SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls155915/2013 a sp.zn. sukls155918/2013 a k sp.zn. sukls155098/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SIDOK 50 mg potahované tablety SIDOK 100 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ SIDOK 50 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 35,10 mg monohydrátu laktózy. SIDOK 100 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg losartanum kalicum. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 70,20 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety SIDOK 50 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. Rozměr jedné tablety je přibližně 8.0 mm. SIDOK 100 mg potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s křížovou rýhou na jedné straně. Křížová rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. Rozměr jedné tablety je přibližně 10.0 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a adolescentů ve věku 6 18 let. Léčba renálního onemocnění dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinurií 0,5 g/den jako součást antihypertenzivní léčby. Léčba chronického srdečního selhání dospělých pacientů, pokud léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) není považována za vhodnou v důsledku inkompatibility, zvláště kašle nebo kontraindikace. Pacienti se srdečním selháním, kteří byly stabilizováni pomocí ACE inhibitoru nesmějí být na losartan převáděni. Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory 40% a musí být klinicky stabilní a musí mít stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání. Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou EKG (viz bod 5.1: Studie LIFE, Rasa).

2 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Hypertenze Obvyklá počáteční a udržovací dávka u většiny pacientů je 50 mg jednou denně. Maximální antihypertenzivní účinek je dosažen 3-6 týdnů po zahájení léčby. Někteří pacienti mohou mít další přínos ze zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno). Losartan může být podáván spolu s jinými antihypertenzivními látkami, zejména diuretiky (např. hydrochlorothiazidem). Hypertenzní pacienti s diabetes mellitus typu II s proteinurií 0,5 g/den Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě reakce krevního tlaku jeden měsíc po zahájení léčby zvýšit na 100 mg jednou denně.losartan lze podávat s jinými antihypertenzivními léky (například diuretiky, blokátory kalciového kanálu, alfa- nebo betablokátory a centrálně působícími látkami) stejně jako s inzulínem a jinými obvykle používanými hypoglykemizujícími látkami (například deriváty sulfonylurey, glitazony a glukosidázové inhibitory). Srdeční selhání Obvyklá zahajovací dávka losartanu u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávka by měla být obecně titrována v týdenních intervalech (tzn. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně, 100 mg denně, až do maximální dávky 150 mg denně) podle toho, jak je pacientem snášena. Přípravek Sidok není k dispozici v síle požadované pro obvyklou úvodní doporučenou dávku pro pacienty se srdečním selháním. Pro dávku, která není tímto lékem dosažitelná, by se měly použít jiné léčivé přípravky obsahující losartan draselný. Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou EKG Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg losartanu jednou denně. Měla by se přidat nízká dávka hydrochlorothiazidu anebo by se měla zvýšit dávka losartanu na 100 mg jednou denně na základě odpovědi krevního tlaku. Zvláštní populace Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu Pro pacienty s intravaskulární deplecí objemu (například pacientů, kteří byli léčeni vysokými dávkami diuretik) by se mělo zvážit použití dávky 25 mg jednou denně (viz bod 4.4). Použití u pacientů s poruchou ledvin a pacientů na hemodialýze U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze není nutná žádná úprava zahajovací dávky potřebná. Použití u pacientů s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze je nutno zvážit nižší dávku. S pacientů s těžkou poruchou jater nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Proto je losartan kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou jater (viz bod 4.3 a 4.4). Pediatrická populace O účinnosti a bezpečnosti losartanu u dětí a adolescentů ve věku 6 18 let je k dispozici jen omezené množství údajů týkajících se léčby hypertenze (viz bod 5.1). U hypertenzních dětí starších než jeden měsíc jsou k dispozici jen omezené farmakokinetické údaje (viz bod 5.2).

3 U pacientů, kteří mohou polykat tablety, je u pacientů s hmotností > 20 až < 50 kg doporučená dávka 25 mg jednou denně. Ve výjimečných případech může být dávka zvýšená na maximálně 50 mg jednou denně. Dávkování je třeba upravit dle odpovědi krevního tlaku. U pacientů s tělesnou hmotností > 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech může být dávka upravena na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo překročení dávky 100 mg) denně nebyly dosud u pediatrických pacientů studovány. Losartan se nedoporučuje pro použití u dětí mladších než 6 let, protože u těchto skupin pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje. Nedoporučuje se u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m 2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4). Losartan se také nedoporučuje u dětí s poruchou jater (viz také bod 4.4). Použití u starších osob I když je u pacientů starších 75 let nutno zvážit zahájení léčby dávkou 25 mg, není obvykle u starších osob nutná úprava dávky. Způsob podání Tablety přípravku Sidok by se měly zapít sklenicí vody. Přípravek Sidok je možné užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 4.4 a 6.1). 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6). Těžká porucha funkce jater 4.4 Zvláštní varování a bezpečnostní opatření pro použití Přecitlivělost Angioedém. Pacienti s anamnézou angioedému (otok tváře, rtů, hrdla anebo jazyka) musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Hypotenze a porucha rovnováhy elektrolytů/tekutin: Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce a po zvýšení dávky, se může vyskytnout u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení příjmu soli v potravě, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je nutno upravit před podáním losartanu nebo je nutno použít nižší zahajovací dávku (viz bod 4.2). To platí také pro děti ve věku od 6 do 18 let. Poruchy rovnováhy elektrolytů: Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. V klinické studii provedené u pacientů s diabetes mellitus typu 2 s nefropatií byla incidence hyperkalémie ve skupine léčené losartanem v porovnání se skupinou porovnání placebem vyšší (viz bod 4.8). Plazmatické koncentrace draslíku stejně jako hodnoty clearance kreatininu tedy musí být bedlivě sledovány, zejména je nutno pečlivě sledovat pacienty se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 až 50 ml/min. Současné podávání kalium šetřících diuretik, suplementace draslíku a podávání náhražky solí s obsahem draslíku s losartanem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Porucha funkce jater Na základě farmakokinetických údajů, které ukazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, je třeba zvážit nižší dávku u pacientů s anamnézou poruchy jater.

4 Neexistuje žádná terapeutická zkušenost s losartanem u pacientů s těžkou poruchou jater. Proto nesmí být losartan podáván u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2). Losartan se také nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Jako důsledek inhibice systému renin-angiotenzin byly hlášeny změny funkce ledvin včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, jejich funkce ledvin je závislá na systému renin-angiotenzin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo preexistující renální dysfunkcí). Podobně, jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, bylo hlášeno zvýšení krevních hladin močoviny a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny k jedné solitární ledvině. Tyto změny funkce ledvin mohou být při ukončení léčby reverzibilní. Losartan by se měl používat s opatrností u pacientů s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny solitární ledviny. Použití u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m 2, protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2). Funkce ledvin by měla být v průběhu léčby losartanem pravidelně monitorována, protože se může zhoršit. To se týká zejména případu, kdy je losartan podáván v přítomnosti jiných stavů (teplota, dehydratace), které by mohly narušit funkci ledvin. Ukázalo se, že současné použití losartanu a ACE inhibitorů narušuje funkci ledvin. Proto se souběžné použití nedoporučuje (viz bod 4.5). Transplantace ledvin U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti. Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obecně nebudou reagovat na antihypertenzní medikaci působící cestou inhibice systému renin-angiotenzin. Proto se použití losartanu nedoporučuje. Koronární srdeční choroba a cerebrovaskulární choroba Podobně, jako u jiných antihypertenzních léků, by nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární chorobou a cerebrovaskulární chorobou mohl vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě. Srdeční selhání U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin - riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy ledvin. Neexistuje dostatek terapeutické zkušenosti při použití losartanu u pacientů se srdečním selháním a souběžným těžkým poškozením ledvin, u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třídy IV) a také u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými, život ohrožujícími srdečními arytmiemi. Proto by se měl losartan u těchto skupin pacientů používat s opatrností. Kombinace losartanu s betablokátorem by se měla používat s opatrností (viz bod 5.1). Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Podobně, jako u jiných vazodilatátorů, je nutná zvláštní opatrnost u pacientů, kteří trpí aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento lék užívat.

5 Těhotenství Losartan by se neměl podávat v průběhu těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě losartanem považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li stanovena diagnóza těhotenství, měla by být léčba losartanem okamžitě ukončena a případně by se měla zahájit alternativní terapie (viz bod 4.3 a 4.6). Další varování a bezpečnostní opatření Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotenzinu mohou být zjevně méně účinní na snižování krevního tlaku u černochů, než ostatních pacientů, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Jiná antihypertenziva mohou zvyšovat hypotenzní účinek losartanu. Souběžné použití s jinými látkami, které mohou vyvolávat hypotenzi jako nežádoucí účinek (například tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) může zvyšovat riziko hypotenze. Losartan je metabolizován převážně cestou cytochromu P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinické studii bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu asi o 50%. Bylo zjištěno, že současná léčba losartanem s rifampicinem (induktor metabolických enzymů) poskytuje 40% redukci plazmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při souběžné léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor CYP2C9) nebyl zjištěn rozdíl v expozici. Podobně, jako u jiných léčivých přípravků, které blokují angiotenzin II a jeho účinky, může současné použití jiných léčivých přípravků, které zadržují draslík (například kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolacton) nebo které mohou zvyšovat hladiny draslíku (např. heparin), doplňky draslíku nebo solné náhrady obsahující draslík, vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Souběžné podávání medikace se nedoporučuje. Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a toxické účinky byly hlášeny během souběžného podávání lithia s ACE inhibitory. Velmi vzácné případy byly hlášeny u antagonistů receptoru angiotenzinu II. Současné podávání lithia a losartanu by se mělo provádět s opatrností. Pokud se tato kombinace prokáže jako nezbytná, doporučuje se při souběžném použití monitorování sérové hladiny lithia. Pokud jsou antagonisté angiotenzinu II podávány souběžně s NSAID (tzn. selektivní COX-2 inhibitory, acetylsalicylová kyselina v protizánětlivých dávkách a neselektivní NSAID), může dojít ke zmenšení antihypertenzivního účinku. Souběžné použití antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin zahrnující možné akutní renální selhání a zvýšení sérové hladiny draslíku, zejména u pacientů se stávající nedostatečností funkcí ledvin. Kombinace by se měla podávat s opatrností, zejména u starších osob. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit využití monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby a následně pravidelného monitorování. Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k antagonistovi receptoru pro angiotensin II) by se měla omezit na individuálně definované případy s důkladným monitorováním renální funkce. Některé studie ukázaly, že u pacientů s aterosklerózou, srdečním selháním nebo s diabetem s orgánovým poškozením je duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteronového systému spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkop, hyperkalémie a změn v renální funkci (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jednoho léku ovlivňujícího systém renin-angiotensin-aldosteronového systému. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

6 Těhotenství Použití losartanu není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4.). Použití losartanu je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nejsou jednoznačné, nicméně není možné vyloučit malé zvýšení rizika. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), mohou pro tuto třídu léčivých přípravků existovat podobná rizika. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba losartanem by měla být okamžitě ukončena a případně by se měla zahájit alternativní terapie. O terapii AIIRA v druhém a třetím trimestru je známo, že vyvolává fetotoxicitu u člověka (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (ledvinné selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3). Pokud dojde k expozici losartanu od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly losartan, by měli být pozorně sledováni s ohledem na hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4). Kojení Vzhledem k nedostatku informací týkajících se použití losartanu během kojení není losartan v tomto období doporučen a jsou preferovány alternativní léčebné postupy s lepšími bezpečnostními profily, zejména při péči o novorozence a předčasně narozené dítě. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie ohledně účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně, při řízení vozidel nebo obsluze strojů, musíte brát v úvahu, že se mohou občas při užití antihypertenzní léčby vyskytnout závratě a ospalost, zejména při zahájení léčby nebo při zvýšení dávky. 4.8 Nežádoucí účinky Losartan byl hodnocen v klinických studiích následujícím způsobem: v kontrolovaných klinických studiích u > 3000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších pro esenciální hypertenzi, v kontrolované klinické studii u 177 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 16 let, v kontrolované klinické studii u > 9000 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let věku s hypertrofií levé komory (viz studie LIFE, bod 5.1), v kontrolované klinické studii u > 7700 dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním (viz studie ELITE I, ELITE II a HEAL, bod 5.1), v kontrolované klinické studii u > 1500 pacientů s diabetem typu 2 ve věku 31 let a starších s proteinurií (viz studie RENAAL, bod 5.1). V těchto klinických studiích byla nejčastější nežádoucí reakcí závrať. Frekvence nežádoucích účinků uvedená níže je definována pomocí následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků zjištěných při placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh

7 Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku dle indikace Jiné Hypertenze Hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory Chronické srdeční selhání Hypertenze a diabetes typu 2 s chorobou ledvin Poregistrační zkušenosti Poruchy krve a lymfatického systému anémie časté trombocytopénie Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce, anafylaktické reakce, angioedém* a vaskulitida** Psychiatrické poruchy deprese Poruchy nervového systému závrať časté časté časté časté ospalost bolest hlavy poruchy spánku parestézie migréna Porucha chuti Poruchy ucha a labyrintu vertigo časté časté tinnitus Srdeční poruchy palpitace angina pectoris synkopa fibrilace síní cerebrovaskulární příhoda Cévní poruchy vzácné vzácné vzácné vzácné vzácné

8 (ortostatická) hypotenze (včetně ortostatických účinků závislých na dávce) časté časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy dušnost kašel Gastrointestinální poruchy bolest břicha zácpa průjem nauzea zvracení Poruchy jater a žlučových cest pankreatitida hepatitida abnormality jaterních funkcí Poruchy kůže a podkožní tkáně vzácné kopřivka svědění vyrážka fotosenzitivita Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně myalgie artralgie rhabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest poškození ledvin selhání ledvin Poruchy reprodukčního systému a prsu časté časté

9 erektilní dysfunkce/impote nce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace asténie časté časté únava časté časté otok nevolnost Vyšetření hyperkalémie časté časté zvýšení alaninaminotransf erázy (ALT) zvýšení močoviny v krvi, sérového kreatininu a sérového draslíku hyponatrémie hypoglykémie vzácné časté časté * Včetně otoku laryngu, glottis, obličeje, rtů, faryngu a/nebo jazyka (což vede k obstrukci dýchacích cest); u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáním jiných léků, včetně ACE inhibitorů ** Včetně Henoch-Schönleinovy purpury Zvláště u pacientů s intravaskulární deplecí, např. pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik Časté u pacientů, kterým bylo místo 50 mg podáno 150 mg losartanu V klinické studii provedené u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií, hyperkalémie >5,5 mmol/l se vyvinula u 9,9 % pacientů léčených losartanem v tabletách a u 3,4 % pacientů léčených placebem Obvykle vymizelo po vysazení léku Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem (četnosti nejsou známy): bolesti zad, infekce močových cest a chřipkovité symptomy. Poruchy ledvin a močových cest: Jako důsledek inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron byly u pacientů v riziku hlášeny změny renální funkce zahrnující renální selhání. Tyto změny renální funkce mohou být při ukončení terapie reverzibilní (viz bod 4.4). Pediatrická populace Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů se zdá být podobný profilu, který byl zaznamenán u dospělých pacientů. Údaje z pediatrické populace jsou omezené. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

10 aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10, Webové stránky: Předávkování Symptomy intoxikace Jsou k dispozici omezená data týkající se předávkování u člověka. Nejpravděpodobnější manifestace předávkováni by byla hypotenze a tachykardie. Bradykardie by se mohla objevit v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Léčba intoxikace Pokud by se měla objevit symptomatická hypotenze, je třeba podávat podpůrnou léčbu. Opatření závisí na době požití léčivého přípravku a druhu a závažnosti příznaků. Stabilizace oběhového systému by měla mít prioritu. Po perorálním požití je indikováno podávání dostatečné dávky aktivního uhlí. Poté je třeba provést důkladné monitorování vitálních parametrů. Vitální parametry je třeba dle potřeby korigovat. Ani losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II, jednoduché, ATC kód: C09CA01 Losartan je syntetický perorální antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT 1 ). Angiotenzin II, potentní vazokonstriktor, je primární účinný hormon systému renin-angiotenzin a důležitá determinanta patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT 1, který se nachází v mnoha tkáních (např. cévní hladká svalovina, nadledvinky, ledviny a srdce) a způsobuje mnoho důležitých biologických účinků včetně vazokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotenzin II také stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny. Losartan selektivně blokuje receptor AT 1. Losartan in vitro a in vivo a jeho farmakologicky aktivní karboxylový kyselý metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na zdroj a cestu jeho syntézy. Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje jiné hormonální receptory nebo iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulace. Dále pak losartan neinhibuje ACE (kinináza II), enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nedochází k potenciaci nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem. Při podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II na reninovou sekreci ke zvýšení aktivity plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plazmě. Navzdory tomuto zvýšení je antihypertenzivní účinek a suprese plazmatické koncentrace aldosteronu udržována, což znamená účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po ukončení podávání losartanu, PRA a angiotenzinu II se hodnoty snížily za tři dny na výchozí úroveň. Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT 1, než k receptoru AT 2. Aktivní metabolit je 10 40x účinnější než losartan na hmotnostním základě. Studie hypertenze V kontrolovaných klinických studiích vedlo podání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí ke statisticky významnému poklesu systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce vzhledem k 5-6 hodinám po dávce prokázalo

11 snížení krevního tlaku za 24 hodin. Přirozený diurnální rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu byl 70 80% účinku zaznamenaného 5-6 hodin po dávce. Ukončení podávání losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku neměl losartan žádné klinicky významné účinky na srdeční akci. Losartan je stejně účinný u mužů a žen a u mladších (pod 65 let) a starších hypertenzních pacientů. Studie LIFE Studie Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie u 9193 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s EKG doloženou hypertrofií levé komory. Pacienti byli randomizováni pro losartan 50 mg jednou denně nebo atenolol 50 mg jednou denně. Pokud nebyl cílový krevní tlak (< 140/90 mmhg) dosažen, byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a pak dle potřeby byla dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů byla dle potřeby přidána, aby se dosáhl cílový krevní tlak. Průměrná délka sledování byla 4,8 let. Primární koncový bod byl tvořen kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, měřeno snížením kombinované incidence kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl významně snížený na podobné úrovně v těchto dvou skupinách. Léčba losartanem vedla ke 13,0% redukci rizika (p=0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-0,98) ve srovnání s atenololem u pacientů dosahujících primární kompozitní koncový bod. Toto bylo hlavně důsledkem redukce incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko mrtvice o 25% vzhledem k atenololu (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63 0,89). Výskyt kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu nebyl signifikantně odlišný mezi léčebnými skupinami. Rasa Ve studii LIFE měli černoši - pacienti léčení losartanem vyšší riziko vzniku primárního kombinovaného koncového bodu, tzn. kardiovaskulární události (např. srdeční infarkt, kardiovaskulární smrt) a zejména cévní mozkovou příhodu, než černoši - pacienti léčení atenololem. Proto se pozorované výsledky u losartanu ve srovnání s atenololem ve studii LIFE s ohledem na kardiovaskulární morbiditu / mortalitu nevztahují na černé pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory. Studie RENAAL Studie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the angiotensin II receptor antagonist losartan) byla kontrolovaná klinická studie provedená na celém světě u 1513 pacientů s diabetem typu 2 s proteinurií s nebo bez hypertenze. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinek losartanu draselného nad přínosem snížení krevního tlaku. Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3 3,0 mg/dl byli randomizováni pro losartan v dávce 50 mg jednou denně, dle potřeby titrované, pro dosažení odpovědi krevního tlaku nebo placebo na podkladě konvenční antihypertenzní terapie vyřazující ACE inhibitory a antagonisty angiotenzinu II. Zkoušející byli instruováni, aby dle potřeby titrovali hodnocenou léčbu na 100 mg denně. 72% pacientů užívalo denní dávku 100 mg po většinu času. Další antihypertenzní léky (diuretika, kalcioví antagonisté, alfa a beta-receptorové blokátory a také centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako doplňková léčba v závislosti na požadavcích obou skupin. Pacienti byli sledováni po dobu až 4,6 let (3,4 roky v průměru). Primární koncový bod studie byl kompozitem koncového bodu zdvojením sérového kreatininu v konečné fázi renálního selhání (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrti.

12 Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 událostí) ve srovnání s placebem (359 událostí) vedla v 16,1% k redukci rizika (p = 0,022) u mnoha pacientů dosahujících primární kompozitní koncový bod. Pro následující individuální a kombinované komponenty primárního koncového bodu ukázaly výsledky významnou redukci rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika pro zdvojení sérového kreatininu (p = 0,006); 28,6% snížení rizika pro konečné selhání ledvin nebo smrt (p=0,002); 19,9% snížení rizika pro konečné selhání ledvin nebo smrt (p = 0,009); 21,0% riziko snížení zdvojení sérového kreatininu nebo konečného renálního selhání (p = 0,01). Mortalita ze všech příčin nebyla významně odlišná mezi dvěma léčebnými skupinami. V této studii byl losartan obecně dobře tolerován, jak ukazuje míra přerušení léčby v důsledku nežádoucích reakcí, která byla srovnatelná se skupinou placeba. Studie HEAAL Studie "Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan" (HEAAL) byla kontrolovanou klinickou celosvětovou studií prováděnou u pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA třídy II až IV), kteří nesnášeli léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo do skupiny léčené losartanem 150 mg, a to na pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory. Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem hodnocení studie bylo složené kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání. Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (889 příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p = 0,027 95% interval spolehlivosti 0,82-0,99) v počtu pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. Tento fakt bylo možno přisoudit zejména snížení incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p = 0,025 95% interval spolehlivosti 0,76-0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalémie byly častější ve skupině léčené 150 mg, než ve skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně četnějšímu ukončení léčby. Studie ELITE I a ELITE II Ve studii ELITE probíhající po dobu více než 48 týdnů na 722 pacientech se srdečním selháním (NYHA třída II-IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými captoprilem s ohledem na primární koncový bod dlouhodobé změny renální funkce. Pozorování studie ELITE I, že ve srovnání s captoprilem snižoval losartan riziko mortality, nebylo v následné studii ELITE II, která je dále popsaná, potvrzeno. Studie ELITE II s losartanem v denní dávce 50 mg (počáteční dávka 12.5 mg, zvýšená na 25 mg, pak 50 mg jednou denně) byla srovnávána s captoprilem 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg, zvýšená na 25 mg a pak na 50 mg třikrát denně). Primární koncový bod této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin. V této studii bylo sledováno 3152 pacientů se srdečním selháním (NYHA třída II-IV) po dobu téměř dva roky (medián 1,5 roku) za účelem stanovení, zda je losartan lepší než captopril na snižování mortality ze všech příčin. Primární koncový bod neukázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a captoprilem na snižování mortality ze všech příčin. V obou srovnávacích kontrolních (nikoliv placebem kontrolovaných) klinických studiích u pacientů se srdečním selháním byla tolerance losartanu vyšší než u captoprilu, měřeno na základě významně nižšího rozsahu ukončení terapie v důsledku nežádoucích reakcí a významně nižší frekvence kašle. Zvýšení mortality bylo pozorováno v malé podskupině ELITE II (22% všech pacientů se srdečním selháním) užívajících betablokátor na začátku. Pediatrická populace

13 Pediatrická hypertenze Antihypertenzní účinek losartanu byl stanoven v klinické studii zahrnující 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let věku s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,73 m 2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg obdrželi buď 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg obdrželi buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci tří týdnů snížilo podávání losartanu jednou denně dolní hodnotu krevního tlaku způsobem závislým na dávce. Celkově byla přítomna odpověď závislá na dávce. Vztah dávky a odpovědi byl velmi zřejmý u skupiny s nízkou dávkou ve srovnání se skupinou se střední dávkou (období I: -6,2 mmhg proti -11,65 mmhg), ale byla snížena při srovnání skupiny se střední dávkou se skupinou s vysokou dávkou (období I: -11,65 mmhg proti -12,21 mmhg). Nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, odpovídající průměrné denní dávce 0,07 mg/kg, se nezdají že by nabízely konzistentní antihypertenzivní účinnost. Tyto výsledky byly potvrzeny během období II studie, kdy byli pacienti randomizováni pro pokračování v losartanu nebo placebu po třech týdnech léčby. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku ve srovnání s placebem byl největší u skupiny střední dávky (střední dávka 6,70 mmhg proti vysoké dávce 5,38 mmhg). Zvýšení dolní hodnoty diastolického krevního tlaku bylo stejné u pacientů, kteří dostávali placebo a u pacientů, kteří pokračovali s losartanem v nejnižší dávce v každé skupině, což znovu naznačilo, že nejnižší dávka v každé skupině neměla významný antihypertenzivní účinek. Dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Také nebyla stanovena dlouhodobá účinnost antihypertenzivní terapie losartanem v dětství při snižování kardiovaskulární morbidity a mortality. U hypertenzních (n = 60) a normotenzních (n = 246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii. Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči/kreatinin 0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku 6 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n = 30) nebo amlodipinem (n = 30). Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n = 122) nebo placebem (n = 124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do maximální dávky 5 mg za den). Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení výchozích hodnot proteinurie o 36 % v porovnání s 1% nárůstem u skupiny léčené placebem/amlodipinem (p 0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5% -29,9;-51,1) v porovnání s +2,4 % (95% interval spolehlivosti -22,2;14,1) ve skupině léčené amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené losartanem (-5,5/-3,8 mmhg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mmhg). U normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/-3,4 mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu krevního tlaku. Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly hodnoceny po dobu až 3 let v otevřené, prodloužené fázi téže studie hodnotící bezpečnost, kdy k účasti byli vyzváni všichni pacienti, kteří dokončili základní 12týdenní studii. Celkem bylo do otevřené, prodloužené fáze zařazeno 268 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny léčené losartanem (n = 134) nebo enalaprilem (n = 134), přičemž 109 pacientů bylo sledováno po dobu delší než 3 roky (předem specifikovanou dobou ukončení byl okamžik, kdy v prodloužené fázi > 100 pacientů dokončí dobu sledování 3 roky). Dávkovací rozmezí losartanu a enalaprilu, které se podávaly podle rozhodnutí zkoušejícího, bylo 0,30 až 4,42 mg/kg/den, respektive 0,02 až 1,13 mg/kg/den. U většiny pacientů nebyly v prodloužené části studie překročeny maximální denní dávky 50 mg při tělesné hmotnosti < 50 kg a 100 mg při tělesné hmotnosti > 50 kg.

14 Souhrnně lze říci, že výsledky prodloužené fáze hodnotící bezpečnost prokázaly, že losartan byl po dobu 3 let dobře snášen a vedl k setrvalému poklesu proteinurie bez zjistitelných změn rychlosti glomerulární filtrace. U normotenzních pacientů (n = 205) měl v porovnání s losartanem numericky větší účinek na proteinurii (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) a na GFR (9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) enalapril. U hypertenzních pacientů (n = 49) měl na proteinurii (-44,5% (95%CI -64.8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2))a na GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m 2 numericky větší účinek losartan. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je losartan dobře vstřebáván a podstupuje metabolismus prvního průchodu za vzniku aktivního metabolitu karboxylové kyseliny a jiných neaktivních metabolitů. Systémová biologická dostupnost tablet losartanu je asi 33%. Střední vrcholové koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu byly dosaženy za 1 hodinu, resp. 3-4 hodiny. Distribuce Losartan a jeho aktivní metabolit jsou 99% vázány na plazmatické proteiny, primárně na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Biotranformace Asi 14% intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu je konvertováno na jeho aktivní metabolit. Po perorálním nebo intravenózním podání losartanu draselného značeného 14 C je cirkulující plazmatická radioaktivita primárně v souvislosti s losartanem a jeho aktivním metabolitem. Minimální konverze losartanu na jeho aktivní metabolit byla zaznamenána u asi 1% studovaných jedinců. Kromě aktivního metabolitu jsou tvořeny i metabolity neaktivní. Eliminace Plazmatická clearance losartanu a jeho aktivního metabolitu je asi 600 ml/min., resp. 50 ml/min. Renální clearance losartanu a jeho aktivního metabolitu je asi 74 ml/min., resp. 26 ml/min. Je-li losartan podáván perorálně, asi 4% dávky je vylučováno v nezměněném stavu močí a asi 6 % dávky je vylučováno močí jako aktivní metabolit. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární u perorálních dávek losartanu draselného do 200 mg. Po perorálním podání se plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponencionálně snižují s konečným poločasem asi 2 hodiny, resp. 6-9 hodin. Během dávkování jednou denně s použitím 100 mg se losartan ani jeho aktivní metabolit neakumulovaly významně v plazmě. Biliární a močová exkrece přispívá k eliminaci losartanu a jeho metabolitů. Po perorální dávce nebo intravenózním podání losartanu značeném 14 C se asi 35% /43% z radioaktivity objevilo v moči a 58%/50% ve stolici. Charakteristiky pacientů U starších hypertenzních pacientů se plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu neliší zásadně od koncentrací zjištěných u mladých hypertenzních pacientů. U hypertenzních pacientek byly plazmatické hladiny losartanu až dvakrát tak vysoké jako u hypertenzních pacientů mužů, zatímco plazmatické hladiny aktivního metabolitu se nelišily mezi muži a ženami.

15 U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5 resp. 1,7 krát vyšší, než u mladých mužů dobrovolníků (viz bod 4.2 a 4.4). Plazmatické koncentrace losartanu nejsou změněny u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/minutu. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je AUC pro losartan asi 2-krát vyšší u pacientů s hemodialýzou. Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu nejsou změněny u pacientů s poruchou ledvin nebo u pacientů na hemodialýze. Losartan ani aktivní metabolit není možné odstranit hemodialýzou. Farmakokinetika u pediatrických pacientů Farmakokinetika losartanu byla zkoumána u 50 hypertenzních pediatrických pacientů > 1 měsíc až < 16 let v průměru po perorálním podání jednou denně v dávce asi 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (průměrné dávky). Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit je tvořen z losartanu ve všech věkových skupinách. Výsledky ukázaly zhruba podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u kojenců a batolat, předškolních dětí, dětí školního věku a adolescentů. Farmakokinetické parametry pro metabolit se lišily ve větší míře mezi věkovými skupinami. Při srovnání předškolních dětí s adolescenty se tyto rozdíly staly statisticky významné. Expozice u kojenců a batolat byla srovnatelně vysoká. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinická údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a karcinogenním potenciálu. Ve studiích toxicity po opakovaném podání navodilo podávání losartanu snížení počtu parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru a příležitostná zvýšení sérového kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (léze sliznic, vředy, eroze, hemoragie). Podobně jako jiné látky, které přímo ovlivňují systém reninangiotenzin, se prokázalo, že losartan indukuje nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, vedoucí k úmrtí plodu a malformacím. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tabletové jádro: Magnesium-stearát (E572) Mikrokrystalická celulóza (E 460) Předbobtnalý kukuřičný škrob Monohydrát laktózy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Potah tablety: Hyprolóza (E463) Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

16 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení SIDOK 50 mg potahované tablety: Potahované tablety jsou baleny v blistru (Al/PVC-fólie) obsahujícím 10 potahovaných tablet. Krabička obsahuje 30 tablet (3 blistry) a příbalovou informaci. SIDOK 100 mg potahované tablety: Potahované tablety jsou baleny v blistru (Al/PVC-fólie) obsahujícím 15 potahovaných tablet. Krabička obsahuje 30 tablet (2 blistry) a příbalovou informaci. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ALKALOID-INT d.o.o., Šlandrova ulica 4, 1231 Ljubljana - Črnuče Slovinsko tel.: fax: info@alkaloid.si 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A ) SIDOK 50 mg potahované tablety: 58/729/10-C SIDOK 100 mg potahované tablety: 58/730/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU