinu II. Je možné, že zvýšené plazmatické hladiny angiotenzinu II po blokádě receptoru AT 1 valsartanem stimulují neblokovaný receptor AT 2, který zřejmě vyrovnává účinky receptoru AT 1. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT 1 a má mnohem větší (zhruba násobnou) afinitu k receptoru AT 1 než k receptoru AT 2. Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Valsartan neinhibuje ACE (tzv. kininázu II), která převádí Ang I na Ang II a rozkládá bradykinin. Vzhledem k tomu, že nemají účinek na ACE a nevyvolávají potenciaci bradykininu nebo substance P, není pravděpodobné spojení antagonistů angiotenzinu II s výskytem kašle. V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle významně (P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle se během terapie inhibitorem ACE kašel vyskytl u 19,5 % osob léčených valsartanem a u 19,0 % pacientů léčených thiazidovým diuretikem v porovnání s 68,5 % pacienty léčenými inhibitorem ACE (P < 0,05). Hypertenze Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku. Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími klinickými účinky. U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí Valsartanu) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu ( mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55,4 µg/min), s normálním nebo vysokým 10

11 krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 µmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42 % ( 24,2 µg/min; 95% CI: 40,4 až 19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % u amlodipinu ( 1,7 µg/min; 95% CI: 5,6 až 14,9), a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí valsartanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak = 150/88 mmhg) a s diabetem 2. typu, albuminurií (průměr = 102 µg/min; µg/min) a se zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 µmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny UAE o 36 % oproti výchozí hodnotě u valsartanu 160 mg (95% CI: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95% CI: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že dávka mg valsartanu způsobila klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Nedávný infarkt myokardu Studie VALIANT (VALsartan in Acute myocardial infarction trial) byla randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní, dvojitě zaslepená studie, které se zúčastnilo pacientů s akutním infarktem myokardu a příznaky, s projevy nebo rentgenologickým průkazem městnavého srdečního selhání, případně s průkazem systolické dysfunkce levé komory (projevující se jako ejekční frakce 40 % podle radionuklidové ventrikulografie nebo 35 % podle echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní angiografie). V období 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu myokardu byli pacienti randomizováni do skupin léčených valsartanem, kaptoprilem nebo oběma léky. Průměrná délka léčby byla 2 roky. Primárním výsledným ukazatelem byla doba do mortality ze všech příčin. Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril z hlediska snížení mortality ze všech příčin po infarktu myokardu. Mortalita ze všech příčin byla ve skupinách s valsartanem (19,9 %), kaptoprilem (19,5 %) a valsartanem + kaptoprilem (19,3 %) podobná. Současné užívání kaptoprilu a valsartanu nepřineslo žádný přínos navíc v porovnání s užíváním samotného kaptoprilu. Z hlediska mortality ze všech příčin nebyl zjištěn rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem při porovnání pohlaví, věku, rasy, léčby po vzniku infarktu myokardu nebo základního onemocnění. Valsartan rovněž oddálil a snížil kardiovaskulární mortalitu, hospitalizaci pro srdeční selhání, recidivy infarktu myokardu, resuscitaci pro srdeční zástavu a nefatální ikty (sekundární kombinovaný cíl). Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených na prodělaný infarkt myokardu. Pokud jde o funkce ledvin, zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru bylo pozorováno u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených valsartanem + kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů renální dysfunkce došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených valsartanem + kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat i vyšetření funkce ledvin. Nebyly zjištěny rozdíly v mortalitě ze všech příčin, v kardiovaskulární mortalitě nebo v morbiditě po současném podávání beta-blokátorů a valsartanu + kaptoprilu, valsartanu v monoterapii nebo kaptoprilu v monoterapii. Bez ohledu na léčbu hodnoceným lékem byla mortalita nižší ve skupinách pacientů léčených beta-blokátory, což ukazuje, že známé přínosy beta-blokátorů ve studii přetrvávaly. Srdeční selhání Studie Val-HeFT byla randomizovaná, kontrolovaná, mezinárodní klinická studie, ve které byl valsartan porovnáván s placebem z hlediska mortality a morbidity celkem u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA II (62 %), NYHA III (36 %) a NYHA IV (2 %) léčených obvyklou léčbou a s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % a vnitřním diastolickým průměrem levé komory (LVIDD) > 2,9 cm/m 2. Výchozí léčba zahrnovala inhibitory ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta-blokátory (36 %). Průměrná doba sledování pacientů byla 2 roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární výsledné ukazatele: mortalita ze všech příčin (doba do úmrtí) a morbidita na srdeční selhání (doba do první příhody), které byly definovány jako smrt, srdeční zástava s resuscitací, hospitalizace pro srdeční selhání nebo intravenózní podání inotropního léku nebo léku s vazodilatačními účinky bez hospitalizace po dobu 4 hodin nebo déle. 11

12 Mortalita ze všech příčin byla obdobná (p= NS) ve skupině s valsartanem (19,7 %) i placebem (19,4 %). Primárním přínosem bylo snížení rizika u doby do první hospitalizace pro srdeční selhání o 27,5 % (95% CI: 17 až 37 %) (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky ve prospěch placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % ve skupině na placebu oproti 25,4 % ve skupině léčené valsartanem) byly pozorovány u pacientů léčených trojkombinací inhibitoru ACE, beta-blokátoru a valsartanu. V podskupině pacientů, kteří nedostávali žádný ACE inhibitor (n=366), byl pozorován největší prospěch z hlediska morbidity. V této podskupině byla mortalita ze všech příčin statisticky významně snížena při užívání valsartanu v porovnání s placebem o 33 % (95 % CI: 6 % až 58 %) (17,3 % valsartan vs. 27,1 % placebo) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo významně nižší o 44 % (24,9 % valsartan vs. 42,5 % placebo). U pacientů dostávajících ACE inhibitor bez beta-blokátoru byla mortalita ze všech příčin podobná (p=ns) ve skupině léčené valsartanem (21,8 %) i ve skupině na placebu (22,5 %). Kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně nižší o 18,3 % (95 % CI: 8 % až 28 %) u valsartanu ve srovnání s placebem (31,0 % vs. 36,3 %). V celé populaci studie Val-HeFT došlo u pacientů léčených valsartanem v porovnání s placebem k významnému zlepšení třídy NYHA a příznaků a projevů srdečního selhání jako je dušnost, únava, otoky a chrůpky. Kvalita života vypočítaná jako změna skóre Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life mezi výchozí hodnotou a hodnotou na konci studie byla u pacientů léčených valsartanem vyšší než v placebové skupině. Ejekční frakce v ukazateli pro pacienty léčené valsartanem významně vzrostla a levý ventrikulární vnitřní diastolický průměr (LVIDD) se významně zmenšil vzhledem k výchozímu stavu a oproti placebu. Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiatenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podrobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Pediatrická populace Hypertenze Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 pediatrických pacientů ve věku 6 až 18 let a u 165 pediatrických pacientů ve věku 1roku až 6 let. Onemocnění ledvin a močového systému a obezita byly nejčastějšími základními stavy, které potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií. Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící <35 kg 10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící 35 kg dostávali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan snížil 12

13 systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce. Obecně tři dávkovací stupně valsartanu (nízká, střední a vysoká dávka) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mm Hg z výchozí hodnoty. Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď pokračovali v užívání stejné dávky valsartanu nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo vysokou dávkou valsartanu, byl systolický tlak o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali nízkou dávku valsartanu bylo snížení systolického tlaku podobné jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Obecně byl na dávce závislý antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč všemi demografickými podskupinami. V jiné klinické studii zahrnující 300 hypertenzních pediatrických pacientů od 6 do 18 let, byli vhodní pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi 18 kg a <35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi 35 kg a <80 kg dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící 80 kg užívali 320 mg valsartanu nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří užívali valsartan (15 mm Hg) a enalapril (14 mm Hg) (u non-inferioritního testu p <0.0001). Konzistentní výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mm Hg a 8,5 mm Hg u valsartanu, respektive enalaprilu. Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let Byly provedeny dvě klinické studie u 90 a 75 pacientů ve věku 1 rok až 6 let. V těchto studiích nebylo zařazeno žádné dítě mladší 1 roku. V první studii byl potvrzen účinek valsartanu ve srovnání s placebem, ale odpověď na dávku nemohla být prokázána. Ve druhé studii byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního tlaku, ale trend odpovědi na dávku nedosáhl statistické významnosti a srovnání léčby s placebem nebylo významné. Vzhledem k těmto nesrovnalostem není valsartan doporučen u této věkové skupiny (viz bod 4.8). Evropská léková agentura nevyžadovala povinnost předložit výsledky studií s valsartanem u všech podskupin pediatrických pacientů se srdečním selháním a srdečním selháním po nedávném infarktu myokardu. Viz bod 4.2 informující o pediatrickém použití. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání samotného valsartanu je vrcholová plazmatická koncentrace valsartanu v plazmě dosahována za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno na základě AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou plazmatickou koncentraci (C max ) přibližně o 50%, po 8 hodinách od podání dávky však byly koncentrace valsartanu v plazmě ve skupině, jíž byl podáván s jídlem, obdobné, jako ve skupině, jíž byl podáván nalačno. Toto snížení AUC však není provázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku a valsartan lze podávat buď s jídlem, nebo bez jídla. Distribuce: Distribuční objem v ustáleném stavu po intravenózním podání valsartanu je asi 17 l, což naznačuje, že valsartan není výrazně distribuován do tkání. Valsartan se vysoce váže na sérové proteiny (94 97 %), zejména na sérový albumin. Biotransformace: Biotransformace valsartanu není velkého rozsahu, pouze zhruba 20 % dávky je převedeno do metabolitů. V plazmě byla zjištěna nízká koncentrace hydroxymetabolitu (méně než 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktivní. Eliminace: Valsartan má multiexponenciální rozpadovou kinetiku (t 1/2 α <1hod. a t 1/2 β zhruba 9 hod.). Primárně je vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická koncentrace valsartanu zhruba 2l/h a renální clearance je 0,62 l/h (asi 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin. 13

14 Pacienti se selháním srdce: Průměrná doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace a poločas eliminace valsartanu u pacientů se selháním srdce odpovídá hodnotám u zdravých dobrovolníků. Hodnoty AUC a C max valsartanu jsou většinou úměrné zvýšení dávky v rozsahu klinického dávkování ( mg dvakrát denně). Průměrný kumulační faktor je přibližně 1,7. Zjevná clearance po perorálním podání je asi 4,5 l/h. U pacientů se selháním srdce nemá věk na zjevnou clearance žádný vliv. Zvláštní populace Starší pacienti U některých starších pacientů byla antihypertenzní aktivita valsartanu poněkud větší než u mladých osob; tato skutečnost však nemá žádný klinický význam. Pacienti s poruchou funkce ledvin Jak lze očekávat u sloučeniny, jejíž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, neexistuje vztah mezi renální funkcí a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky proto není u pacientů s poruchou funkce ledvin vyžadována (clearence kreatininu >10 ml/min). V současnosti nejsou zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s clearence kreatininu <10 ml/min a u pacientů podstupujících dialýzu, proto by u těchto pacientů měl být valsartan používán s opatrností (viz body 4.2 a 4.4). Valsartan je silně vázán na plazmatické proteiny plazmy a jeho odstranění dialýzou není pravděpodobné. Pacienti s poruchou funkce jater Přibližně 70 % absorbované dávky je eliminováno žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan nepodléhá žádné významnější biotransformaci. Dvojnásobná expozice (AUC) v porovnání se zdravými osobami byla pozorována u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Přesto nebyla zjištěna korelace mezi plazmatickými koncentracemi valsartanu a stupněm dysfunkce jater. Valsartan +pharma nebyl studován u pacientů se závažnou dysfunkcí jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Pediatrická populace Ve studii u 26 pediatrických pacientů s hypertenzí (ve věku 1 roku až 16 let), kteří dostávali jednorázovou dávku valsartanu ve formě suspenze (průměr 0,9 až 2 mg/kg, maximální dávka 80 mg), byla clearance (litr/h/kg) valsartanu srovnatelná napříč věkovou hranicí 1 rok až 16 let a podobná ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali stejnou lékovou formu. Porucha funkce ledvin Použití u dětí s clearance kreatininu <30 ml/min a pediatrických pacientů na dialýze nebylo studováno, proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru by měly být důkladně monitorovány (viz body 4.4 a 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné riziko pro člověka. Mateřské toxické dávky (600 mg/kg/den) u potkanů během posledních dní březosti a během laktace vedly u potomstva ke snížení přežívání, k menším přírůstkům hmotnosti a k opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) (viz bod 4.6). Tyto dávky (600 mg/kg/den) u potkanů jsou přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m 2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a hyperplázie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m 2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). 14

15 U kosmanů při obdobné dávce došlo k podobným, ale závažnějším změnám, především na ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu. U obou druhů byla pozorována také hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Všechny změny jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který zapříčiňuje prodlouženou hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci. Pediatrická populace Perorální denní dávkování valsartanu v dávkách méně než 1 mg/kg/den (což je cca % maximální doporučené dávky u dětí 4 mg/kg/den stanovené na základě systémové expozice) mělo u čerstvě narozených/mladých potkanů (od 7. postnatálního dne do dne 70) za následek perzistentní nevratné poškození ledvin. Tyto účinky ukazují na očekávaný přehnaný farmakologický efekt inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru typu 1 angiotenzinu II; takovýto účinek byl pozorován, jestliže byli potkani léčeni po dobu prvních 13 dnů života. Tato doba se shoduje s 36 týdenním těhotenstvím u žen, které může být příležitostně prodlouženo až na 44 týdnů po početí u lidí. Potkani zahrnuti do valsartanové studie mladých potkanů byli léčeni do dne 70 a účinek na dozrávání ledvin (postnatálně 4-6 týdnů) nemohl být vyloučen. Dozrávání funkce ledvin je proces pokračující v průběhu prvního roku života u lidí. Z toho vyplývá, že klinická relevance pro děti<1 roku nemůže být vyloučena, na druhé straně předklinická data neprokázala bezpečnostní riziko pro děti starší než 1 rok. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Povidon K30 Mastek Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potahová vrstva Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Mastek Lecithin (obsahuje sojový olej) (E322) Oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistry: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Polyethylenové lahvičky: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 15

16 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC-PE-PVdC/ALU blistr Velikost balení: 7, 14, 28, 56, 98 a 280 potahovaných tablet PE lahvička (Securitainer, PE) Velikost balení: 7, 14, 28, 56, 98 a 280 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI +pharma arzneimittel gmbh Hafnerstrasse Graz Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Valsartan +pharma 160 mg: 58/326/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU