Příloha č.3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls168135/2010, sukls168136/2010, sukls168138/2010, sukls168139/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č.3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls168135/2010, sukls168136/2010, sukls168138/2010, sukls168139/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Valsartan Orion 40 mg Valsartan Orion 80 mg Valsartan Orion 160 mg Valsartan Orion 320 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 40 mg. Pomocná látka: monohydrát laktózy 14,25 mg odpovídající 13,54 mg laktózy. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg. Pomocná látka: monohydrát laktózy 28,5 mg odpovídající 27,08 mg laktózy. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg. Pomocná látka: monohydrát laktózy 57 mg odpovídající 54,15 mg laktózy. Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg. Pomocná látka: monohydrát laktózy 114 mg odpovídající 108,30 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta 40 mg: Žluté, oválné potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým V na jedné straně a s půlicí rýhou na straně druhé s vyraženým 4 a O po stranách půlicí rýhy. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 80 mg: Růžové, kulaté potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým V80 na jedné straně tablety a s půlicí rýhou na druhé straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 160 mg: Šedo-oranžové, oválné potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým V160 na jedné straně tablety a s půlicí rýhou na druhé straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 320 mg: Světlehnědé, oválné potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým V320 na jedné straně tablety a s půlicí rýhou na druhé straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 1/16

2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypertenze (pouze 40 mg) Léčba hypertenze u dětí a mladistvých ve věku od 6 do 18 let. Hypertenze (pouze 80 mg, 160 mg a 320 mg) Léčba esenciální hypertenze u dospělých a hypertenze u dětí a mladistvých ve věku od 6 do 18 let. Nedávno prodělaný infarkt myokardu Léčba klinicky stabilních pacientů se symptomatickým srdečním selháním nebo asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory po nedávno prodělaném (12 hodin 10 dní) infarktu myokardu (viz body 4.4 a 5.1). Srdeční selhání Léčba symptomatického srdečního selhání u pacientů, pokud není možné použít inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE), nebo jako přídavná terapie k inhibitorům ACE, pokud nemohou být použity beta-blokátory (viz body 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Hypertenze (pouze 80 mg, 160 mg a 320 mg) Doporučená úvodní dávka přípravku Valsartan Orion je 80 mg jednou denně. Zřetelný antihypertenzivní účinek je dosažen během 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů. U některých pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven, může být dávka zvýšena na 160 mg a maximálně na 320 mg. Valsartan Orion může být také podáván s jinými přípravky proti hypertenzi. Užívání společně s diuretikem, jako je hydrochlorothiazid, povede u těchto pacientů k ještě většímu snížení krevního tlaku. Nedávno prodělaný infarkt myokardu (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg) U klinicky stabilních pacientů může být léčba zahájena již 12 hodin po infarktu myokardu. Po úvodní dávce 20 mg dvakrát denně by měla být dávka valsartanu upravena na 40 mg, 80 mg a 160 mg dvakrát denně v průběhu několika následujících týdnů. Úvodní dávka se podává pomocí 40 mg dělitelné tablety. Cílová maximální dávka je 160 mg dvakrát denně. Obecně je doporučováno, aby pacienti dosáhli dávky 80 mg dvakrát denně během dvou týdnů od zahájení léčby a cílové maximální dávky 160 mg dvakrát denně aby bylo dosaženo za tři měsíce, podle pacientovy snášenlivosti. Pokud u pacienta nastane symptomatická hypotenze nebo dysfunkce ledvin, je třeba zvážit snížení dávky. Valsartan Orion může být použit u pacientů léčených jinými léčivy používanými po infarktu myokardu, například trombolytiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta blokátory, statiny a diuretiky. Kombinace s inhibitory ACE se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1). Hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin. Srdeční selhání (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg) Doporučená počáteční dávka přípravku Valsartan Orion je 40 mg dvakrát denně. Zvyšování dávek na 80 mg a 160 mg dvakrát denně by mělo být provedeno v intervalech nejméně dvou týdnů na nejvyšší 2/16

3 dávku tolerovanou pacientem. Je třeba zvážit snížení dávky souběžně užívaných diuretik. Maximální denní dávka podávaná v klinických studiích byla 320 mg v rozdělených dávkách. Valsartan Orion může být podáván s jinými léčivy na srdeční selhání. Přesto není doporučována trojitá kombinace inhibitoru ACE, beta blokátoru a valsartanu (viz body 4.4 a 5.1). Hodnocení stavu pacientů se srdečním selháním by mělo vždy zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin. Další informace pro zvláštní populace Starší pacienti Úprava dávkování u starších pacientů není nutná. Renální poškození Úprava dávky u dospělých pacientů s clearance kreatininu >10 ml/min není nutná (viz body 4.4 a 5.2). Jaterní poškození U pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater bez cholestázy by dávka valsartanu neměla překročit 80 mg. Valsartan Orion je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením jater a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Děti a mladiství ve věku od 6 do 18 let Úvodní dávka je 40 mg jednou denně u dětí s hmotností do 35 kg a 80 mg jednou denně u dětí s hmotností 35 kg a více. Tato dávka by měla být upravena na základě odpovědi krevního tlaku. Maximální dávky hodnocené v klinických studiích jsou uvedeny v následující tabulce. Dávky překračující uvedené dávkování nebyly studovány, a tudíž se nedoporučují. Hmotnost 18 kg až <35 kg 35 kg až <80 kg 80 kg až 160 kg Maximální dávky hodnocené v klinických studiích 80 mg 160 mg 320 mg Děti do 6 let věku Dostupné údaje jsou popsané v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Bezpečnost a účinnost přípravku Valsartan Orion u dětí ve věku od 1 roku do 6 let však nebyla stanovena. Použití u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let s renálním poškozením Použití u pediatrických pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min a pediatrických pacientů na hemodialýze nebylo studováno, proto se valsartan u těchto pacientů nedoporučuje. U pediatrických pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. Je nutno pečlivě monitorovat renální funkce a hladinu draslíku v séru (viz body 4.4 a 5.2). Použití u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let s jaterním poškozením Stejně jako u dospělých pacientů, Valsartan Orion je kontraindikován u pediatrických pacientů s těžkým poškozením jater, biliární cirhózou a u pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). K dispozici jsou pouze omezené klinické zkušenosti s použitím přípravku Valsartan Orion u pediatrických pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením. U těchto pacientů by dávka valsartanu neměla překročit 80 mg. Pediatrické srdeční selhání a nedávno prodělaný infarkt myokardu Valsartan Orion se nedoporučuje k léčbě srdečního selhání nebo nedávno prodělaného infarktu myokardu u dětí a mladistvých do 18 let vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti. 3/16

4 Způsob podání Valsartan Orion může být užíván nezávisle na jídle a zapíjí se vodou. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. - Závažné poškození jater, biliární cirhóza a cholestáza. - Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hyperkalemie Souběžné použití s doplňky obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin apod.) se nedoporučuje. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby. Pacienti s deplecí sodíku a/nebo s deplecí tekutin U pacientů se závažnou deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající vysoké dávky diuretik, se může ve vzácných případech vyskytnout symptomatická hypotenze po zahájení léčby přípravkem Valsartan Orion. Před zahájením léčby Valsartanem Orion je třeba depleci sodíku a/nebo tekutin korigovat, například snížením dávky diuretika. Stenóza renálních artérií U pacientů s bilaterální stenózou renálních artérií nebo stenózou artérie jediné ledviny nebylo prokázáno bezpečné použití přípravku Valsartan Orion. Krátkodobé podávání přípravku Valsartan Orion dvanácti pacientům se sekundární renovaskulární hypertenzí při unilaterální stenóze renální artérie nevyvolalo žádné významné změny v renální hemodynamice, hladině kreatininu v séru ani hladině dusíku močoviny v krvi (BUN). Přesto mohou jiné látky, které ovlivňují renin-angiotensinový systém, zvýšit hladinu močoviny v krvi a hladinu kreatininu v séru u pacientů s unilaterální stenózou renální artérie, proto se doporučuje monitorování funkce ledvin u pacientů léčených valsartanem. Transplantace ledvin V současnosti nejsou zkušenosti s bezpečným používáním přípravku Valsartan Orion u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin. Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni Valsartanem Orion, protože jejich renin-angiotensinový systém není aktivován. Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako při léčbě jinými vazodilatancii je u pacientů trpících stenózou aortální a mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií (HOCM) nutná zvláštní opatrnost. Poškozená funkce ledvin Úprava dávkování u pacientů s clearance kreatininu >10 ml/min není nutná. V současnosti nejsou zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu <10 ml/min a u pacientů podstupujících dialýzu, proto by valsartan měl být u těchto pacientů používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Poškození jater U pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater bez cholestázy by měl být Valsartan Orion používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). 4/16

5 Těhotenství Léčba inhibitory receptorů angiotensinu II (AIIRA) nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutno nasadit alternativní léčbu (viz body 4.3 a 4.6). Nedávno prodělaný infarkt myokardu (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg) U kombinace kaptoprilu a valsartanu nebyl pozorován přídavný klinický přínos, ale naopak bylo zvýšeno riziko nežádoucích účinků v porovnání s léčbou jednotlivými přípravky (viz body 4.2 a 5.1). Proto není kombinace valsartanu s inhibitory ACE doporučována. Při zahájení léčby u pacientů po infarktu myokardu je zapotřebí opatrnost. Zhodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.2). Podávání přípravku Valsartan Orion u pacientů po infarktu myokardu často vede k určitému snížení krevního tlaku, ale přerušení léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze není obvykle nutné, pokud jsou dodržovány pokyny o dávkování (viz bod 4.2). Srdeční selhání (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg) U pacientů se srdečním selháním nebyl pozorován žádný klinický přínos použití trojkombinace inhibitoru ACE, beta-blokátoru a přípravku Valsartan Orion (viz bod 5.1). Tato kombinace zřejmě zvyšuje riziko nežádoucích účinků, a proto se nedoporučuje. Při zahájení léčby u pacientů se srdečním selháním je zapotřebí opatrnost. Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním by mělo vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.2). Podávání přípravku Valsartan Orion u pacientů se srdečním selháním často vede k určitému snížení krevního tlaku, ale přerušení léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze není obvykle nutné, pokud jsou dodržovány pokyny o dávkování (viz bod 4.2). U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotensinového systému (například pacienti se závažným městnavým srdečním selháním) byla léčba inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech s akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Protože valsartan je antagonistou angiotensinu II, nelze vyloučit možnost, že použití přípravku Valsartan Orion může být spojeno s poškozením funkce ledvin. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Souběžné použití není doporučeno Lithium Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicity byl zaznamenán při souběžném použití s inhibitory ACE. Vzhledem k tomu, že neexistuje dostatek zkušeností se souběžným použitím valsartanu a lithia, tato kombinace se nedoporučuje. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučováno pečlivé sledování hladiny lithia v séru. Diuretika šetřící draslík, doplňky obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku Pokud je podávání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem považováno za nezbytné, doporučuje se monitorování hladiny draslíku v plazmě. Při souběžném použití je vyžadována opatrnost Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové >3 g/denně, a neselektivních NSAID 5/16

6 Při souběžném podání antagonistů angiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzivního účinku. Navíc souběžné použití antagonistů angiotensinu II a NSAID může zvýšit riziko zhoršení funkce ledvin a zvýšit hladiny draslíku v séru. Proto je na začátku léčby doporučeno monitorování funkce ledvin, a zároveň dostatečná hydratace pacienta. Další Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly zjištěny klinicky signifikantní interakce valsartanu a následujících látek: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Pediatrická populace U hypertenze u dětí a mladistvých, u nichž je známa přítomnost primárních renálních abnormalit, je zapotřebí opatrnost při souběžném použití valsartanu s jinými látkami inhibujícími angiotensinaldosteronový systém, které by mohly zvýšit sérovou hladinu draslíku. Je nutno pečlivě monitorovat renální funkci a hladinu draslíku v séru. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Používání inhibitorů receptorů angiotensinu II (AIIRA) se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické studie hodnotící riziko teratogenicity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje o riziku AIIRA, obdobná rizika mohou existovat pro celou tuto skupinu léčiv. Pokud pokračování v léčbě AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem v těhotenství. Při zjištění těhotenství se má léčba AIIRA okamžitě ukončit a v případě potřeby zahájit náhradní léčba. Je známo, že léčba AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství je u člověka fetotoxická (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a má toxické účinky pro novorozence (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz také bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti ). Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Kojence, jejichž matky užívaly AIIRA, je třeba pečlivě sledovat z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4). Kojení Jelikož nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení, užívání přípravku Valsartan Orion se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během kojení, především u kojených novorozenců nebo předčasně narozených dětí. Fertilita Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukční funkci potkaních samců či samic při perorálních dávkách až 200 mg/kg/den. Tato dávka představuje 6násobek maximální dávky v mg/m 2 doporučené pro člověka (výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). 6/16

7 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů by mělo být vzato v úvahu, že se příležitostně může vyskytnout závrať a ospalost. 4.8 Nežádoucí účinky Hypertenze V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypertenzí byl celkový výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem a odpovídá farmakologickému působení valsartanu. Výskyt nežádoucích účinků nevykazoval vztah k dávce nebo trvání léčby, a také neukázal žádnou spojitost s pohlavím, věkem nebo rasou. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích, po uvedení přípravku na trh a laboratorní nálezy jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější je uváděn jako první, za použití následující klasifikace: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/ až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), včetně izolovaných případů. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti. U všech nežádoucích účinků zaznamenaných po uvedení přípravku na trh a u laboratorních nálezů není možné použít žádnou četnost nežádoucích účinků, proto jsou v tabulce uvedeny s četností není známo. Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a Velmi časté Časté Méně časté Závratě Kašel Bolest břicha Vzácné Velmi vzácné Není známo Snížený hemoglobin, snížený hematokrit, neutropenie, trombocytopenie Hypersenzitivita včetně sérové nemoci Zvýšená hladina draslíku v séru Vaskulitida Zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšené hladiny bilirubinu v séru Angioedém, 7/16

8 podkožní tkáně Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi časté Časté Méně časté Únava Vzácné Velmi vzácné Není známo svědění, vyrážka Myalgie Selhání a poškození ledvin, zvýšená hladina kreatininu v séru Pediatrická populace Hypertenze Antihypertenzivní účinek valsartanu byl hodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let. S výjimkou ojedinělých gastrointestinálních poruch (jako bolest břicha, nauzea, zvracení) a závrati nebyly zjištěny relevantní rozdíly z hlediska typu, frekvence a závažnosti nežádoucích účinků mezi profilem bezpečnosti u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let a profilem dříve zaznamenaným u dospělých pacientů. Neurokognitivní a vývojové hodnocení pediatrických pacientů ve věku od 6 do 18 let neodhalilo žádné celkové klinicky relevantní nežádoucí účinky po léčbě valsartanem po dobu až jednoho roku. Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii 90 dětí ve věku od 1 roku do 6 let, které byly sledovány v jednoletém otevřeném prodloužení studie, byly zaznamenány dva případy úmrtí a ojedinělé případy významného vzestupu jaterních transamináz. Tyto případy se vyskytly u populace se signifikantními komorbiditami. Příčinná souvislost s valsartanem nebyla stanovena. Ve druhé studii, v níž bylo randomizováno 75 dětí ve věku od 1 roku do 6 let, nedošlo k signifikantnímu vzestupu jaterních transamináz či úmrtí při léčbě valsartanem. Hyperkalémie byl častěji pozorována u dětí a mladistvých ve věku od 6 do 18 let s primárním chronickým onemocněním ledvin. Bezpečnostní profil zaznamenaný v kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání se liší od celkového bezpečnostního profilu zaznamenaného u pacientů s hypertenzí. Tato odlišnost může souviset se základním onemocněním pacienta. Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dospělých pacientů po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání jsou uvedeny níže. Stav po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání (studováno pouze u dospělých pacientů) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Trombocytopenie Hypersenzitivita včetně sérové 8/16

9 systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání 4.9 Předávkování Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Závratě, posturální závratě Hypotenze, ortostatická hypotenze Selhání a poškození ledvin Hyperkalémie Mdloby, bolest hlavy Závratě Srdeční selhání Kaše Nauzea, průjem Angioedém Akutní selhání ledvin, zvýšená hladina kreatininu séru Asténie, únava v Není známo nemoci Zvýšená hladina draslíku v séru Vaskulitida Zvýšení hodnot jaterních testů Svědění, vyrážka Myalgie Zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi Symptomy Předávkování přípravkem Valsartan Orion může mít za následek výraznou hypotenzi, která může vést k poruše vědomí, oběhovému kolapsu a/nebo šoku. Léčba Terapeutická opatření závisí na době požití a na typu a závažnosti symptomů; stabilizace oběhového systému má prvořadý význam. Dojde-li k hypotenzi, měl by být pacient uložen do pozice vleže na zádech a měla by být provedena korekce krevního objemu. 9/16

10 Odstranění valsartanu pomocí hemodialýzy je nepravděpodobné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II, samotní, ATC kód: C09CA03 Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí selektivně na podtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT 1 valsartanem mohou být stimulovány nezablokovaným receptorem AT 2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT 1. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu vůči receptoru AT 1 a má mnohem (asi krát) vyšší afinitu pro receptor AT 1 než pro receptor AT 2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému. Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a rozkládá bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II vyvolávaly kašel. V klinických studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle signifikantně (P<0.05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % versus 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří měli suchý kašel během léčby inhibitorem ACE, 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem trpělo kašlem v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P<0.05). Hypertenze (pouze 80 mg, 160 mg a 320 mg) Podávání přípravku Valsartan Orion pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční frekvence. U většiny pacientů dochází po podání jednotlivé perorální dávky k nástupu antihypertenzivního účinku během 2 hodin po podání a maximálního snížení krevního tlaku se dosahuje během 4 až 6 hodin. Antihypertenzivní účinek přetrvává déle než 24 hodin po podání dávky. Po opakovaném podávání je antihypertenzivní účinek trvale přítomen během 2 týdnů a maximálního účinku se dosahuje během 4 týdnů a přetrvává během dlouhodobé léčby. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem se dosahuje ještě výraznějšího snížení krevního tlaku. Náhlé vysazení přípravku Valsartan Orion nebylo spojováno s rebound hypertenzí ani jinými nežádoucími klinickými příhodami. U hypertenzivních pacientů s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií bylo prokázáno, že valsartan snižuje vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (Snížení mikroalbuminurie při léčbě vaslartanem - Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila snížené vylučování albuminu močí (UAE) při podávání valsartanu ( mg/1xd) v porovnání s amlodipinem (5-10 mg/1xd) u 332 pacientů s diabetem typu 2 (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55.4 μg/min), normálním či vysokým krevním tlakem a se zachovanou renální funkcí (hladina kreatininu v krvi <120 μmol/l). Po 24 týdnech bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42% ( 24.2 μg/min; 95% IS: 40,4 až 19,1) při léčbě valsartanem a přibližně o 3% ( 1,7 μg/min; 95% IS: 5,6 až 14,9) při léčbě amlodipinem navzdory podobnému poměru poklesu krevního tlaku v obou skupinách. Studie snížení proteinurie pomocí přípravku Valsartan Orion (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu na snížení UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmhg) a s diabetem 2 typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 10/16

11 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu ke snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % ve srovnání s počáteční hodnotou u valsartanu 160 mg (95 % IS: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95 % IS: 31 až 54 %). Závěrem bylo, že mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Nedávno prodělaný infarkt myokardu (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg) Studie VALsartanu při Akutním infarktu myokardu (VALIANT) byla randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě zaslepenou studií, která zařadila pacientů s akutním infarktem myokardu a projevy, symptomy nebo radiologickým důkazem kongestivního srdečního selhání a/nebo důkazem systolické dysfunkce levé komory (projevující se jako ejekční frakce 40 % pomocí radionuklidové ventrikulografie nebo 35 % pomocí echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní angiografie). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací obou látek. Průměrná doba léčby byla dva roky. Primárním parametrem účinnosti byla doba do mortality z jakékoliv příčiny. Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snížení mortality z jakékoliv příčiny po infarktu myokardu. Mortalita z jakékoliv příčiny byla podobná u skupiny užívající valsartan (19,9 %), kaptopril (19,5 %) a kombinaci valsartan + kaptopril (19,3 %). Kombinace valsartan + kaptopril nepřinesla další přínos versus samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn rozdíl mezi valsartanem a kaptoprilem u mortality z jakékoliv příčiny z hlediska věku, pohlaví, rasy, základní léčby nebo základního onemocnění. Valsartan byl účinný také z hlediska prodloužení doby dožití a poklesu kardiovaskulární mortality, hospitalizace kvůli srdečnímu selhání, recidivujícího infarktu myokardu, resuscitované zástavy srdce a nefatální cévní mozkové příhody (sekundární složený parametr účinnosti). Bezpečnostní profil valsartanu odpovídal klinickému průběhu u pacientů léčených po infarktu myokardu. Z hlediska renální funkce bylo zaznamenáno zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených kombinací valsartan + kaptopril a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů renální dysfunkce došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených kombinací valsartan + kaptopril a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření funkce ledvin by mělo být součástí hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu. Nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při podání beta blokátorů současně s kombinací valsartan + kaptopril, samotným valsartanem nebo samotným kaptoprilem. Bez ohledu na léčbu byla nižší mortalita ve skupině pacientů léčených betablokátorem, což naznačuje, že v této studii se také projevil známý přínos beta-blokátorů v této populaci. Srdeční selhání (pouze 40 mg, 80 mg a 160 mg) Val-HeFT byl randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní klinickou studií valsartanu v porovnání s placebem hodnotící morbiditu a mortalitu u 5010 pacientů se srdečním selháním klasifikovaným podle NYHA na třídu II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří užívali obvyklou terapii s LVEF <40 % a měli vnitřní diastolický průměr levé komory (LVIDD) >2,9 cm/m2. Základní terapie sestávala z inhibitorů ACE (93 %), diuretik (86 %), digoxinu (67 %) a beta-blokátorů (36 %). Průměrná doba sledování byla téměř dva roky. Průměrná denní dávka přípravku Valsartan Orion ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny (doba do úmrtí) a kombinovanou mortalitu a morbiditu srdečního selhání (doba do první morbidní události) definovanou jako smrt, náhlou smrt s resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo podání intravenózních inotropních nebo vazodilatancií po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace. Mortalita z jakékoliv příčiny byla obdobná (p=ns) u skupiny užívající valsartan (19,7 %) a u skupiny užívající placebo (19,4 %). Hlavním přínosem bylo 27,5 % (95 % IS: 17 až 37 %) snížení rizika pro 11/16

12 dobu do první hospitalizace pro srdeční selhání (13,9 % versus 18,5 %). Výsledky naznačující lepší účinek placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % u placeba versus 25,4 % ve skupině užívající valsartan) byly pozorovány u pacientů, kteří užívali trojkombinaci inhibitoru ACE, betablokátoru a valsartanu. Přínosy u morbidity byly největší u podskupiny pacientů, kteří neužívali inhibitor ACE (n=366). V této podskupině byla mortalita z jakékoliv příčiny signifikantně snížena u valsartanu v porovnání s placebem o 33 % (95 % IS: 6 % až 58 %) (17,3 % u valsartanu versus 27,1 % u placeba) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 44 % (24,9 % u valsartanu versus 42,5 % u placeba). U pacientů užívajících inhibitor ACE bez beta-blokátoru byla mortalita z jakékoliv příčiny obdobná (p=ns) u skupiny užívající valsartan (21,8 %) a u placeba (22,5 %). Kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3 % (95 % IS: 8 % až 28 %) u valsartanu v porovnání s placebem (31,0 % versus 36,3 %). V celé populaci studie Val-HeFT bylo prokázáno signifikantní zlepšení v třídách NYHA a projevů a symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a šelestů u pacientů léčených valsartanem v porovnání s placebem. Pacienti léčení valsartanem měli v porovnání s placebem lepší kvalitu života, což bylo prokázáno změnou ve Stupnici kvality života osob se srdečním selháním státu Minnesota v průběhu studie. Ejekční frakce byla u pacientů léčených valsartanem v porovnání s placebem signifikantně zvýšena a LVIDD signifikantně snížen při porovnání hodnot ze začátku a konce studie. Pediatrická populace Hypertenze Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích u 561 pediatrických pacientů od 6 do 18 let věku a u 165 pediatrických pacientů od 1 do 6 let věku. Nejčastějšími výchozími zdravotními příčinami potenciálně vedoucími k hypertenzi u dětí zahrnutých do studií byli nemoci ledvin a močového ústrojí a obezita. Klinické zkušenosti u dětí ve věku 6 let či starších V klinické studii zahrnující 261 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 16 let užívali pacienti s hmotností <35 kg 10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky) a pacienti s hmotností 35 kg užívali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízké, střední a vysoké dávky). Po uplynutí 2 týdnů valsartan snížil systolický i diastolický krevní tlak v závislosti na dávce. Celkově všechny tři dávky valsartanu (nízká, střední a vysoká) signifikantně snížily systolický krevní tlak o 8, 10, 12 mm Hg proti počátku, v daném pořadí. Pacienti byli znovu randomizováni buď k pokračování léčby stejnou dávkou valsartanu nebo k převedení na placebo. U pacientů, kteří nadále užívali střední a vysoké dávky valsartanu, byl systolický krevní tlak na konci dávkového intervalu o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů užívajících placebo. U pacientů užívajících nízkou dávku valsartanu byl systolický krevní tlak na konci dávkového intervalu podobný jako krevní tlak u pacientů užívajících placebo. Celkově byl na dávce závislý antihypertenzivní účinek valsartanu stejný ve všech demografických podskupinách. V další klinické studii na 300 pediatrických pacientech s hypertenzí ve věku od 6 do 18 let byli vhodní pacienti randomizováni k léčbě tabletami valsartanu nebo enalaprilu po dobu 12 týdnů. Děti s hmotností 18 kg až <35 kg užívaly valsartan 80 mg nebo enalapril 10 mg; děti s hmotností 35 kg až <80 kg užívaly valsartan 160 mg nebo enalapril 20 mg; děti s hmotností 80 kg užívaly valsartan 320 mg nebo enalapril 40 mg. Poklesy systolického krevního tlaku byly srovnatelné u pacientů léčených valsartanem (15 mmhg) a enalaprilem (14 mm Hg) (hodnota p pro non-inferioritu <0,0001). Stejné výsledky byly zaznamenány pro diastolický krevní tlak, kde došlo k poklesu o 9,1 mmhg u valsartanu a 8,5 mmhg u enalaprilu. 12/16

13 Klinické zkušenosti u dětí do 6 let věku U pacientů ve věku od 1 roku do 6 let byly provedeny dvě klinické studie, jedna s 90 pacienty a druhá se 75 pacienty. Do těchto studií nebyly zařazeny děti mladší než 1 rok. V první studii byla účinnost valsartanu potvrzena v porovnání s placebem, nepodařilo se však prokázat dávkovou odpověď. Ve druhé studii vyvolaly vyšší dávky valsartanu výraznější pokles TK, nicméně tendence dávkové odpovědi nedosáhla statistické významnosti a terapeutický rozdíl proti placebu nebyl signifikantní. Z důvodu těchto nesrovnalostí se valsartan v této věkové skupině nedoporučuje (viz bod 4.8). Evropská agentura pro léčivé přípravky upustila od povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem Valsartan Orion u všech podskupin pediatrické populace se srdečním selháváním a srdečním selháním po nedávno prodělaném infarktu myokardu. Informace o pediatrickém použití viz bod Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace valsartanu v plazmě dosaženo za 2-4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu najedených osob i skupinu osob, která byla nalačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku, a valsartan proto může být užíván s jídlem i mezi jídly. Distribuce v organizmu: Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což svědčí o tom, že valsartan není do tkání distribuován ve významném množství. Valsartan je silně vázán na sérové proteiny (94 97 %), především na sérový albumin. Biotransformace: Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nacházeno ve formě metabolitů. Hydroxy-metabolit byl zjištěn v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní. Eliminace z organizmu: Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t ½α <1 hod a t ½ß přibližně 9 hod). Valsartan je primárně vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči (přibližně 13 % dávky), převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin. U pacientů se srdečním selháním Průměrná doba do dosažení vrcholové koncentrace a poločas vylučování valsartanu u pacientů se srdečním selháním jsou obdobné hodnotám pozorovaným u zdravých dobrovolníků. Hodnoty AUC a Cmax valsartanu jsou téměř úměrné rostoucí dávce v rozsahu klinického dávkování (40 až 160 mg dvakrát denně). Průměrný faktor kumulace je přibližně 1,7. Zdánlivá clearance valsartanu po perorálním podání je přibližně 4,5 l/h. Věk neovlivňuje zřejmou clearence u pacientů se srdečním selháním. Speciální populace Starší pacienti Poněkud vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších osob v porovnání s mladšími osobami; tato skutečnost však nemá žádný klinický význam. 13/16

14 Pediatrická populace Ve studii 26 pediatrických pacientů s hypertenzí (ve věku od 1 roku do 16 let), kterým byla podána jednotlivá dávka suspenze valsartanu (průměr: 0,9 až 2 mg/kg, maximální dávka 80 mg), byla clearance (litry/hod/kg) valsartanu srovnatelná ve věkovém rozmezí 1 rok až 16 let a podobná jako u dospělých dostávajících stejnou lékovou formu. Porucha renální funkce Jak bylo očekáváno u látky, jejíž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky proto není u pacientů s poškozením ledvin vyžadována (clearance kreatininu >10 ml/min). V současnosti neexistují zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu <10 ml/min a u pacientů podstupujících dialýzu, proto by u těchto pacientů měl být valsartan používán s opatrností (viz body 4.2 a 4.4). Valsartan je silně vázán na proteiny krevní plazmy a jeho odstranění pomocí dialýzy je nepravděpodobné. Poškození jater Přibližně 70 % absorbované dávky se vyloučí žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan nepodléhá významnější biotransformaci. Zdvojnásobení expozice (AUC) v porovnání se zdravými osobami byla pozorována u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater. Přesto nebyla pozorována korelace mezi koncentracemi valsartanu v plazmě a rozsahem hepatální dysfunkce. Valsartan Orion nebyl hodnocen u pacientů se závažnou hepatální dysfunkcí (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů vedly toxické dávky pro matku (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během laktace ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé boltce a otevření ušního kanálu) u mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně 18-násobkem maximální doporučené dávky u lidí v přepočtu na mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné hmotnosti) u potkanů pokles parametrů červené krevní řady (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (mírné zvýšení hladiny močoviny v plazmě a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den) jsou přibližně 6- až 18-násobkem maximální doporučené dávky u člověka v přepočtu na mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o hmotnosti 60 kg). U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu. Dále byla u obou druhů pozorována hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Všechny změny jsou považovány za důsledek farmakologického působení valsartanu, který způsobuje dlouhodobou hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci. Pediatrická populace Každodenní perorální podávání valsartanu nově narozeným/nedospělým potkanům (od 7. do 70. dne po narození) v dávkách pouze 1 mg/kg/den (asi 10-35% maximální doporučené pediatrické dávky 4 mg/kg/den při systémové expozici) vyvolalo trvalé, ireverzibilní poškození ledvin. Uvedené účinky představují očekávaný zvýrazněný farmakologický účinek inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu a blokátorů angiotensinu II; tyto účinky jsou pozorovány v případě, že jsou potkani léčeni 14/16

15 během prvních 13 dnů života. Toto období odpovídá 36 týdnům gestace u člověka, a mohlo by se příležitostně prodloužit až na 44 dnů po početí. Potkanům ve studii valsartanu u mláďat byly podávány dávky až do 70. dne věku a účinky na dozrávání ledvin (4 6 týdnů po narození) nelze vyloučit. U člověka je funkční dozrávání ledvin procesem probíhajícím během prvního roku života. Z toho důvodu nelze vyloučit klinický význam u dětí do 1 roku věku, nicméně předklinické údaje nenaznačují problémy s bezpečností u dětí starších než 1 rok. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktózy (Pharmatose 200M) Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) Kukuřičný škrob Krospovidon Povidon (PVP-K 30) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Instacoat Universal ICG-U žlutá: Hypromelóza 2910/6 Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 4000 Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Instacoat Universal ICE-U-0116 růžová: Hypromelóza 2910 Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 8000 Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Instacoat Universal ICE-U-0115 žlutá: Hypromelóza 2910 Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 8000 Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Instacoat Universal ICE-U-0114 hnědá: Hypromelóza 2910 Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 8000 Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) 15/16

16 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/Al blistry v papírové krabičce. Velikosti balení: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 98 a 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Valsartan Orion 40 mg : 58/670/11-C Valsartan Orion 80 mg : 58/671/11-C Valsartan Orion 160 mg : 58/672/11-C Valsartan Orion 320 mg : 58/673/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /16