Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls244574/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls244574/ NÁZEV PŘÍPRAVKU EPREX IU/ml, injekční roztok SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Epoetinum alfa * IU (336,0 mikrogramů v 1 ml) Předplněné injekční stříkačky o objemu 0,5 ml obsahují IU (168,0 mikrogramů) epoetinu alfa Předplněné injekční stříkačky o objemu 0,75 ml obsahují IU (252,0 mikrogramů) epoetinu alfa Předplněné injekční stříkačky nebo injekční lahvičky o objemu 1,0 ml obsahují IU (336 mikrogramů) epoetinu alfa * získáván z ovariálních buněk čínských křečků (Chinese Hamster Ovary, CHO) s použitím technologie rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok k intravenózní a subkutánní aplikaci. Popis přípravku: čirý bezbarvý roztok bez viditelných mechanických částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba anemie a snížení potřeby transfuze dospělých pacientů podstupujících chemoterapii solidních tumorů, maligního lymfomu nebo mnohočetného myelomu, a v případě rizika transfuze vyplývající z celkového stavu pacienta (např. stavu kardiovaskulárního systému, anemie již přítomné před zahájením chemoterapie). Zvýšení výtěžku autologní krve u dospělých pacientů v programu předoperačního autologního odběru a ke snížení rizika alogenních krevních transfuzí. Použití v této indikaci musí být posouzeno s ohledem na popisovaná rizika tromboembolických příhod. Léčba je vhodná pouze u středně závažné anemie (Hb g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez deficitu železa) v případě, že nelze využít postupů pro úsporu krve nebo tyto postupy nepostačují při plánovaném velkém chirurgickém výkonu náročném na potřebu velkého objemu krve (4 nebo více krevních jednotek u žen a 5 nebo více u mužů). 1/16

2 Snížení počtu alogenních krevních transfuzí u dospělých pacientů bez deficitu železa, především u plánovaných velkých ortopedických operací svysokým rizikem komplikací spojených s transfuzí. Použití by mělo být vymezeno pro pacienty se středně závažnou anemií (Hb g/dl), kteří nejsou zařazeni do programu předoperačního autologního odběru a při očekávané krevní ztrátě středního rozsahu ( ml). Při použití vperichirurgii je zapotřebí vždy dodržovat zásady správného postupu zacházení s krví a krevními deriváty. 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání Je zapotřebí respektovat všechny zásady parenterální aplikace, před aplikací vždy zkontrolovat kvalitu injekčního roztoku, zda neobsahuje nerozpuštěné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. a) Intravenózní injekce: Aplikace by měla trvat nejméně 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U pacientů reagujících na epoetin alfa chřipkovými příznaky je zapotřebí volit pomalejší rychlost aplikace. Přípravek nelze podávat intravenózní infuzí nebo kombinovat s jinými léky. b) Subkutánní injekce: Maximální objem aplikovaný do jednoho místa by neměl přesáhnout 1 ml. Při nutnosti podání většího objemu je zapotřebí injekci aplikovat do více míst. Injekce se aplikují pod kůži končetin nebo přední stěny břišní. V případech, kdy lékař rozhodne, že je možné, aby pacient nebo jeho pečovatel aplikoval subkutánně injekci přípravku EPREX samostatně, je nutné pacientovi nebo pečovateli dát přesné instrukce týkající se správné dávky a způsobu podání přípravku. Viz kapitola 3. Jak se EPREX používá (Pokyny, jak samostatně podávat injekci přípravku EPREX) příbalové informace. Léčba pacientů s anemií v důsledku chemoterapie: EPREX se u pacientů s anemií podává subkutánně (koncentrace hemoglobinu 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Příznaky a následky anemie se mohou lišit v závislosti na věku a pohlaví pacienta a jeho celkovém zdravotním stavu. Z tohoto důvodu je zapotřebí, aby lékař individuálně u každého pacienta zhodnotil klinický stav a průběh onemocnění. Vzhledem k variabilitě mezi jednotlivými pacienty mohou koncentrace hemoglobinu u jednotlivých pacientů být nižší nebo vyšší, než je požadovaný limit. Rozdíly v koncentraci hemoglobinu je nutné korigovat pomocí úpravy dávky tak, aby cílová koncentrace hemoglobinu byla v rozmezí 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je zapotřebí zabránit tomu, aby koncentrace hemoglobinu byla trvale vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Pokyny pro úpravu dávky v případě, že koncentrace hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), jsou uvedeny níže. 2/16

3 Léčba epoetinem alfa by měla pokračovat jeden měsíc po ukončení chemoterapie. Úvodní dávka k udržení koncentrací hemoglobinu při léčbě anemie činí 150 IU/kg 3x týdně subkutánně. Alternativně může být EPREX aplikován v úvodní dávce 450 IU/kg jednou týdně subkutánně. Pokud se po čtyřech týdnech léčby zvýší koncentrace hemoglobinu nejméně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) nebo se zvýší počet retikulocytů o buněk/μl nad výchozí úroveň, může být zachováno dávkování 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně. Pokud se hemoglobin zvýší o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a počet retikulocytů o < buněk/μl nad výchozí úroveň, dávka se zvýší na 300 IU/kg 3x týdně. Jestliže se po dalších čtyřech týdnech léčby při dávkování 300 IU/kg hemoglobin zvýší o 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) nebo se zvýší počet retikulocytů o buněk/μl nad výchozí úroveň, může být zachováno dávkování 300 IU/kg 3x týdně. Jestliže však se hemoglobin zvýší o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a počet retikulocytů o < buněk/μl, je odpověď nepravděpodobná a léčba by měla být ukončena. Doporučované dávkovací schéma je uvedeno v diagramu: 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg 1x týdně 4 týdny retikulocyty zvýšení 40,000/µl nebo hemoglobin zvýšení 1 g/dl retikulocyty zvýšení 40,000/µl a hemoglobin zvýšení 1 g/dl 300 IU/kg 3x týdně 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg 1x týdně 4 týdny retikulocyty zvýšení 40,000/µl nebo hemoglobin zvýšení 1 g/dl retikulocyty zvýšení 40,000/µl a hemoglobin zvýšení 1 g/dl cílový hemoglobin? 12 g/dl ukončení léčby Pacienti musí být pečlivě monitorováni, aby bylo zaručeno, že dostávají nejnižší možnou dávku přípravku stimulujícího erytropoézu (ESA), která zajišťuje odpovídající kontrolu příznaků anemie. Úprava dávkování k udržení koncentrací hemoglobinu v rozmezí 10 g/dl (6,2 mmol/l) 12 g/dl (7,5 mmol/l): Stoupá-li koncentrace hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, nebo koncentrace hemoglobinu přesáhne hodnotu 12 g/dl (7,5 mmol/l), je zapotřebí redukovat dávku epoetinu alfa o %. Pokud koncentrace hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), léčba epoetinem alfa musí být přerušena až do poklesu pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a znovu zahájena dávkou sníženou o 25 %. Dospělí chirurgičtí pacienti v programu předoperačního autologního odběru: Měla by být použita intravenózní aplikace. V případě odběrů krve by měl být epoetin alfa aplikován po ukončení odběru. Doporučený dávkovací režim představuje u pacientů s mírnou anemií (hematokrit %) při potřebě odběru 4 jednotek krve podávání 600 IU/kg 2x týdně po tři týdny před chirurgickým výkonem. Při použití tohoto režimu bylo možno snížit 4 jednotky krve u 81 % 3/16

4 pacientů léčených epoetinem alfa ve srovnání s 37 % u pacientů, kteří obdrželi placebo. Léčba epoetinem alfa snižuje riziko expozice homologní krve o 50 % ve srovnání s pacienty, kteří nebyli léčeni epoetinem alfa. U všech pacientů léčených epoetinem alfa je nutné zajistit odpovídající suplementaci železa (např. 200 mg elementárního železa denně, p.o.) po celou dobu léčby epoetinem alfa. Suplementace železa by měla být zavedena co nejdříve, až několik týdnů před zahájením autologních odběrů, s cílem dosažení vysoké zásoby železa před začátkem léčby epoetinem alfa. Dospělí pacienti v programu plánovaných velkých ortopedických operací: Měla by být použita subkutánní aplikace. Doporučovaný dávkovací režim představuje 600 IU/kg epoetinu alfa 1x týdně, po tři týdny před operačním výkonem (ve dnech -21, -14 a -7), a ve dni výkonu. V případech, kdy je z lékařského hlediska nutné zkrátit čas před výkonem na méně než tři týdny, by měla být aplikována denně dávka 300 IU/kg po 10 dní před výkonem, v den výkonu a po čtyři dny bezprostředně po výkonu. Pokud v průběhu předoperačních vyšetření dosáhne koncentrace hemoglobinu 15 g/dl nebo vyšší, podávání epoetinu alfa by mělo být ukončeno a další dávka by neměla být aplikována. Před zahájením léčby je zapotřebí věnovat pozornost zamezení případnému deficitu železa. Všichni pacienti by měli v průběhu léčby epoetinem alfa obdržet adekvátní suplementaci železa (např. 200 mg elementárního železa denně, p.o.). Suplementace železa by měla být zavedena dle možnosti co nejdříve před zahájením léčby epoetinem alfa s cílem dosažení potřebné zásoby železa. 4.3 Kontraindikace Pacienti, u nichž došlo v důsledku léčby kterýmkoli erytropoetinem k rozvoji čisté aplazie červené krevní řady, by neměli být léčeni přípravkem EPREX ani jakýmkoli jiným erytropoetinem (viz bod Čistá aplazie červené krevní řady). Nezvládnutelná hypertenze. U pacientů suplementovaných epoetinem alfa musí být respektovány všechny kontraindikace spojené s programem předoperačního autologního odběru. Přecitlivělost k léčivé látce nebo kterékoli pomocné látce. Použití epoetinu alfa u pacientů připravovaných na plánované velké ortopedické operace a nezařazených do programu předoperačního autologního odběru je kontraindikováno u pacientů se závažným onemocněním koronárních arterií, periferních arterií, karotid, nebo s cerebrovaskulárním onemocněním, včetně pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Chirurgičtí pacienti, kteří se z jakéhokoli důvodu nemohou podrobit antitrombotické profylaxi. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 4/16

5 Všeobecná U všech pacientů léčených epoetinem alfa by měl být pečlivě sledován, a v případě nutnosti korigován krevní tlak. Epoetin alfa by měl být používán s opatrností v případě neléčené, neadekvátně léčené nebo obtížně zvládnutelné hypertenze. Antihypertenzní léčbu může být zapotřebí doplnit nebo zvýšit. Není-li kontrola krevního tlaku možná, měla by být léčba epoetinem alfa ukončena. Epoetin alfa by měl být podáván s opatrností pacientům sepilepsií a chronickým jaterním selháním. U pacientů selháním a nádorovým onemocněním léčených epoetinem alfa je zapotřebí pravidelně sledovat koncentrace hemoglobinu až do dosažení stabilního stavu a v periodických kontrolách dále pokračovat. U všech pacientů je zapotřebí pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu z důvodu potenciálního rizika tromboembolických příhod a fatálních důsledků, ke kterým může dojít u pacientů, u kterých během léčby koncentrace hemoglobinu přesáhne stanovený limit cílové koncentrace. V průběhu léčby epoetinem alfa lze někdy pozorovat mírný vzestup počtu trombocytů v rámci normálních hodnot, které se během léčby upravují. Kromě toho byly hlášeny i případy trombocytemie nad normální hodnoty. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje počet trombocytů pravidelně sledovat. Před zahájením léčby epoetinem alfa by měly být diagnostikovány a léčeny jiné příčiny anemie (deficit železa, hemolýza, ztráta krve, deficit vitaminu B 12 a kyseliny listové). Ve většině případů klesá souběžně se vzestupem hematokritu sérový feritin. V zájmu optimální odezvy na léčbu epoetinem alfa by měla být před začátkem léčby zajištěna adekvátní zásoba železa zavedením perorální suplementace železa mg/den je doporučena u všech pacientů s nádorovým onemocněním, u nichž je saturace transferinu nižší než 20 %. U všech pacientů s nádorovým onemocněním by měly být před zvýšením dávky pečlivě posouzeny všechny aditivní faktory anemie. U pacientů léčených epoetinem alfa byl velmi vzácně pozorován vývoj nebo exacerbace porfyrie. Epoetin alfa by měl být podáván s opatrností pacientům s porfyrií. Pro zlepšení dohledatelnosti látek stimulujících erytropoézu (ESA) je nutno naprosto přesně zaevidovat název předepsané ESA látky do záznamů o pacientovi Pacienti mají být převedeni z léčby jednou ESA na jinou pouze pod náležitým dohledem. Čistá aplazie červené krevní řady Velmi vzácně byla po měsících až letech léčby subkutánním epoetinem hlášena čistá aplazie červené krevní řady způsobená tvorbou protilátek. U pacientů s náhlou ztrátou účinnosti definovanou poklesem hemoglobinu (o 1 až 2 g/dl za měsíc) se zvýšenou potřebou transfuzí by měl být stanoven počet retikulocytů a prověřeny typické příčiny ztráty účinnosti (např. 5/16

6 deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B 12, aluminiová intoxikace, infekce nebo zánět, krevní ztráta a hemolýza). Pokud je počet retikulocytů korigovaný pro anemii (např., retikulocytární index ) nízký (< /mm 3 nebo < /mikrolitr nebo <0,5%), počty destiček a bílých krvinek jsou normální a pokud nebyla nalezena jiná příčina ztráty účinnosti, měly by být vyšetřeny protilátky proti erytropoetinu a vyšetřena kostní dřeň ke stanovení diagnózy čisté aplazie červené krevní řady. V případě podezření na čistou aplazii červené krevní řady způsobenou tvorbou protilátek by měla být léčba přípravkem EPREX neprodleně ukončena. Pacienti by neměli být převáděni na léčbu jinými erytropoetiny vzhledem ke zkřížené reakci. V případě indikace by měla být pacientům zavedena vhodná léčba např. krevními transfuzemi. Paradoxní pokles hemoglobinu a rozvoj závažné anemie související s nízkým počtem retikulocytů musí být výzvou k ukončení léčby epoetinem a k provedení testu na antierythropoetinové protilátky. Případy byly hlášeny u pacientů s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinen, když byly současně užívány epoetiny. Epoetiny nebyly schváleny pro léčbu anemie zároveň s hepatitidou C. Léčba pacientů s anemií v důsledku chemoterapie: Látky stimulující erytropoézu jsou růstovými faktory primárně stimulujícími tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být rovněž nalezeny na povrchu některých maligních buněčných linií. Existuje možnost, jako u všech růstových faktorů, že látky stimulující erytropoézu mohou stimulovat růst některých malignit. V několika kontrolovaných studiích nevykázaly erytropoetiny u pacientů s anemií spojenou s nádorovým onemocněním vliv na zlepšení celkového přežití nebo snížení rizika progrese nádoru. V kontrolovaných studiích s přípravkem EPREX a dalšími ESA bylo pozorováno: snížení lokoregionální kontroly u pacientů s nádorem hlavy nebo krku v pokročilém stádiu léčených radioterapií s cílovou koncentrací hemoglobinu vyšší než 14 g/dl (8,7 mmol/l), zkrácení celkového přežití a zvýšení počtu úmrtí v souvislosti s progresí choroby po 4 měsících u pacientek s metastazujícícím nádorem prsu léčených chemoterapií s cílovou koncentrací hemoglobinu g/dl (7,5 8,7 mmol/l), zvýšené riziko úmrtí při cílové koncentraci hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů s aktivním maligním onemocněním, kteří nedostávali ani chemoterapii ani radioterapii. ESA nejsou indikovány pro použití u této skupiny pacientů. Vzhledem k výše uvedenému by měla být v některých klinických situacích u anemických pacientů s nádorovým onemocněním upřednostňována krevní transfuze. Rozhodnutí podat rekombinantní erytropoetin by mělo být založeno na posouzení rizika ku prospěchu léčby s přihlédnutím na jednotlivého pacienta a mělo by zahrnovat specifický klinický kontext. Hodnotící faktory, které je třeba vzít v úvahu, jsou typ a stádium nádoru, stupeň anemie, doba přežití, prostředí, ve kterém je pacient léčen a pacientova volba (viz bod 5.1). U pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií je zapotřebí při rozhodování o vhodnosti léčby epoetinem alfa počítat se zpožděním (přibližně 2-3 týdny) od podání látky 6/16

7 stimulující erytropoézu po výskyt erytropoetinem indukovaných červených krvinek (pacient je podroben riziku, že bude transfundován). Vzhledem ke zvýšenému výskytu trombovaskulárních příhod (TVEs) u pacientů s nádorovým onemocněním, léčených látkami stimulujícími erytropoézu (viz bod 4.8), by mělo být pečlivě zhodnoceno riziko oproti očekávanému přínosu léčby epoetinem alfa zejména u pacientů s nádorovým onemocněním a zvýšeným rizikem trombovaskulárních příhod, např. u obezity, a u pacientů s trombovaskulárními příhodami (TVEs) v anamnéze (např. hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolizací). Klinická studie (studie BEST) u žen s metastazujícím nádorem prsu byla navržena, aby se prokázalo, jestli je léčba epoetinem alfa ve vyšších dávkách, než jsou nutné pro korekci anemie, přínosná pro celkovou léčbu. V této studii byl výskyt fatálních tromboembolických příhod vyšší u pacientek, kterým byl podáván epoetin alfa, než u těch, které dostávaly placebo. Chirurgičtí pacienti v programu předoperačního autologního odběru U pacientů léčených epoetinem alfa je nutné respektovat všechna varování a zvláštní opatření spojená s předoperačním autologním převodem se zvláštním důrazem na rutinní doplnění objemu. Pacienti v programu plánovaných velkých ortopedických operací U pacientů zařazených do programu plánovaných velkých ortopedických operací je zapotřebí zjistit příčinu anemie a pokud možno ji léčit před zahájením léčby epoetinem alfa. U pacientů zařazených do programu plánovaných velkých ortopedických operací existuje riziko trombotických příhod, a proto je u této skupiny pacientů zapotřebí pečlivě posoudit tuto možnost oproti prospěchu léčby. Pacienti zařazení do programu plánovaných velkých ortopedických operací musí být vzhledem k možnosti rozvoje trombotických a vaskulárních příhod u operovaných pacientů, zvláště při výskytu kardiovaskulárního onemocnění, zajištěni adekvátní antitrombotickou profylaxí. Dále je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost pacientům spredispozicí rozvoje hluboké žilní trombózy. U pacientů s výchozí koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl nelze vyloučit zvýšené riziko pooperačních trombotických a vaskulárních příhod ve spojitosti sléčbou epoetinem alfa. Z těchto důvodů by neměl být aplikován u pacientů s výchozí koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl. Pacienti selháním Pacienti selháním léčení přípravkem EPREX subkutánně by měli být pravidelně monitorováni z hlediska ztráty účinnosti, definované absencí nebo sníženou odpovědí na léčbu přípravkem EPREX u pacientů, kteří dříve na tuto léčbu reagovali. Je to charakterizováno trvalým poklesem hemoglobinu oproti zvýšenému dávkování přípravku EPREX. Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodných iontů (23 mg) na jednu dávku, dá se tedy považovat za sodíku prostý. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Údaje svědčící pro alteraci metabolismu jiných léků při podávání epoetinu alfa nebyly zjištěny. Není však vyloučena potenciální interakce s cyklosporinem vzhledem k jeho vazbě na erytrocyty. Podává-li se epoetin alfa současně s cyklosporinem, je zapotřebí monitorovat 7/16

8 koncentrace cyklosporinu v krvi a v případě nutnosti upravit dávkování cyklosporinu úměrně vzestupu hematokritu. Neexistují údaje svědčící o interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF s přihlédnutím na hematologickou diferenciaci nebo proliferaci nádorových buněk bioptických vzorků in vitro. 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní kontrolované studie u gravidních žen nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). V důsledku toho se použití epoetinu alfa u gravidních nebo kojících pacientek zařazených do programu předoperačního autologního odběru nedoporučuje. Není známo, zda exogenní epoetin alfa prostupuje do mateřského mléka. Epoetin alfa by měl být užíván s opatrností u kojících žen. Rozhodnutí, zda pokračovat či ukončit kojení nebo pokračovat či ukončit léčbu epoetinem alfa, by mělo být učiněno s ohledem na posouzení prospěchu na kojení dítěte a přínosu léčby epoetinem alfa u ženy. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly zjištěny. 4.8 Nežádoucí účinky Všeobecné U pacientů s nádorovým onemocněním a u pacientů selháním je nejčastějším nežádoucím účinkem během léčby epoetinem alfa na dávce závislé zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení již existující hypertenze. Je nutné provádět monitorování krevního tlaku, zejména na začátku léčby (viz bod 4.4). Dalšími častými nežádoucími účinky, pozorovanými v klinických studiích s epoetinem alfa, jsou hluboká žilní trombóza, plicní embolie, záchvaty, průjem, nauzea, bolest hlavy, onemocnění podobné chřipce, pyrexie, vyrážka a zvracení. Onemocnění podobné chřipce včetně bolesti hlavy, artralgie, myalgie a pyrexie se může objevit zejména na začátku léčby. Četnosti se mohou lišit v závislosti na indikaci, viz tabulka níže. Závažné nežádoucí účinky zahrnují žilní a arteriální trombózu a embolii (včetně případů s fatálním zakončením), jako je hluboká žilní trombóza, plicní embolie, arteriální trombóza (včetně infarktu myokardu a myokardiální ischemie), retinální trombóza a trombotizace arteriovenózní spojky (včetně dialyzačního vybavení). V klinických studiích s epoetinem alfa byly dále hlášeny cerebrovaskulární příhody (včetně cerebrálního infarktu a cerebrální hemoragie) a přechodné ischemické ataky. Byla hlášena aneuryzmata. Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně případů vyrážky, kopřivky, anafylaktické reakce a angioneurotického edému. Hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní péči se vyskytly při léčbě epoetinem alfa i u pacientů, kteří měli před zahájením léčby 8/16

9 normální nebo nízký krevní tlak. Zvláštní pozornost je nutno věnovat náhlým bodavým bolestem hlavy připomínajícím migrénu, které mohou být varovným signálem. Čistá aplazie červené krevní řady způsobená tvorbou protilátek byla hlášena velmi vzácně v < 1/ případů na pacienta/rok po měsících až letech léčby přípravkem EPREX (viz bod 4.4) Celkový bezpečnostní profil přípravku EPREX byl hodnocen u 142 pacientů s chronickým renálním selháním a u 765 pacientů s nádorovým onemocněním, kteří se zúčastnili placebem kontrolovaných dvojitě slepých registračních klinických studií. Nežádoucí účinky hlášené u 0,2 % pacientů léčených přípravkem EPREX v těchto studiích, dalších klinických studiích a během post-marketingového sledování jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a četností výskytu. Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, < 1/10); méně časté ( 1/1 000, < 1/100); vzácné ( 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000). Frekvence je uvedena jako není známa pokud nebyl nežádoucí účinek hlášen v placebem kontrolovaných, dvojitě slepých registračních klinických studiích nebo pokud frekvence nemůže být odvozena z dalších dostupných údajů. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Trombocytemie (pacienti s nádorovým onemocněním) Není známa Čistá aplazie červené krevní řady způsobená tvorbou protilátek proti erytropoetinu 1 Trombocytemie (pacienti Poruchy imunitního systému Není známa Anafylaktická reakce Hypersenzitivita Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy (pacienti s nádorovým onemocněním) Časté Záchvaty (pacienti Bolest hlavy (pacienti Méně časté Cerebrální hemoragie 2 Záchvaty (pacienti s nádorovým onemocněním) Není známa Cerebrovaskulární příhoda 2 Hypertenzní encefalopatie Přechodné ischemické ataky Poruchy oka Není známa Retinální trombóza 9/16

10 Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Časté Hluboká žilní trombóza 2 (pacienti s nádorovým onemocněním) Hypertenze Není známa Hluboká žilní trombóza 2 Časté Není známa Velmi časté Časté Méně časté (pacienti s chronickým renálním Arteriální trombóza Hypertenzní krize Plicní embolie 2 (pacienti s nádorovým onemocněním) Plicní embolie 2 (pacienti Nauzea Průjem (pacienti s nádorovým onemocněním) Zvracení Průjem (pacienti Vyrážka Poruchy kůže a podkožní Časté tkáně Není známa Angioneurotický edém Kopřivka Poruchy svalové a kosterní Velmi časté Artralgie (pacienti soustavy a pojivové tkáně Vrozené, familiální a genetické vady Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Méně časté Není známa Není známa Velmi časté Časté Není známa Artralgie (pacienti s nádorovým onemocněním) Myalgie (pacienti s nádorovým onemocněním) Myalgie (pacienti Porfyrie Pyrexie (pacienti s nádorovým onemocněním) Onemocnění podobné chřipce (pacienti s chronickým renálním Onemocnění podobné chřipce (pacienti s nádorovým onemocněním) Přípravek je neúčinný Periferní edém Pyrexie (pacienti Reakce v místě vpichu 10/16

11 Vícenásobná vyšetření Není známa Pozitivní výsledek testu na protilátky proti erytropoetinu 1 Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté 1 Frekvence nemůže být z klinických studií odvozena 2 Včetně případů s fatálním zakončením Trombotizace arteriovenózní spojky včetně dialyzačního vybavení (pacienti Pacienti selháním U pacientů selháním mohou být koncentrace hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l) spojeny s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod včetně úmrtí (viz bod 4.4). U pacientů podstupujících hemodialýzu může dojít k trombotizaci arteriovenózní spojky, zejména u pacientů s tendencí k hypotenzi nebo tam, kde již dříve nastaly komplikace v této oblasti (např. stenózy, aneuryzmata atd.), (viz bod 4.4). Pacienti s nádorovým onemocněním U pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byly podávány látky stimulující erytropoézu, včetně epoetinu alfa, byl zaznamenán vyšší výskyt tromboembolických příhod (viz bod 4.4). Chirurgičtí pacienti U pacientů před plánovanou rozsáhlou ortopedickou operací s výchozí koncentrací hemoglobinu 10 až 13 g/dl (6,2 8,1 mmol/l), se výskyt trombotických/vaskulárních příhod (většinou hlubokých venozních trombóz) v celkové populaci pacientů zařazené do klinických studií jevil srovnatelný ve všech skupinách s rozdílným dávkováním přípravku a ve skupině s placebem. Klinické zkušenosti jsou však omezené. Navíc nelze u pacientů s výchozí koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl (8,1 mmol/l) vyloučit možnou souvislost mezi léčbou epoetinem alfa a zvýšením rizika postoperačních trombotických/vaskulárních příhod. 4.9 Předávkování Terapeutická šíře epoetinu alfa je značná. Předávkování epoetinem alfa se může projevit příznaky, které odpovídají vystupňovaným farmakologickým účinkům hormonu. Excesivní vzestup koncentrace hemoglobinu může vyústit vnutnost provedení flebotomie a v případě potřeby i dalších podpůrných opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti ATC klasifikace: B03XA01 Farmakoterapeutická skupina: Antianemika, erytropoetin 11/16

12 Erytropoetin je glykoprotein stimulující tvorbu erytrocytů z prekurzorů kompartmentu kmenových buněk, což vyplývá z jeho promitotických a diferenciaci podporujících vlastností. Molekulová hmotnost erytropoetinu je daltonů. Proteinová frakce molekuly představuje přibližně 58 % a je tvořena 165 aminokyselinami. K proteinové části jsou připojeny čtyři sacharidové řetězce, a to třemi N-glykosidickými vazbami a jednou vazbou O-glykosidickou. Epoetin alfa získaný genovou technologií je glykozylovaný a má identickou sekvenci aminokyselin a identické složení sacharidů s endogenním lidským erytropoetinem izolovaným z moči anemických pacientů. Epoetin alfa vykazuje nejvyšší možnou čistotu dosažitelnou současnými prostředky. V koncentracích účinných u lidí nejsou přítomna žádná detekovatelná residua buněčných linií použitých k výrobě. Biologická účinnost epoetinu alfa byla demonstrována in vivo na různých zvířecích modelech (zdraví a anemičtí laboratorní potkani, polycytemické myši). Po podání epoetinu alfa se zvýšily hodnoty počtu erytrocytů, hemoglobinu, počtu retikulocytů a stupeň inkorporace 59 Fe. In vitro byla zjištěna zvýšená inkorporace 3 H-thymidinu do erythroidních jaderných slezinných buněk (myší slezinná buněčná kultura) po inkubaci s epoetinem alfa. Pomocí buněčných kultur lidské kostní dřeně bylo prokázáno, že epoetin alfa specificky stimuluje erytropoézu, aniž by ovlivnil leukopoézu. Cytotoxický účinek na kostní dřeň nebyl prokázán. Do tří placebem kontrolovaných studií bylo začleněno 721 pacientů s karcinomem, léčených chemoterapií bez použití derivátů platiny, 389 pacientů s hematologickými malignitami (221 mnohočetný myelom, 144 non-hodgkinův lymfom a 24 jiné hematologické malignity) a 332 se solidními tumory (172 prsu, 64 gynekologických, 23 plic, 22 prostaty, 21 gastrointestinálních a 30 jiné typy nádorů). Ve dvou rozsáhlých, otevřených studiích bylo zařazeno 2697 pacientů, léčených chemoterapií bez použití derivátů platiny, 1895 se solidními tumory (683 prsu, 260 plic, 174 gynekologických, 300 gastrointestinálních a 478 jiných typů nádorů) a 802 s hematologickými malignitami. V prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými 375 anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami, léčenými chemoterapií bez použití derivátů platiny, bylo prokázáno signifikantní snížení průvodních příznaků anemie (např. únavy, snížené energie a snížené aktivity). Údaje byly hodnoceny dle těchto klasifikací: Functional Assessment of Cancer Therapy-Aneamia (FACT-An) obecná klasifikace, FACT-An klasifikace hodnotící únavu, Cancer Linar Analogue Scale (CLAS). Výsledky dvou dalších, méně rozsáhlých, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií neprokázaly signifikantní zvýšení parametrů kvality života dle klasifikace EORTC-QLQ-C30 nebo CLAS. Erytropoetin je růstovým faktorem primárně stimulujícím tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory byly rovněž nalezeny na povrchu některých maligních buněčných linií. Přežití a progrese nádoru byly sledovány v pěti velkých kontrolovaných studiích celkově zahrnujících pacientů, z nichž čtyři byly dvojitě zaslepené, placebem kontrolované a jedna studie byla otevřená. Do studií byli zařazení jak pacienti s nádorovým onemocněním 12/16

13 léčení chemoterapií (dvě studie), tak i pacienti, u kterých není léčba látkami stimulujícími erytropoézu indikována: anemie u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří nejsou léčeni chemoterapií a pacienti s nádory hlavy a krku léčení radioterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla > 13 g/dl (8,1 mmol/l), v ostatních třech studiích byla g/dl (7,5 8,8 mmol/l). V otevřené studii nebyl rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolní skupinou. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměr rizika pro celkové přežití pohyboval v rozmezí 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrolní skupiny. V těchto studiích došlo, v porovnání s kontrolní skupinou, ke konzistentnímu neobjasněnému statisticky významnému zvýšení mortality u pacientů s anemií spojenou s různými běžnými nádory, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledné celkové přežití vtěchto studiích nemůže být uspokojivě vysvětleno rozdíly ve výskytu trombózy a souvisejících komplikací mezi skupinou s rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolní skupinou. Bylo rovněž provedeno systematické zhodnocení zahrnující více než pacientů s nádorovým onemocněním zúčastněných v 57 klinických studiích. Meta-analýza údajů o celkovém přežití poskytla odhad poměru rizika 1,08 ve prospěch kontrolní skupiny (95% CI: 0,99,01,18; 42 studií a pacientů). Zvýšené relativní riziko tromboembolických příhod (RR 67, 95 CI: 1,35, 2,06; 35 studií a pacientů) bylo pozorováno u pacientů léčených rekombinantním lidským erytropoetinem. U pacientů s nádorovým onemocněním léčených rekombinantním lidským erytropoetinem existuje zvýšené riziko tromboembolických příhod a nelze vyloučit negativní celkový vliv na přežití. Rozsah, v jakém se tato zjištění týkají podávání rekombinantního lidského erytropoetinu pacientům snádorovým onemocněním léčeným chemoterapií s cílovou koncentrací hemoglobinu nižší než 13 g/dl (8,1 mmol/l), není jasný, protože údaje použité pro uvedené zhodnocení obsahovaly pouze několik pacientů splňujících tyto charakteristiky. Byla rovněž provedena analýza údajů z 53 kontrolovaných klinických zkoušek s několika epoetiny u více než pacientů s rakovinou (chemoterapie, radioterapie, chemoradioterapie nebo neléčení). Meta-analýza údajů celkového přežití vygenerovala odhad míry rizika přežití na 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95 % CI: 1,00, 1,12; 53 zkoušek a pacientů) a pro pacienty s rakovinou léčené chemoterapií, míra celkové doby přežití byla 1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11; 38 zkoušek a pacientů). Meta-analýzy rovněž ukázaly konzistentní a významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů s rakovinou léčených rekombinantním lidským erythropoetinem (viz bod 4.4). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Intravenózní aplikace Biologický poločas po opakované intravenózní aplikaci činil přibližně 4 hodiny u zdravých dobrovolníků a byl poněkud prodloužen u pacientů s renálním selháním, přibližně na 5 hodin. Biologický poločas u dětí činil přibližně 6 hodin. Subkutánní aplikace Po subkutánní injekci se vytvářejí mnohem nižší sérové koncentrace ve srovnání s aplikací intravenózní, koncentrace se zvyšují pomalu a vrcholových hodnot je dosaženo za hodin po subkutánní aplikaci. Vrcholová hodnota se pohybuje vždy výrazně pod vrcholem dosaženým intravenózní aplikací (přibližně 1/20 hodnoty). 13/16

14 Akumulace nebyla prokázána: koncentrace zůstávají konstantní při stanovení 24 hodin po první nebo 24 hodin po poslední injekci. Biologický poločas po subkutánní aplikaci lze obtížně stanovit a je odhadován přibližně na 24 hodin. Biologická dostupnost epoetinu alfa aplikovaného podkožně je mnohem nižší než aplikovaného intravenózně: přibližně 20 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V některých předklinických toxikologických studiích u psů a laboratorních potkanů, avšak nikoli u opic, bylo podání epoetinu alfa spojeno se subklinickou fibrózou kostní dřeně (fibróza kostní dřeně je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může být spojována se sekundárním hyperparathyreoidismem nebo dosud neznámými faktory. V jedné z cílených studií nebyly shledány rozdíly v incidenci fibrózy kostní dřeně u hemodialyzovaných pacientů léčených po tři roky epoetinem alfa a hemodialyzovanými pacienty neléčenými epoetinem alfa). Ve studiích se zvířaty snižoval epoetin alfa fetální hmotnost, prodlužoval osifikaci a zvyšoval fetální mortalitu v týdenních dávkách dvacetinásobně převyšujících doporučenou týdenní dávku určenou pacientovi. Tyto změny jsou interpretovány jako následek snížení přírůstků maternální tělesné hmotnosti. Epoetin alfa neindukoval žádné změny v testu mutagenity na bakteriálních a savčích buněčných kulturách a in vivo v mikronukleárním testu u myší. Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly prováděny. V literatuře existují nejednoznačné diskuze, zda erytropoetiny mohou hrát roli v proliferaci tumorů. Tyto zprávy jsou založeny na sledování lidských nádorových buněk in vitro, avšak s nejistým klinickým významem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek polysorbát 80 glycin voda na injekci Pomocné látky s prokazatelným účinkem na organismus (v přípravku < 1 mmol): dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného chlorid sodný 6.2 Inkompatibility Vzhledem k absenci studií kompatibility nelze tento přípravek podávat společně s jinými léčivými přípravky. 14/16

15 6.3 Doba použitelnosti Předplněné injekční stříkačky: 18 měsíců Injekční lahvičky: 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2-8 C), v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Toto teplotní rozmezí musí být přísně dodržováno až do dodání pacientovi. Chraňte před mrazem. Před použitím neprotřepávejte! Jestliže je EPREX používán v rámci ambulantní péče, může jej pacient vyjmout z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 C nejdéle 3 dny, a to pouze jednou. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: a) Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla s Al krytem spolypropylenovým chráničem, krabička. b) Předplněná jednorázová skleněná stříkačka s plastovým pístem opatřeným teflonovým uzávěrem, s ocelovou jehlou chráněnou pevným krytem (kaučuk pokrytý polypropylenovou vrstvou) a bezpečnostním nástavcem (polykarbonát) připojeným ke stříkačce, krabička. Velikost balení: 0,5 ml ( IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce, balení po 1, 4 nebo 6 stříkačkách 0,75 ml ( IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce, balení po 1, 4 nebo 6 stříkačkách 1,0 ml ( IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce, balení po 1, 4 nebo 6 stříkačkách 1,0 ml ( IU) injekčního roztoku v injekční lahvičce, balení po 1, 4 nebo 6 lahvičkách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Nepodávejte intravenózní infuzí nebo spolu s roztoky jiných léků. Před použitím ponechte předplněné injekční lahvičky nebo injekční stříkačky stát do dosažení pokojové teploty. To obvykle trvá 15 až 30 minut. Přípravek by neměl být použit, a měl by být zlikvidován - pokud je porušen uzávěr, - pokud je roztok zabarven nebo obsahuje viditelné částice, - pokud víte, že roztok byl, nebo se domníváte, že mohl být nedopatřením zmražen, nebo - při poruše chladničky. Přípravek je určen k jednorázovému použití. Z každé injekční stříkačky nebo lahvičky použijte vždy pouze jednu dávku, přebytečný roztok odstraňte před aplikací ze stříkačky 15/16

16 zatlačením na píst. Viz kapitola 3. Jak se EPREX používá (Pokyny, jak samostatně podávat injekci přípravku EPREX) příbalové informace. Předplněné injekční stříkačky jsou opatřeny bezpečnostním nástavcem, který pomáhá předejít poranění způsobenému použitou jehlou. Příbalová informace obsahuje podrobný návod k zacházení s předplněnými injekčními stříkačkami. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 12/326/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /16