MENDELOVA UNIVERZITA V BRNĚ AGRONOMICKÁ FAKULTA BAKALÁŘSKÁ PRÁCE

Transkript

1 MENDELOVA UNIVERZITA V BRNĚ AGRONOMICKÁ FAKULTA BAKALÁŘSKÁ PRÁCE BRNO 2013 PAVLA SVOBODOVÁ

2 Mendelova univerzita v Brně Agronomická fakulta Ústav technologie potravin Fenylketonurie Bakalářská práce Vedoucí práce: prof. MVDr. Ing. Tomáš Komprda, CSc. Vypracovala: Pavla Svobodová Brno 2013

3 ZADÁNÍ BAKALÁŘSKÉ PRÁCE

4 PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, že jsem diplomovou práci na téma Fenylketonurie vypracovala samostatně a použila jen pramenů, které cituji a uvádím v přiloženém seznamu literatury. Bakalářská práce je školním dílem a může být použita ke komerčním účelům jen se souhlasem vedoucího diplomové práce a děkana AF MENDELU v Brně. dne. podpis

5 PODĚKOVÁNÍ Na tomto místě bych chtěla poděkovat prof. MVDr. Ing. Tomáši Komprdovi, Csc. za metodické vedení, rady, cenné připomínky a hlavně čas, který mi vždy s ochotou poskytl při zpracování mé bakalářské práce. Za velkou podporu během celého studia jsem vděčná své rodině a všem svým blízkým.

6 ABSTRAKT Fenylketonurie je vzácné dědičné metabolické onemocnění, které je způsobené mutacemi v genu pro enzym fenylalaninhydroxylázu. Důsledkem je neschopnost organismu odbourávat fenylalanin, ten se následně hromadí v krvi a tkáních, a je ve vyšších koncentracích toxický. Léčba tohoto onemocnění spočívá v přísné dietě s velmi nízkým obsahem fenylalaninu. Je zásadní diagnostikovat toto onemocnění během prvních dnů života dítěte a ihned začít s dietními opatřeními. Jinak by vysoké hladiny fenylalaninu poškozovaly vyvíjející se mozek dítěte. V této bakalářské práci jsem se zaměřila na způsoby odhalení a dědičnost tohoto onemocnění. Jsou zde popsány základní principy diety, důležitost dietní léčby v dětství a dospělosti, rizika výživového deficitu a také využití náhradních sladidel v dietě. Dále je zde zmíněna problematika maternální fenylketonurie, souvislost mezi IQ a fenylketonurií, vliv na vzdělávání a doprovodná rizika tohoto onemocnění. Klíčová slova: fenylketonurie, fenylalanin, nízkobílkovinná dieta ABSTRACT Phenylketonuria is a rare inherited metabolic disease caused by mutation in gene for the enzyme phenylalanine hydroxylase. The result of this mutation is the inability of the organism to break down phenylalanine which is subsequently accumulated in the blood and tissues and is toxic in high concentration. The treatment of this disease consists of a very strict diet low in phenylalanine. It is essencial to diagnose this disease during the first days of the child s life and it is important to start with dietary measures immediately. Otherwise, high levels of phenylalanine harm the developing of the child s brain. In this thesis, I focused on ways of detection and inheritance of this disease. There are described basic principles of the diet, the importance of dietary therapy in childhood and adulthood, the risk of nutritional deficit and also the use of spare sweeteners in diet. There is also mentioned the issue of maternal phenylketonuria, the link between IQ and phenylketonuria, the impact on education and the accompanying risk of this disease. Key words: phenylketonuria, phenylalanine, low-protein diet

7 OBSAH: 1 ÚVOD CÍL PRÁCE SEZNAM ZKRATEK CO JE TO PKU? DĚDIČNOST HYPERFENYLALANEMIE ODHALENÍ FENYLKETONURIE Screening Test s tetrahydrobiopterinem INCIDENCE ONEMOCNĚNÍ JAK ŽÍT S FENYLKETONURIÍ? Povolené a nedoporučované potraviny Dietní léčba u dětí Dieta v dospělosti Speciální potraviny pro fenylketonurii Náhradní sladidla v dietě ZVLÁDÁNÍ FENYLKETONURIE JINAK NEŽ DIETOU PKU A MATEŘSTVÍ DOPROVODNÁ RIZIKA PŘI FENYLKETONURII Menší vzrůst a obezita u dětí s PKU Kognitivní funkce u jedinců s hyperfenylalanémií IQ a fenylketonurie Neuropsychické problémy při fenylketonurii Epilepsie, nemotornost a spasticita Selektivní pozornost a jemná motorika Poruchy chování Vliv fenylalaninu na náladu a soustředění Oxidační stres zvýšené riziko FENYLKETONURIE A VZDĚLÁVÁNÍ VE ŠKOLNÍCH ZAŘÍZENÍCH ZÁVĚR PŘEHLED POUŽITÉ LITERATURY...38

8 1 ÚVOD Fenylketonurie je dědičné metabolické onemocnění, které je způsobené mutacemi v genu pro enzym fenylalaninhydroxylázu. Důsledkem je neschopnost organismu odbourávat aminokyselinu fenylalanin. Toto onemocnění lze zvládat primárně nízkobílkovinnou dietou, při které pacienti vylučují ze stravy potraviny s vysokým obsahem fenylalaninu. Patří mezi ně maso, masné výrobky, vejce, ryby, sýry a pečivo. Potraviny s nízkým obsahem fenylalaninu pečlivě propočítávají. Jen při důsledném dodržování léčby může být zajištěn správný vývoj centrální nervové soustavy dítěte. Velký význam také hraje včasná diagnostika během několika prvních dnů života. Při pozdějším zjištění hrozí doprovodná rizika, např. epilepsie, spasticita, poruchy chování a v nejhorším případě i mentální postižení. Zajímala jsem se také o problematiku maternální fenylketonurie, kdy je nutné dodržování přísné nízkobílkovinné diety 3 6 měsíců před otěhotněním a po celou dobu těhotenství. Jinak by mohlo dojít k poškození plodu i v případě, že plod nemá fenylketonurii. 2 CÍL PRÁCE Cílem této bakalářské práce je seznámit s onemocněním zvaném Fenylketonurie (PKU). Jsou zde zmíněny základní informace o PKU, novorozenecký screening, další diagnostické metody a incidence tohoto onemocnění v České republice. Dále jsem zde popsala principy nízkobílkovinné diety, povolené a nedoporučované potraviny, speciální potraviny pro PKU, používání náhradních sladidel v dietě, další možnosti zvládání tohoto onemocnění, problematiku PKU a mateřství, a také doprovodná rizika. Mezi doprovodná rizika patří především neuropsychické problémy, poruchy kognitivních funkcí a problémy ve vzdělávání. 8

9 3 SEZNAM ZKRATEK PKU fenylketonurie HPA hyperfenylalanémie PHE fenylalanin AK aminokyselina DMO dědičné metabolické onemocnění BH4 tetrahydrobioterin LCPUFA polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem PAL fenylalanin amoniak lyáza 4 CO JE TO PKU? Fenylketonurie, jiným názvem také Imbecillitas phenylpyrouvica, patří mezi vzácné autozomálně recesivní onemocnění, které je charakterizované nedostatkem enzymu fenylalaninhydroxylázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu aminokyseliny fenylalaninu na aminokyselinu tyrosin, což je metabolická dráha, kterou je přeměněno přibližně 90 % veškerého fenylalaninu přijatého potravou (ŠÍPEK, 2011). Fenylalanin je metabolit tyrosinu, prekurzor dopaminu, serotoninu a dalších důležitých neurotransmiterů (CHRIST a kol., 2010). V případě nefunkční fenylalaninhydroxylázy dochází ke kumulaci nepřeměnitelného PHE a k jeho alternativním látkovým přeměnám přeměna na fenylpyruvát (ŠÍPEK, 2011). Je známo, že vysoká hladina krevního PHE je neurotoxická, zejména pro své inhibiční účinky na přepravu L aminokyselin (GIOVANNINI a kol., 2012). Jsou také detekovány odchylky v syntéze nebo metabolismu, kofaktoru enzymu fenylalaninhydroxylázy, tetrahydrobiopterinu (BH4) (HOFFMANN, 2006). Toto onemocnění bylo identifikováno roku 1934 Asbjørnem Føllingem, který byl norský biochemik a lékař. S pomocí Brogny Egelanda se zabýval případem matky dvou postižených dětí. Následnou studií prokázali, že neléčená PKU je spojena s výrazným zpožděním ve vývojových milnících (např. lezení, chůze, mluvení) a přibližně 98 % jedinců s neléčenou PKU trpí mentálním postižením (CHRIST a kol., 2010). Mezi další klinické příznaky patří myší zápach, který je způsobený vylučováním kyseliny 9

10 fenylpyrohroznové do moči a potu. Typická pro PKU je také hypopigmentace kůže, očí a vlasů. Příčinou je snížená tvorba melaninu v důsledku nízké syntézy tyrosinu (BARTOŇOVÁ a kol., 2005). Prognóza neléčených pacientů je krajně nepříznivá, většina z nich má obvykle v dospělosti těžkou formu oligofrenie (SVAČINA, 2010). 5 DĚDIČNOST PKU je autosomálně recesivní monogenní onemocnění. U onemocnění s tímto typem dědičnosti je k manifestaci choroby nutná přítomnost obou mutovaných alel (každá pochází od jednoho z rodičů), jsou tedy homozygoty pro daný typ mutace nebo může také jít o různé mutace v každé alele (SVAČINA, 2010). Gen pro PKU je uložen na dlouhém raménku 16. chromozomu a je určující pro tvorbu jaterního enzymu PAH, který je podmínkou pro přeměnu AK PHE (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). Pokud mají oba rodiče PKU, je jisté, že jejich dítě bude mít PKU. Rodič přenašeč má pozměněnou pouze polovinu z genového páru. Pokud jeden z rodičů má PKU a druhý rodič není přenašeč, jejich potomci budou zdraví (budou pouze přenašeči mutace pro PKU). Pokud je i druhý z rodičů přenašečem, tak existují dvě možnosti 50% pravděpodobnost narození dítěte s PKU a 50% pravděpodobnost narození zdravého dítěte, které je přenašečem mutace pro PKU (viz. obrázek č. 1). V ČR je přenašeč každý 40. člověk (PUDA a kol., 2012). Rodiče, kterým se narodilo dítě s PKU, mohou u každého dalšího dítěte očekávat několik možností, a to 50% pravděpodobnost narození zdravého dítěte (přenašeče mutace pro PKU), 25% pravděpodobnost narození dítěte s PKU a 25% pravděpodobnost narození zdravého dítěte, které není přenašečem mutace pro PKU (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). 10

11 Obrázek č. 1 Znázornění dědičnosti PKU (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010) 6 HYPERFENYLALANEMIE Hyperfenylalanemie je většinou klinicky a biochemicky benigní formou PKU. Některé mutace v genu pro PAH jsou spojeny pouze s mírnou HPA (SVAČINA, 2010). Primární příčinou HPA je PKU (CAMPISTOL a kol., 2010). Hodnoty hladiny fenylalaninu u různých kategorií hyperfenylalanémie U zdravých osob je hladina PHE v krvi menší než 120 až 150 µmol/l. U neléčených osob s PKU je obvykle hladina vyšší než 1200 µmol/l (SVAČINA, 2010). U dospělých pacientů s PKU, při optimální dietní kompenzaci, je požadována hladina PHE v krvi 900 µmol/l. U většiny pacientů to odpovídá dennímu příjmu PHE ve stravě cca mg/den. 11

12 Koncentrace PHE v krvi, kterou je třeba dodržovat, je uvedena v tabulce č.1. Ukazuje optimální hladinu PHE v různém věku pacientů a na jednotlivých metabolických pracovištích v ČR (PUDA a kol., 2012). Tab. č. 1 Optimální koncentrace PHE v krvi u pacientů s PKU a HPA v ČR (PUDA a kol., 2012) (µmol/l) 0-1 rok 1-3 rok 4-6 let 6-10 let let let starší 18 let Příprava a gravidita FNKV VFN FN Brno (max. 360) (max. 360) (max. 360) (max. 360) (max.360) Existují čtyři kategorie PKU: klasická PKU, střední PKU, mírná PKU a mírná HPA (CAMPISTOL a kol., 2010). Z praktických důvodů někteří autoři rozlišují dvě formy deficitu PAH: fenylketonurii, která vyžaduje léčbu a mírnou hyperfenylalaninemii, kde léčba podle některých autorů není potřebná. V tabulce č. 2 jsou znázorněny koncentrace PHE v plazmě a reziduální aktivita PAH při jednotlivých formách PKU (HOFFMANN, 2006). Tab. č. 2 Klasifikace HPA podle hladiny PHE a aktivity PAH (ŠTAJNOCHROVÁ, 2012) Název onemocnění Plazmatická koncentrace PHE před terapií Klasická PKU 1200 µmol/l 1% Mírná HPA µmol/l 5% Reziduální aktivita PAH 12

13 7 ODHALENÍ FENYLKETONURIE Nejrozšířenější způsob odhalení tohoto onemocnění je novorozenecký screening. Jsou-li hladiny PHE nad 360 µmol/l, měla by se vždy provést také analýza močových pterinů a stanovení aktivity dihydropteridinreduktázy v krvi. Někdy je příčinou zvýšené hladiny PHE deficit kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4). K rozlišení této poruchy se provádí test s BH4 (HOFFMANN, 2006). Obrázek č. 2 ukazuje postup u novorozence s HPA, která byla zachycená při novorozeneckém screeningu. Obrázek č. 2 Algoritmický přístup ke zvýšeným koncentracím PHE (HOFFMANN a kol., 2006) 13

14 7.1 Screening U PKU je důležité včasné načasování léčby. Každé zbytečné zdržení může znamenat rozvoj nezvratného poškození organismu. Ideální je odhalit onemocnění ihned po narození. Léčba zahájená do 3. týdne věku vede k významně vyššímu IQ než léčba zahájená mezi 3. a 6. týdnem věku. Z tohoto důvodu vznikají tzv. novorozenecké screeningové programy, tedy celoplošné testování novorozenců na přítomnost markerů určitých sledovaných chorob (ŠÍPEK, 2011). V současnosti se novorozeneckým screeningem DMO v ČR zabývají čtyři laboratoře (SVAČINA, 2010). V USA byl zahájen rutinní novorozenecký screening DMO v 60. letech 20. století poté, co Horst Bickel zavedl úspěšnou dietní léčbu PKU a Robert Guthrie vyvinul bakteriální inhibiční test k detekci zvýšené hladiny PHE v suchých krevních kapkách (HOFFMANN, 2006). Screening PKU se stal prvním a dodnes je také nejmasověji rozšířeným novorozeneckým screeningem na světě (HOUDEK a LEBL, 2002). V Československu se o zavedení a rozšíření novorozeneckého screeningu zasloužila doc. Blehová, která již v roce 1958 zahájila vyhledávání osob s PKU. V tomto období byl u nás dostupný pouze močový test s chloridem železitým (HOUDEK a LEBL, 2002). Od roku 1969 na regionální úrovni a od roku 1975 na celostátní úrovni se používal Guthrieho test (semikvantitativní mikrobiologická zkouška). Tento test se používal až do roku Od dosud se používá metoda tandemové hmotnostní spektrometrie (SVAČINA, 2010). Novorozenecký screening se typicky zaměřuje na identifikaci chorob, které splňují tyto podmínky: - jsou v populaci relativně časté - existuje účinná a dostupná léčba - včasné nasazení léčby má výrazně pozitivní vliv na prognózu onemocnění PKU tyto podmínky splňuje, a proto je v ČR zařazena do novorozeneckého screeningu, spolu s dalšími 12 onemocněními. Množství vyšetřovaných chorob se mezi státy světa liší. Celkový počet záleží na ekonomické vyspělosti dané země, také na 14

15 specifickém spektru poruch, které se v dané zemi vyskytují nejčastěji a představují potenciálně největší zdravotně sociální riziko (ŠÍPEK, 2011). Jak probíhá screening v praxi? Screening se provádí ještě v porodnici pomocí metody tzv. suché kapky krve - novorozenci je odebrána kapka krve z patičky a nanese se na speciální odběrovou kartičku, která se posílá do speciálních laboratoří k vyhodnocení (ŠÍPEK, 2011). Odběr suché krevní kapky z patičky novorozence se provádí den života, kdy dítě přijímá mléčnou stravu, aby byla hladina PHE dostatečně vysoká. V bílkovině mateřského mléka je přibližně 5 % PHE (BODAMER, 2010). Screening zvýšené koncentrace PHE se koná během prvních 10 dnů života i ve většině evropských center, i když lehce později v Nizozemí, Spojeném království a Španělsku (AHRING a kol., 2009). Postup Guthrieho testu: 1. odebere se kapka krve na terčík filtračního papíru 2. filtrační papír se vloží do agarového média, ve kterém jsou bakteriální spory (obvykle Bacillus subtilis) a kompetitivní růstový inhibitor, specifický pro hledanou aminokyselinu (pro fenylalanin beta 2 thienylalanin) 3. inkubace 4. vyhodnocení růstu bakterií (BODAMER, 2010) Kojenci postižení PKU by měli být ihned přijati do nemocnice se zkušeností s léčbou metabolických poruch (HOFFMANN, 2006). V případě pozitivního výsledku screeningového vyšetření je třeba diagnózu příslušného DMO ještě potvrdit podrobnějšími testy, např. testem s BH4 (ŠÍPEK, 2011). 15

16 7.2 Test s tetrahydrobiopterinem Test s BH4 by se měl zvažovat u všech novorozenců s koncentrací PHE v plazmě nad 400 µmol/l, protože zjištění této poruchy má okamžité terapeutické důsledky (HOFFMANN, 2006). Avšak v 97 % je příčinou deficit enzymu PAH a jen v 1 3 % je příčinou deficit BH4 (BODAMER, 2010). Problémy i přes včasnou diagnostiku Nicméně i včasná diagnostika PKU zcela nezabrání neurokognitivním důsledkům. Jsou spojené s mírným poklesem v inteligenci ve spojení s postižením ve specifických aspektech poznání. Objevují se problémy při plánování, organizaci, problémy s pracovní pamětí a významné jsou také problémy s výkonnými funkcemi mozku. Výkonné funkce se týkají vyššího řádu kognitivních schopností, které usnadňují flexibilitu myšlenek a rychlé reakce na změny v prostředí (CHRIST a kol., 2010). 8 INCIDENCE ONEMOCNĚNÍ PKU patří mezi nejčastější poruchy metabolismu AK v naší populaci. Incidence klasické PKU je 1:9843 a incidence HPA je 1:7267 (SVAČINA, 2010). Jak je znázorněno v tab. č. 3, od roku 1975 do konce roku 2009 bylo na území ČR diagnostikováno celkem 641 pacientů s PKU nebo HPA, ke kterým je nutno připočítat ještě 146 pacientů, kteří byli diagnostikováni v rámci pilotních projektů v letech Můžeme tedy říci, že v ČR žije v současnosti přibližně 790 pacientů s PKU nebo HPA (PUDA, 2010). 16

17 Laboratoř FNKV Praha 10 ÚDMP Praha 2 FN Olomouc FN Brno FN Ostrava celá ČR Celkem screening: Před screeninge m: Celkem: Období Počet záchytů PKU a HPA Klasická PKU Mírné PKU a HPA Počet vyšetř. novoroz. Prevalen ce záchytů Prevalen ce klasické PKU :7796 1: :6313 1: :6821 1: :5788 1: : :6840 1: :9929 1: :6021 1: :8087 1: :7276 1: :6704 1: :7159 1: Tab. č. 3 Počty diagnostikovaných pacientů s PKU a HPA od roku 1975 (ČECHÁK a kol., 2001) 17

18 9 JAK ŽÍT S FENYLKETONURIÍ? K hlavním cílům dobrého zvládání PKU patří udržení hladiny PHE v bezpečných mezích, tzn. v rozmezí μmol/l, aby se zabránilo mentálnímu postižení a byl zároveň zajištěn normální růst a normální plnohodnotný život s dobrým zdravím v dospělosti. Těmto problémům můžeme předejít zavedením diety s nízkým obsahem PHE, tzn. dodržovat nízkobílkovinnou dietu. Cílem dietní léčby je zabránit akutnímu a chronickému zvýšení koncentrace PHE v plazmě a následně v mozkové tkáni (GIOVANNINI a kol., 2012). Při PKU dietě je nutné dodržovat čtyři základní principy: 1. Vyloučit z jídelníčku potraviny s vysokým obsahem PHE 2. Přesně propočítávat příjem potravin se středním obsahem PHE 3. Zařazovat potraviny s nulovým nebo velmi nízkým obsahem PHE 4. Příjímat vypočtené množství dietního léčebného přípravku tak, aby byl zajištěn denní příjem bílkovin v daném věku, umožňující normální růst a vývoj (PUDA a kol., 2012) Dietní postupy se v průběhu let vyvíjely, např. až do nedávné doby byla dieta všeobecně uvolněná nebo zcela zastavena v raném dětství, ale postupem času došlo k posunu směrem k celoživotní kotrole. Objevují se zásadní rozdíly ve výživových doporučeních, a to nejen mezi zeměmi, ale i mezi léčebnými centry v dané zemi. Lékaři a další odborníci jsou dnes ale většinou zajedno v tom, že ideální je v dietě pokračovat i v dospělosti (AHRING a kol., 2009). Nízkobílkovinná dieta nebo také dieta s nízkým obsahem PHE v současné době tvoří hlavní strategii ke snížení akumulace PHE v krvi, a dále ve tkáních především mozku. Dieta omezuje příjem potravin s vysokým obsahem bílkovin a zbývající nutriční požadavky pokrývá z aminokyselinových doplňků bez PHE (AHRING a kol., 2009). Tyto doplňky jsou zdrojem všech ostatních potřebných AK (jsou pro tělo hlavním zdrojem bílkovin) a navíc jsou obohaceny o vitaminy, minerály a stopové prvky. Jsou-li přidávány k nízkobílkovinné stravě, zvýší se její biologická hodnota tak, že je srovnatelná s běžnou stravou (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). Dále jsou také povoleny speciální nebo přírodní potraviny, které mají nízký obsah PHE. Dostupnost těchto potravin se může lišit geograficky (AHRING a kol., 2009). 18

19 V ČR je vhodným doplňkem v této dietě např. glykomakropeptid, kterému se říká i kaseinomakropeptid. Je obsažen pouze ve sladké syrovátce. Ve své struktuře neobsahuje PHE, tudíž je vhodný pro pacienty s PKU. Má také další přínosné vlastnosti pro organismus. Díky obsahu kyseliny sialové je výborným prebiotikem pro střevní mikroflóru (ŠTAJNOCHROVÁ, 2012). Potravinová pyramida při fenylketonurii Potravinová pyramida (viz. obrázek č. 3), která je upravená podle potřeb nízkobílkovinné diety pro PKU. Pacientům ukazuje, jaké má být zastoupení výživových složek v jídelníčku osoby s PKU, ať už dítěte nebo dospívajícího. Je to pomůcka, která názorně pomáhá pacientům lépe se orientovat v dietě. Stejně jako u klasické potravinové pyramidy pro zdravou výživu v základně pyramidy jsou potraviny, které by měly být podávány nejčastěji, směrem vzhůru potraviny, které by měly být podávány méně často (KOMÁRKOVÁ a NÁGLOVÁ, 1996). Obrázek č. 3 Potravinová pyramida při PKU (KOMÁRKOVÁ a NÁGLOVÁ, 1996) 19

20 9.1 Povolené a nedoporučované potraviny Pacienti s PKU se vyhýbají potravinám bohatým na bílkoviny (maso, ryby, vejce, pšeničný chléb, mléčné výrobky a ořechy), potraviny a nápoje obsahující aspartam, mouku, sóju, pivo nebo krémové likéry. Komerčně se vyrábí nízkobílkovinné varianty některých potravin např. nízkobílkovinný chléb a těstoviny (AHRING a kol., 2009). Graficky zpracovaný stručný seznam povolených a nedoporučovaných potravin vyjadřuje také Semafor zdraví (obrázek č. 4). Je určen především dětem a osobám, které s dietou začínají. Jsou zde přehledně zobrazeny skupiny potravin, které smí pacient jíst bez omezení (zeleně), nad kterými je třeba zapřemýšlet (žlutě) a červeně potraviny, které jsou nedoporučované (MANIKOVÁ, 2011). Obrázek č. 4 Semafor zdraví (MANIKOVÁ, 2011) Definice volných potravin se mohou na jednotlivých pracovištích mírně lišit, ale vždy jsou součástí potraviny jako jsou oleje, octy, cukry, med, džem, koření a některé druhy cukrovinek nebo sladkostí. Některá evropská centra se řídí tím, že potravina může být povolena volně, když obsahuje méně než mg PHE/100g (AHRING a kol., 2009). Klasifikace povoleného ovoce a zeleniny se mezi jednotlivými evropskými centry liší. Bez omezení se dovoluje například ve Španělsku, naproti tomu v Itálii nebo v Turecku se přesně propočítává. Všechna centra v Evropě preferují přípravky s přidanými vitaminy a minerály. 20

21 Některá evropská centra povolují v dietě dokonce jakékoliv maso nebo sýrové výrobky. Obhajovala toto obvykle obsahem ostatních přísad, což snižovalo jejich obsah bílkovin (např. tavený sýr nebo klobásy). Nicméně toto je velmi diskutabilní a je zde riziko, že si pacienti zvyknou na tuto chuť, což by mohlo vést k touze po větším množství a spotřebě více než povolené dávky (AHRING a kol., 2009). Přidělování přesné dávky fenylalaninu Nemocným se může podávat ve stravě jen tolik bílkovin, kolik je jejich organimus schopen v látkové přeměně zpracovat. Tomuto množství se říká individuální tolerance PHE. Je u každého člověka jiná, ale vždy je nejméně desetkrát nižší než u zdravých osob (BARTOŇOVÁ a kol., 2005). PHE může být buď přidělen v celkovém denním množství, kde se všechny potraviny obsahující PHE počítají. Nebo výměnným systémem, kde je v každé porci propočítaná hodnota PHE pro definované množství PHE za týden. Myšlenka je, že jedna porce lze snadno vyměnit za jinou s ekvivalentní hodnotou PHE. Pacienti si mohou vybrat, kterému systému budou dávat přednost (AHRING a kol., 2009). 9.2 Dietní léčba u dětí Je důležité, aby léčba začala před 21. dnem života. Dítě přichází v týdnu věku do nemocnice. Hladina PHE bývá zpravidla 10krát vyšší než u zdravých dětí, část organismus zpracuje na tyrosin, část zabuduje díky rychlému růstu do svých tělesných bílkovin (zpravidla 2 5 dní). Po tuto dobu je dítě krmeno speciálním mlékem. Když se hladina sníží do léčebného rozpětí, zavádí se do stravy opět mateřské mléko (eventuelně počáteční mléko) (KOMÁRKOVÁ a NÁGLOVÁ, 1996). Také většina evropských center doporučuje u nově diagnostikovaných dětí s PKU kojení (AHRING a kol., 2009). Této přirozené stravy, která obsahuje značné množství PHE, může dítě dostávat omezené množství, které se vždy určuje individuálně. Zbývající objem stravy je podáván ve formě dietních léčebných přípravků bez PHE. Přesnou dávku, způsob podávání a rozložení během dne stanovuje lékař (MANIKOVÁ, 2011). Rodiče zasílají pravidelně jedenkrát týdně krevní vzorek (suchou krevní kapku) ke kontrole hladiny PHE (KOMÁRKOVÁ a NÁGLOVÁ, 1996). 21

22 Odstavení dětí s PKU Pečlivé odstavení je při PKU zvláště důležité. V PKU nejsou dosud žádné studie hodnotící zavedení pevných potravin. V ideálním případě by odstavení v PKU mělo přesně odpovídat modelu pro zdravé kojence. Nicméně je třeba dodržet požadavky na optimální kontroly krevního PHE a dietoterapické sociální aspekty odstavení. Rozšíření jídelníčku před doporučenými 6 měsíci věku může být výhodné, protože tam je předpokládaná reakce na nové potraviny obvykle příznivější. Je také nutno postupně zvyšovat dávky náhrad bílkovin bez PHE, ačkoliv předepsaný objem může nepříznivě ovlivnit chuť k jídlu (MACDONALD a kol., 2012). 9.3 Dieta v dospělosti Jednou z důležitých otázek, kterou si pokládají lidé s PKU na celém světě je, zda má smysl dodržovat poměrně náročnou dietu také v dospělosti. V dospělosti, kdy je vyzrávání centrální nervové soustavy dokončeno, se riziko přímého poškození zvýšenou hladinou PHE snižuje. O tom, zda vysoké hladiny PHE jsou pro dospělé rizikové, jaké a při jakých hladinách je toto riziko reálné, se mezi odborníky stále diskutuje (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). U dospělých osob, které přerušili dietu, je riziko při výběru potravin v rámci normálního jídelníčku. Tito dospělí si často z dětství přinášejí určité návyky na výběr potravin a podvědomě tíhnou k nižšímu příjmu živočišných bílkovin. Tím, že již nepoužívají léčebné dietní preparáty, může dojít k nedostatku vit. B 12, jódu, vápníku a dalších stopových prvků a z toho vyplývající zdravotní problémy a výživové deficity (PUDA a kol., 2012). V 70. letech 90. stol. mnoho klinik v USA doporučovalo, aby dieta byla ukončena mezi 3. a 10. rokem věku. Některé kliniky doporučovaly progresivní relaxaci stravy se zahrnutím vysokého obsahu bílkovin. Jen několik málo klinik doporučilo, aby dieta pokračovala dále. Ve Francii a Německu bylo obecně doporučeno, že dieta má být ukončena do 8. roku věku. Základ těchto doporučení nebyl jasný. V roce 1982 více než dvě třetiny z 90 amerických států doporučily pokračování dietních omezení v dospělosti (BRUMM a GRANT, 2010). 22

23 Výsledkem studie (GONZÁLEZ a kol., 2011) byl fakt, že pacienti, kteří ukončili dietní léčbu ve věku 8 10 let, vykazují vyšší podíl neurologických komplikací. Jiní autoři naopak udávají, že nebyly zjištěny významné rozdíly u pacientů, kteří skončili s dietním režimem ve věku 8 10 let a těch pacientů, kteří pokračovali s léčbou nadále (GONZÁLEZ a kol., 2011). Snížení IQ, spojené s ukončením diety, může hrát hlavní roli při zvyšování přísnosti a trvání diety. Studie (GONZÁLEZ a kol., 2011) potvrdila nutnost pokračování léčby. Ze zjištění vyplynulo, že věk, ve kterém hladina PHE trvale překročí 900 μmol/l, koreluje s nižším IQ a školním výkonem v 8-10 letech (BRUMM a GRANT, 2010). Ve studiích (ARTUCH a kol., 2004; HARGREAVES a kol., 2007; SIERRA a kol., 1998; SIRTORI a kol., 2005; SITTA a kol., 2009) se lékaři zabývali právě tím, jak vysoká hladina PHE v krvi u dospělého zapříčiní významný vzestup koncentrace volných kyslíkových radikálů v organismu. Podle těchto studií se hodnota pohybuje mezi 700 až 800 μmol/l (SANAYAMA a kol., 2011). Obecně se má za to, že přejde-li dospělý člověk s PKU na velmi uvolněný systém stravování nebo dokonce zcela normání stravu, tak jeho hladiny PHE v krvi přesahují 1200 μmol/l, což může mít negativní dopad na nervovou soustavu (PUDA a kol., 2012). PKU je genetická porucha, a tak se jeví jako samozřejmé, že by i dospělí s PKU měli dietu dodržovat tak, aby se hladina PHE pohybovala minimálně pod hranicí 800 μmol/l (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). Riziko výživového deficitu Z důvodů rapidního omezení příjmu bílkovin jsou všichni pacienti s PKU v riziku výživového deficitu, proto hledají lékaři ukazatele, které by posloužily k posouzení dostatečného množství přijatých bílkovin. Důležitým ukazatelem je hodnota prealbuminu v krvi. Snížení této hodnoty v krvi bylo u pacientů s PKU popsáno ve studii (ROCHA a kol., 2010). Portugalští lékaři zpětně hodnotili skupinu 69 pacientů s PKU, 30 žen a 39 mužů ve věku od 1 do 27 let. Zhodnotili všechny hodnoty PHE v krvi z kontrol v nemocnici i z místa bydliště za určité časové období a nakonec změřili hodnotu prealbuminu v krvi. Při posuzování prealbuminu v krvi bylo zjištěno, že celkem 9 pacientů, tzn. 13 %, mělo nedostatečný příjem bílkovin ve stravě. Nejčastěji byli nedostatečným příjmem 23

24 bílkovin postiženi pacienti s mírnou HPA. V největším riziku byli pacienti, kteří nepoužívali směsi aminokyselin bez PHE (ROCHA a kol., 2010). 9.4 Speciální potraviny pro fenylketonurii Speciální potraviny pro PKU, které lze zakoupit v prodejnách zdravé výživy nebo na internetu, jsou většinou finančně velmi nákladné. Jedná se především o výrobky dovezené ze zahraničí. Na českém trhu lze zakoupit např. tyto výrobky: nízkobílkovinný chléb, nízkobílkovinné těstoviny, pomazánky Loprofin (Německo), PKU sýr mléčný jemný (Německo), LP drink sušený (Německo) a další (PEROUTKOVÁ a kol., 2011). Funkční potraviny pro fenylketonurii Cílem práce (PEROUTKOVÁ a kol., 2011) bylo vyvinout výrobky, které by obohatily jídelníček osob s PKU. Základem všech receptur byly tyto ingredience s přirozeně nízkým obsahem PHE: - rýžová mouka - kukuřičný škrob - maltodextriny - rostlinný olej (řepkový a sezamový) - lecitin - sladidlo (fruktóza, sacharóza, glukóza) Tyto základní složky byly obohaceny o jablečnou vlákninu a psyllium. Tyto složky přináší další zvýšení biologické a nutriční hodnoty těchto výrobků a zlepšují trávení. Přídavek oligofruktózy podporuje rozvoj probiotických bakterií v trávicím traktu. Byly připraveny 3 nefermentované výrobky: - dezert s jablečnou vlákninou - mandlovo-vanilkový nápoj - pomazánky 24

25 6 receptur pro fermentované výrobky: - 3 dezerty: s lískooříškovou, marcipánovou příchutí a s chutí hrušky a vanilky - 2 nápoje: s příchutí vaječného koňaku a nugátový - česnekový dresink Zvláště fermentované výrobky by byly pro pacienty s PKU velkým zpestřením, protože na našem trhu dosud chybí. Ceny těchto potravin by se měly pohybovat mezi 10 a 30 Kč/100g (100ml), což jsou ceny velmi příznivé v porovnání s potravinami ze zahraničí (PEROUTKOVÁ a kol., 2011). Syrovátka a vývoj výrobku se sníženým obsahem fenylalaninu Cílem práce (BARTOŇOVÁ a kol., 2005) bylo vytvořit recepturu výrobku se sníženým obsahem PHE. Receptura vycházela z předpokladu, že se bude jednat o sušený mléčný výrobek. Jako hlavní surovina byla použita syrovátka. Další složky nápoje byly sacharidy, emulgátor, maltodextrin, rostlinný olej a doplněk vitaminů. Byly zkoušeny tři varianty přípravy sušeného preparátu se sníženým obsahem PHE. Byly to varianty z tekuté syrovátky, z tekuté zakysané syrovátky a ze sušené syrovátky. Varianta se syrovátkou zakysanou se zakysanou smetanou se neosvědčila, výrobek byl hygroskopický a nevhodný pro skladování. Chuťově nejlahodnější byl výrobek s tekutou syrovátkou, díky přídavku oleje. Ale výroba byla nákladnější kvůli přípravě z tekuté syrovátky a následnému sušení. Varianta ze sušené syrovátky byla chuťově prázdnější, ale její výroba jednoduchá a ekonomicky výhodná. Byla vypracována techologie výroby pro variantu s tekutou i sušenou syrovátkou. Ze zákona č. 54/2004 Sb. vyplývá, že obsah PHE u výrobků pro PKU musí splňovat limit 20 mg na 100 g nebo 100 ml potraviny ve stavu určeném ke spotřebě. U potravin vyrobených ze surovin, které přirozeně neobsahují PHE, musí být jeho obsah nulový (BARTOŇOVÁ a kol., 2005). 25

26 9.5 Náhradní sladidla v dietě Náhradní sladidla jsou dnes přidávána do mnoha potravin, např. nápoje, sirupy, žvýkačky, dropsy, šumivé bonbony, jogurty atd. V tab. č. 4 je přehled náhradních sladidel, jejich vlastnosti a označení. U zdravé populace je konzumace aspartamu, v běžné míře, bezpečná. Akceptovatelný denní příjem (ADI) pro aspartam stanovila WHO na 40 mg/kg/den. Dospělý člověk by musel vypít 5,6 l nápoje s aspartamem k dosažení dávky ADI (KOMÁRKOVÁ a PAZDÍRKOVÁ, 2007). Konzumace aspartamu v dietě pro pacienty s PKU je stále velice diskutované téma. Aspartam je umělé náhradní sladidlo, které se během trávení rozkládá na dvě AK a methanol (přibližně 50 % PHE, 40 % kyseliny asparagové a 10 % methanolu). Právě z důvodu rozkladu aspartamu na PHE je toto sladidlo nevhodné pro osoby s PKU. Nejčastěji na obsah aspartamu upozorňují výrobci označením na obalech výrobků, např.: Nevhodné pro nemocné fenylketonurií, Obsahuje fenylalanin apod. Množství aspartamu a PHE však neuvádí, což je problematické. Jako problém by se také mohly jevit léky v sirupové formě. Aspartam většinou není v běžně používaných lécích pro děti, je obsažen jen v některých antibiotikách (např. Augmentin Duo sirup). Obsah PHE v jeho denní léčebné dávce je však malý (KOMÁRKOVÁ a PAZDÍRKOVÁ, 2007). Z výsledků analýz (KOMÁRKOVÁ a PAZDÍRKOVÁ, 2007) vyplývá, že byl většinou prokázán nízký obsah PHE. U dětí, dospívajících a těhotných je při nízké toleranci PHE doporučeno vyhýbat se potravinám s aspartamem. U pacientů s průměrnou a vyšší tolerancí PHE je nutno příjem PHE započítat do doporučené denní dávky PHE. U dospělých s přísnou dietou je doporučeno konzumovat potraviny s aspartamem v omezeném množství. Při uvolněné dietě je možno konzumovat potraviny s aspartamem bez omezení, pouze u vysoké konzumace nápojů je nutná opatrnost. Dietní jídelníček u PKU je možno rozšířit a obohatit o některé druhy výrobků s aspartamem v přiměřeném množství. Důležité je dodržovat denní předepsanou dávku PHE v dietě (KOMÁRKOVÁ a PAZDÍRKOVÁ, 2007). 26

27 Tab. č. 4 Přehled náhradních sladidel (KOMÁRKOVÁ a HEJCMANOVÁ, 2010) Název Obsah PHE Vlastnosti Označení Chemická, umělá sladidla nekalorická 200x sladší než cukr, Aspartam ANO užíván v redukční a diabetické dietě E 951 Acesulfam K NE kombinuje se s jinými sladidly, užíván v redukční a diabetické dietě E 950 Sacharin NE nedoporučuje se dětem do 3 let, těhotným a kojícím, užíván v redukční a diabetické dietě E 954 Náhradní sladidla kalorická ovocný cukr, nejsladší ze všech přírodních Fruktóza NE cukrů bez označení Sorbit NE přírodní cukr, vyskytuje se např. ve zralých jeřabinách, vyšší dávky mohou způsobovat zažívací obtíže bez označení 10 ZVLÁDÁNÍ FENYLKETONURIE JINAK NEŽ DIETOU Pokrok ve vývoji přístupů ke zvládání PKU byl v uplynulém desetiletí impozantní - sapropterin dihydrochlorid, fenylalanin amoniak lyasa. Fenylalanin amoniak lyáza (PAL) je enzym, který rovněž rozkládá PHE (bez syntézy tyrosinu), ale je stabilnější než PAH a nevyžaduje kofaktor. Tato léčba je zatím ve stadiu studií. V poslední době se věnuje pozornost především pokroku v proteinových náhražkách, novým zdrojům bílkovin, sapropterin dihydrochloridu a přídavku polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCPUFA) (GIOVANNINI a kol., 2012). Sapropterin dihydrochlorid Jako nejbližší se zdá být možnost léčby pomocí sapropterin dihydrochloridu (BH4), který by mohl zlepšit funkci enzymu PAH (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). BH4 je syntetická forma přirozeně se vyskytujícího tetrahydrobioterinu, což je kofaktor PAH a nabízí příslib pro pacienty se zbytkovou enzymatickou aktivitou (BLAU, 2010). Tato léčba je již používána v USA a začíná se s ní i v Evropě. Je vhodná pouze pro menší část pacientů, kteří mají mírnou formu PKU. Není zatím doporučována pro děti 27

28 do čtyř let, těhotné a kojící ženy (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). V ideálním případě se léčba s pomocí BH4 daří bez dietní léčby, ale tato varianta je neobvyklá a BH4 se obvykle podává v kombinaci s dietní léčbou (GIOVANNINI a kol., 2012). Tato léčba je finančně náročná a dosud nebyly studovány její neurokognitivní důsledky. BH4 se podává v tabletkách, což je pro pacienty velice pohodlné (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). Polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem Další možností zvládání PKU je podávání polynenasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCPUFA). Nízkobílkovinná dieta postrádá přírodní zdroje n-3 a n-6 LCPUFA. Nedostatek LCPUFA může mít nepříznivé následky pro centrální nervový systém, které by mohly přispívat k problémům s učením a povahovým abnormalitám. Byly prováděny studie (GALLI a kol., 1991; GIOVANNINI a kol., 1995; SANJURJO a kol., 1994), ve které autoři jedné skupině podávali placebo po dobu dvou měsíců a druhé skupině n 3 a n 6 mastné kyseliny. U skupiny, které byly podávány LCPUFA, bylo výsledkem výrazné zvýšení rychlosti reakce a vizuálně evokovaných potenciálů. Přidávání LCPUFA do aminokyselinové směsi se tedy zdá vhodné (GIOVANNINI a kol., 2012). 11 PKU A MATEŘSTVÍ Syndrom mateřské PKU znamená poškození plodu v době jeho vývoje v děloze, které je způsobené vysokou hladinou PHE v krvi těhotné ženy. Je doporučováno dietu s nízkým obsahem PHE dodržovat 3 6 měsíců před otěhotněním. Děti narozené z takto plánovaných a hlídaných těhotenství, kdy měly matky hladinu PHE v krvi pod 360 µmol/l, nemají známá postižení, rodí se s běžnými tělesnými rozměry a v dětství se normálně vyvíjí a rostou (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). Studie (KOCH a kol., 2003) ukazuje, že optimální výsledky vykázaly matky, jejichž hladiny PHE byly mezi µmol/l mezi 8 10 týdnem těhotenství a byly udržovány na této úrovni po celé těhotenství. Další faktory, ovlivňující kognitivní výsledek, jsou IQ, věk matky, psychosociální stav, socioekonomický status a výchova. 28

29 Očekává se, že identifikace těchto faktorů bude usnadňovat tolik potřebný rozvoj komunitních podpůrných center PKU a přispějí k budoucím léčebným strategiím pro matky s PKU (BRUMM a kol., 2010). Nedodržování diety v těhotenství Při nedodržování nízkobílkovinné diety v těhotenství nezáleží na tom, zda se v děloze vyvíjí dítě bez či s PKU, poškození nastává vždy. Přesný mechanismus, kterým je fetální vývoj narušen, je neznámý (BRUMM a kol., 2010). Procentuální vyjádření rizik, ke kterým dochází při nedodržování diety v těhotenství: - mentální retardace: 92 % - mikrocefalie: 73 % - nízká porodní hmotnost: 40 % - vrozené vývojové vady: % (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010) Hladiny PHE klesají v posledním trimestru i u žen, které nedodržují dietu, protože většina plodů nemá PKU a samy začnou tvořit enzym PAH a pomáhají matce PHE zpracovat. U pacientek, kterým se daří dietu dobře dodržovat, to vede ke zvýšení tolerance PHE a mírnému uvolnění diety (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). Kognitivní výsledek dětí, které se narodily matkám s PKU, je v negativní korelaci s počtem gestačních týdnů než došlo k metabolické kontrole matek. Děti, jejichž matky dosáhly metabolické kontroly mezi 10. a 20. týdnem těhotenství, měly IQ v rozmezí mentální retardace. U 47 % dětí, jejichž matky nikdy nedosáhly dietní kontroly nebo jí dosáhly až po 20. týdnu těhotenství, bylo zjištěno IQ v duševně retardovaném rozsahu (BRUMM a kol., 2010). Děti, které trpí syndromem mateřské PKU, mají také typické rysy v obličeji, např. šikmé postavení očních štěrbin, níže posazené uši, široký kořen nosu, krátké nosní filtrum a úzký horní ret. Někteří lékaři také upozorňovali na to, že ženy s PKU, které dodržovaly volnou PKU dietu nebo dietu nedodržovaly vůbec, častěji (ve 24 %) spontánně potratily (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). 29

30 12 DOPROVODNÁ RIZIKA PŘI FENYLKETONURII 12.1 Menší vzrůst a obezita u dětí s PKU Studie (HOLM a kol., 1979) poukazuje na to, že děti s PKU mají menší vzrůst než jejich vrstevníci. Tomuto se dnes již nepřikládá velký význam, protože většina dětí s PKU dosahuje průměrného vzrůstu svých vrstevníků bez PKU. Výsledky studie (WHITE a kol., 1982) však ukazují trend k nadváze, která byla často diagnostikována i přesto, že energetický příjem byl menší než je doporučeno (BELANGER-QUINTANA a MARTÃNEZ-PARDO, 2011). Příčina tkví nejspíše v tom, že nízkobílkovinná dieta nutí jíst pacienty spíše sacharidovou stravu. Zároveň jedinci, kteří v dětství museli přísně omezovat svůj jídelníček, mohou mít tendenci v době dospívání propadat nezdravým stravovacím návykům. To jsou podle odborníků některé důvody častějšího výskytu nadváhy a obezity u dětí a dospívajících s PKU. Studií (WHITE a kol., 1982) byl prokázán vyšší výskyt obezity a nadváhy u dětí s PKU pouze u dívek. Podle výsledků této studie je u dívek a mladých žen (ve věku 2 až 20 let) s PKU nadváha 1,8krát častější a obezita je 2,1krát častější než u dívek bez PKU. Interpretaci zjištěných hodnot ztěžuje fakt, že výskyt dětské obezity stoupá napříč populací bez ohledu na přidružená onemocnění. I když je sklon k nadváze u dětí s PKU zatím diskutabilní, je velice důležitá prevence. Již u malých dětí je důležité sestavovat jídelníček tak, aby si i později během dospívání dokázaly udržet zdravý přístup k jídlu a pestrou stravu při dodržování zásad nízkobílkovinné diety. Důležitou roli zde také hraje dostatek pohybu (BURRAGE a kol., 2012) Kognitivní funkce u jedinců s hyperfenylalanémií Byla provedena longitudiální studie (DIAMOND a kol., 1997), trvající 4 roky, na dětech ve věku od 6 měsíců do 7 let. Bylo zjištěno, že děti s PKU, jejichž hladina PHE byla mezi 360 a 600 µmol/l, si vedly hůř než srovnávací skupina dětí, které měly nižší hladinu PHE. Tyto děti měly také horší výsledky v úkolech, které vyžadovaly pracovní paměť a inhibiční kontrolu. Děti s HPA neukázaly významné poškození kognitivních funkcí. 30

31 Další studie (GASSIÃ a kol., 2005) se zabývala také rozdílem mezi skupinou osob s klasickou PKU a skupinou osob s HPA. Do první skupiny bylo zařazeno 37 osob s PKU (průměrný věk byl 9 let a 9 měsíců), kteří byli léčeni včas a dlouhodobě dietou. Druhou skupinu tvořilo 35 pacientů s HPA (průměrný věk byl 7 let a 10 měsíců), jejichž hladiny PHE byly pod 360 µmol/l a nedodržovali dietní režim. Všechny hodnocené funkce byly v typickém rozsahu u obou skupin. Autoři nepozorovali rozdíly mezi skupinou s HPA a skupinou osob s PKU, kromě výkonných fukcí. Zde vykazovala skupina s HPA více chyb, které ukazují na problémy s inhibicí reakce (CAMPISTOL a kol., 2011). Existují také další studie (COSTELLO a kol., 1994; DIAMOND a kol., 1997; GASSIÃ a kol., 2005; SMITH a kol., 2000; WEGLAGE a kol., 1996; WEGLAGE a kol., 1997; WEGLAGE a kol., 2001), zkoumající kognitivní funkce jedinců s HPA. Mezi těmito studiemi jsou výsledky mnohdy protichůdné a lze je obtížně srovnávat. Kazuistika Ve studii (KOCH a kol., 2002) byl sledován případ 25 leté ženy s HPA, která vykazovala příznaky deprese a panické ataky. Její hladiny PHE v dětství byly µmol/l. Vzhledem k chování a problémům ve škole byla zahájena dietní léčba ve věku 5 let její IQ v té době bylo 113. Po snížení hladiny PHE na µmol/l se její chování a školní výsledky zlepšily. Její dietní režim byl přerušen na 10 let. Ve věku 23 let začala mít příznaky deprese. Tyto potíže se zlepšily, po podávání BH4 a nasazení nízkobílkovinné diety, na hodnoty PHE µmol/l (CAMPISTOL a kol, 2011). Mezi odborníky neexistuje shoda v tom, zda-li je při HPA nutno dodržovat dietu nebo ne. Autoři ale převážně doporučují dodržovat hodnoty PHE µmol/l alespoň v prvních letech života. Bylo dokázáno, že hladiny PHE nad 360 µmol/l mohou mít negativní dopad na IQ a výkonné funkce (CAMPISTOL a kol., 2011). 31

32 12.3 IQ a fenylketonurie IQ neléčených jedinců s PKU je typicky nižší než 50. Studie (PIETZ, 1998) ukázala, že IQ u jedinců s PKU souvisí s faktory jako je věk, v němž je dietní léčba zahájena a přerušena, ale také s hladinou PHE během kritického období vývoje (BRUMM a GRANT, 2010). Byla prováděna retrospektivní studie (GONZÁLEZ a kol., 2011) s PKU pacienty v letech Do studie bylo zahrnuto 121 pacientů. Prostřednictvím novorozeneckého screeningu bylo diagnostikováno 76 % pacientů. U 97,7 % včasně diagnostikovaných pacientů bylo zjištěno normální IQ, zatímco 47 % pozdně diagnostikovaných pacientů trpělo mentální retardací. Na hranici bylo 28 % a 25 % mělo normální IQ (GONZÁLEZ a kol., 2011). Také analýzy (WEGLAGE a kol., 2002) ukázaly, že IQ se sníží o 4,3 bodu za každý 1 bod zvýšení směrodatné odchylky hladiny krevního PHE. Ve studii (COSTELLO a kol., 1994) s 82 osobami s mírnou PKU bylo zkoumáno IQ ve věku 4 let pomocí Stanford-Binet testu. IQ skupiny jako celku bylo nižší než odhadované průměrné IQ obyvatelstva (CAMPISTOL a kol., 2011). Souvislost mezi IQ a včasnou diagnostikou Studie (BURGARD, 1994) ukázala, že děti, které v časném dětství udržovaly úroveň PHE pod 400 µmol/l, dosahovaly nejlepších výsledků s normálním nebo téměř normálním IQ. Včasně léčení dospělí, kteří pokračovali v dietě, měli vyšší IQ než dospělí, kteří přerušili stravu v raném věku (BRUMM a GRANT, 2010). U pozdně diagnostikovaných pacientů mělo 25 % těžkou mentální retardaci, 3,5 % střední mentální retardaci, 18 % lehkou mentální retardaci, 28,5 % bylo na hranici a 25 % mělo normální IQ. Podíl pacientů s pozdně diagnostikovanou PKU a neurologickými poruchami chování je výrazně vyšší než u včasně diagnostikovaných pacientů (BRUMM a GRANT, 2010). 32

33 12.4 Neuropsychické problémy při fenylketonurii Epilepsie, nemotornost a spasticita Ve studii (GONZÁLEZ a kol., 2011) byla diagnostikována epilepsie u 9 z 29 pozdně diagnostikovaných pacientů (31 %) s příznivým ohlasem na epileptickou léčbu. Nemotornost byla přítomna u 11 % pacientů. Čtyři z 29 pozdně diagnostikovaných pacientů (13,8 %) byli upoutáni na invalidní vozík. Spasticita byla přítomná u 8 případů z 29 pozdně diagnostikovaných pacientů. Nicméně u několika pacientů s včasnou diagnózou a přijatelnou dietní léčbou se prokázal také třes a nemotornost (GONZÁLEZ a kol., 2011) Selektivní pozornost a jemná motorika Ve studii (WEGLAGE a kol., 2001) byly hodnoceny selektivní pozornost a jemná motorika u skupiny 31 dospívajících a dospělých s HPA, kteří měli hodnoty PHE mezi µmol/l a nedodržovali dietní léčbu. Žádný statisticky významný rozdíl nebyl zjištěn mezi skupinou s HPA a srovnávací skupinou, jejichž průměrné IQ bylo 103. Tato studie se zabývala také reakčním časem pomocí jednoduchých úkolů. Opět nebyly nalezeny žádné statisticky významné rozdíly (CAMPISTOL a kol., 2011) Poruchy chování Výchovné problémy byly zjištěny u 28,3 % včasně a 86,2 % pozdně diagnostikovaných pacientů. Poruchy chování zahrnují u pacientů s PKU především úzkost, depresivní náladu, hyperaktivitu a impulzivnost (GONZÁLEZ a kol., 2011). U dětí se také objevují poruchy pozornosti, hyperaktivita a poruchy školních dovedností. Polovina pozdně diagnostikovaných pacientů má jeden nebo více z těchto příznaků. Včasně diagnostikovaní pacienti těmito poruchami trpí jen ve velmi malém procentu (PAZDÍRKOVÁ a KOMÁRKOVÁ, 2010). Jemné a specifické kognitivní deficity, které nejsou snadno identifikovány, jsou často pozorovány během prvních deseti let života. Deficit byl identifikován v rychlosti 33

34 zpracování, výkonné schopnosti jako pracovní paměť, koncepční uvažování, selektivní a trvalé pozornosti, inhibitory řízení a organizační strategii (BRUMM a kol., 2010) Vliv fenylalaninu na náladu a soustředění Studie (HOEDT a kol., 2011) ukázala, že zvýšená hladina PHE v krvi má negativní vliv na náladu a také na schopnost koncentrace u pacientů s PKU. Této studie se zúčastnilo devět dospělých pacientů s PKU. V jedné časti studie dostávali účastníci pouze placebo, ve druhé části dostávali v kapslích množství PHE, které odpovídalo normálnímu příjmu v jejich běžné stravě. Všichni zúčastnění si v průběhu studie zaznamenávali svou náladu a také vyplňovali testy, které měly zhodnotit jejich schopnost soustředění. Dotazníky, hodnotící jejich náladu, vyplňovali také jejich příbuzní, kteří s účastníky studie žili. Jednalo se o tzv. dvojitě zaslepenou studii. Nikdo neměl tedy možnost v průběhu studie své hodnocení jakkoliv podvědomě zkreslovat. Na závěr studie vyšlo najevo, kdo ze zúčastněných v které části studie dostával placebo a kdo PHE. Ukázalo se, že více PHE v potravě, a tedy i v krvi, má velký vliv na jejich náladu i soustředění. Pacienti v době, kdy dostávali placebo a jejich hladina PHE v krvi byla tedy nižší, udávali v průměru významně lepší náladu a tento efekt pozorovali i jejich rodinní příslušníci. Kromě lepší nálady měli účastníci v době s nižšími hladinami PHE také větší schopnost koncentrace. Tato studie tedy potvrzuje fakt, že nízkobílkovinná dieta může i v dospělosti pozitivně ovlivňovat kvalitu života a psychickou výkonnost pacientů s PKU (HOEDT a kol., 2011) Oxidační stres zvýšené riziko Volné kyslíkové radikály poškozují buněčné membrány, narušují metabolické reakce buňky a způsobují mutace v DNA. Studie (ARTUCH a kol., 2004; HARGREAVES a kol., 2007; SIERRA a kol., 1998; SIRTORI a kol., 2005; SITTA a kol., 2009) naznačují, že lidé s PKU trpí škodlivým vlivem volných kyslíkových radikálů výrazně více než ostatní populace. 34

35 Lékaři sledovali čtyřicet pacientů s PKU (všem bylo více než 15 let) a třicet stejně starých zdravých dobrovolníků. Cílem bylo zjistit, jaké jsou rozdíly v koncentraci volných kyslíkových radikálů v krvi u těchto dvou skupin lidí. Lékaři se zároveň zabývali tím, zda mají pacienti s PKU v krvi dostatečnou koncentraci enzymů a dalších systémů, odstraňující volné kyslíkové radikály. Výsledky studie ukázaly, že poškozené molekuly, vznikající působením volných kyslíkových radikálů, jsou častější v krvi pacientů s PKU než v krvi jedinců bez PKU. Koncentrace volných kyslíkových radikálů byla přímo úměrná hladině PHE v krvi. Přesně opačný vztah k hladině PHE měly na druhou stranu antioxidační systémy, které mají schopnost kyslíkové radikály z organismu odstraňovat, čím vyšší koncentrace PHE v krvi, tím nižší byla koncentrace těchto antioxidačních systémů (SANAYAMA a kol., 2011). 13 FENYLKETONURIE A VZDĚLÁVÁNÍ VE ŠKOLNÍCH ZAŘÍZENÍCH Ve studii (GASSIÃ a kol., 2003) byla hodnocena skupina pacientů s včasnou diagnózou a školního věku, 82,8 % navštěvovalo běžné školy a 14,3 % běžné školy s podporou. Pouze jeden pacient navštěvoval zvláštní školu. Oproti tomu mezi pozdně diagnostikovanými pacienty 7 % navštěvovalo běžné školy, 24 % běžné školy s podporou, 48 % chodilo do zvláštní školy a pouze 21 % ukončilo školní docházku. Z 54 pacientů starších 18 let (včasně i pozdně diagnostikovaných pacientů) navštěvovalo 15 % vysoké školy (GONZÁLEZ a kol., 2011). Autoři (SMITH a kol., 2000) dospěli k závěru, že osoby s hodnotou PHE mezi 360 a 600 µmol/l nejsou v riziku vzniku poškození kognitivních funkcí (CAMPISTOL a kol., 2011). Zároveň ale existuje obecná shoda v literatuře na snížení intelektuální kapacity léčených pacientů PKU. Navzdory faktu, že pacienti mají IQ v normě, vykazují mírný pokles intelektuální kapacity ve srovnání se stejnými kontrolními skupinami, včetně jejich zdravých sourozenců. Kromě toho vykazují určité nedostatky ve výkonných funkcích. Všechny tyto nedostatky jsou spojeny s pozdním začátkem léčby, kvalitou a délkou trvání diety (GONZÁLEZ a kol., 2011). 35