PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Thorinane 2000 IU (20 mg) v 0,2 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,2 ml obsahuje 2000 IU (20 mg) enoxaparinum natricum. Jeden ml obsahuje 100 mg enoxaparinum natricum. Vyrobeno z vepřové střevní sliznice. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Thorinane je indikován pro dospělé pro: - Profylaxi žilního trombembolismu, zejména u pacientů podstupujících ortopedické, chirurgické nebo onkologické operace. - Profylaxe žilního trombembolismu u pacientů upoutaných na lůžko v důsledku akutního onemocnění, včetně srdečního selhání, akutního respiračního selhání, závažné infekce a také exacerbace revmatických chorob způsobujících imobilizaci pacienta (týká se síly 40 mg/0,4 ml). - Léčbu hluboké žilní trombózy (HŽT) komplikované nebo nekomplikované plicní embolií. - Léčbu nestabilní angíny a non-q infarktu myokardu, v kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou (ASA). - Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) včetně pacientů, kteří budou léčení konzervativně nebo kteří později podstupují perkutánní koronární angioplastiku (týká se síly 60 mg/ml, 80 mg/ml a 100 mg/ml). - Prevenci vzniku krevní sraženiny v mimotělním oběhu během hemodialýzy. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí 2

3 Profylaxe žilního trombembolismu, zejména u pacientů podstupujících ortopedické, chirurgické nebo onkologické operace U pacientů se středním rizikem žilního trombembolismu (např. po břišní operaci) je doporučená dávka 20 mg enoxaparinu sodného subkutánně jednou denně. Obvykle se léčba enoxaparinem sodným předepisuje na 7 až 10 dnů. U některých pacientů může být čas léčby prodloužen. V případě, že je zvýšené riziko žilní trombózy a embolie, měl by se enoxaparin sodný podávat do mobilizace pacienta. U pacientů podstupujících chirurgický zákrok by se měla úvodní dávka podat 2 hodiny před operací. U pacientů s vyšším rizikem žilního trombembolismu (např. před ortopedickou operací) je doporučená dávka 40 mg enoxaparinu sodného subkutánně jednou denně s úvodní dávkou podanou asi 12 hodin před operací. Profylaxe žilního trombembolismu, zejména u pacientů imobilizovaných v důsledku závažných stavů, včetně akutního srdečního selhání, akutního respiračního selhání, závažných infekcí a také exacerbace revmatických onemocnění způsobujících imobilizaci pacienta (týká se síly 40 mg/0,4 ml). Doporučená dávka enoxaparinu sodného je 40 mg mg subkutánně jednou denně. Léčba enoxaparinem sodným se předepisuje na minimálně 6 dnů a pokračuje do návratu plné mobility, maximálně na 14 dnů. Léčba hluboké žilní trombózy komplikované nebo nekomplikované plicní embolií Enoxaparin sodný se může podávat subkutánně, buď v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti (t. hm.) jednou denně nebo v dávce 1 mg/kg t. hm. dvakrát denně. Doporučená dávka u pacientů s trombembolickými komplikacemi je 1 mg/kg t. hm. podané subkutánně dvakrát denně. Léčba se obvykle předepisuje na 5 dnů. Perorální antikoagulační terapie by se měla zahájit dle potřeby a léčba enoxaparinem sodným by měla pokračovat, dokud nebude dosažena antitrombotická účinnost. Léčba nestabilní angíny a non-q infarktu myokardu v kombinaci s podáváním perorální ASA Doporučená dávka enoxaparinu sodného je 1 mg/kg t. hm. subkutánně každých 12 hodin podaná souběžně s perorální ASA v dávce 100 nebo 325 mg jednou denně. U těchto pacientů by se měl enoxaparin sodný předepisovat pro alespoň 2 dny a léčba by měla pokračovat do dosažení cíle. Obvyklá délka léčby je 2 až 8 dnů. Léčba akutního STEMI včetně pacientů léčených konzervativně nebo kandidátů pro následnou perkutánní transluminální koronární angioplastiku (týká se síly 60 mg/0,6 ml ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml). Doporučená dávka enoxaparinu sodného je jedna intravenózní injekce 30 mg mg a dále, těsně po intravenózní injekci, subkutánní dávka 1 mg mg/kg následovaná 1 mg mg/kg podávaným subkutánně každých 12 hodin (maximálně 100 mg mg v prvních dvou dávkách, po čemž následuje 1 mg mg/kg t. hm. subkutánně). Pro dávkování u pacientů ve věku 75 let viz Starší pacienti v bodě 4.2. Pokud se podává spolu s trombolytikem (fibrin specifické nebo fibrin nespecifické), měl by se enoxaparin sodný podávat 15 minut až 30 minut po zahájení fibrinolytické terapie. Všichni pacienti by měli dostávat ASA okamžitě po diagnóze akutního STEMI, pokud není kontraindikace (léčivý přípravek se podává v dávce 75 mg mg až 325 mg mg jednou denně). Léčba enoxaparinem sodným se může předepsat na 8 dnů nebo podávat do propuštění z nemocnice, dle toho, co nastane dříve. Pro pacienty léčené perkutánní koronární intervencí (PKI): Pokud byla poslední subkutánní dávka enoxaparinu sodného podána méně než 8 hodin před nafouknutím balónku, není nutná žádná další dávka. Pokud byla poslední subkutánní dávka podána více než 8 hodin před nafouknutím balónku, je třeba podat intravenózní bolus 0,3 mg mg/kg t. hm. enoxaparinu sodného. Prevence vzniku mimotělního trombu během hemodialýzy Doporučená dávka enoxaparinu sodného odpovídající 1 mg/kg t. hm. podaná do arteriální linky na začátku dialyzačního sezení je obvykle dostačující pro 4 hodinové sezení. 3

4 Pokud jsou zjištěny fibrinové kroužky, například po delším dialyzačním sezení než je normální, je možné podat další dávku 0,5 až 1 mg/kg t. hm.. Pro pacienty se zvýšeným rizikem krvácení by se měla dávka snížit na 0,5 mg/kg t. hm. pro dvojitý cévní přístup nebo 0,75 mg/kg pro jeden cévní přístup. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Pro léčbu akutního STEMI u starších pacientů ve věku 75 let se nesmí používat úvodní intravenózní bolus. Úvodní dávka 0,75 mg/kg t. hm. subkutánně každých 12 hodin (maximálně pouze 75 mg pro první dvě dávky) musí být následována dávkou 0,75 mg/kg pro zbývající dávky. Pro další indikace není nutné žádné snížení dávky u starších pacientů s výjimkou pacientů s poruchou ledvin (viz také Poruchy ledvin v bodě 4.2, dále viz Krvácení u starších pacientů, Poruchy ledvin v bodě 4.4. a bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost enoxaparinu sodného nebyla stanovena u dětí mladších než 12 let. Žádné údaje nejsou k dispozici. Poruchy ledvin Závažná porucha ledvin Úprava dávky je nutná u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) v souladu s následujícími tabulkami, protože expozice enoxaparinu sodnému je významně zvýšená u této populace pacientů: Doporučené úpravy dávky pro terapeutický rozsah dávky enoxaparinu sodného Standardní dávkování Dávkování při závažné poruše ledvin 1 mg/kg t. hm. subkutánně dvakrát denně 1 mg/kg t. hm. subkutánně jednou denně 1,5 mg/kg t. hm. subkutánně jednou denně 1 mg/kg t. hm. subkutánně jednou denně Pro léčbu akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) u pacientů <75 let věku Jeden 30mg intravenózní bolus a subkutánní Jeden 30mg intravenózní bolus a subkutánní dávka 1 mg/kg, po čemž následuje 1 mg/kg dávka 1 mg/kg, po čemž následuje 1 mg/kg dvakrát denně jednou denně (maximálně 100 mg v každé z prvních dvou (maximum 100 mg platí pouze pro první subkutánních dávek). subkutánní dávku). Pro léčbu akutního STEMI u starších pacientů 75 let věku 0,75 mg/kg subkutánně dvakrát denně bez úvodního bolusu (maximálně 75 mg v každé z prvních dvou subkutánních dávek). 1 mg/kg subkutánně jednou denně bez úvodního bolusu (maximum 100 mg platí pouze pro první subkutánní dávku). Úprava dávky pro profylaktický rozsah dávky enoxaparinu sodného Standardní dávkování Dávkování při závažné poruše ledvin 40 mg subkutánně jednou denně 20 mg subkutánně jednou denně 20 mg subkutánně jednou denně 20 mg subkutánně jednou denně Doporučené úpravy dávky se nevztahují na indikaci hemodialýzy. Střední a mírná porucha ledvin I když se nedoporučuje žádná úprava dávky u pacientů se střední poruchou ledvin (clearance kreatininu ml/min) nebo s mírnou poruchou ledvin (clearance kreatininu ml/min), doporučuje se pozorné klinické monitorování během léčby enoxaparinem sodným. 4

5 Viz také Poruchy ledvin v bodě 4.4 a bod 5.2. Poruchy jater Vzhledem k absenci klinických studií je třeba u pacientů s poruchou jater opatrnost. Tělesná hmotnost U obézních pacientů nebo pacientů s nízkou tělesnou hmotností se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 4.4 a 5.2). Spinální nebo epidurální anestézie U pacientů, kteří dostávají spinální nebo epidurální anestézii, je třeba opatrnost. Může být nutné provedení úpravy dávky (viz bod 4.4). Způsob podání Subkutánní injekce Enoxaparin sodný se podává subkutánní injekcí k prevenci žilního trombembolismu, pro léčbu HŽT, pro léčbu nestabilní angíny a non-q infarktu myokardu a pro léčbu akutního STEMI. Intravenózní injekce Při léčbě akutního STEMI by měla léčba začít jednou rychlou intravenózní injekcí, po které následuje subkutánní injekce. Injekce do arteriální linky mimotělního oběhu Aby se předešlo mimotělní tvorbě krevní sraženiny během hemodialýzy, podává se enoxaparin sodný injekcí do arteriální linky mimotělního oběhu. Přípravek Thorinane se nesmí podávat intramuskulárně. Technika subkutánního podávání Injekce se podává nejlépe jako hluboká subkutánní injekce s pacientem v poloze na zádech. Při aplikaci je třeba střídat levou a pravou anterolaterální nebo posterolaterální oblast břišní stěny. Celá délka jehly by se měla zavést vertikálně do kožní řasy, která se drží mezi palcem a ukazovákem. Kožní řasa se nesmí uvolnit, dokud není injekce dokončena. Po podání enoxaparinu sodného se nesmí místo injekce masírovat. Pokud používáte předplněnou injekční stříkačku s dávkou 20 mg a 40 mg, neodstraňujte před injekcí ze stříkačky vzduchové bubliny, protože to může způsobit snížení dávky. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku, heparin nebo jeho deriváty včetně nízkomolekulárního heparinu. - Akutní bakteriální endokarditida. - Těžká porucha krevního srážení. - Velké krvácení - Trombocytopenie u pacientů s pozitivním agregačním testem in vitro v přítomnosti enoxaparinu. - Aktivní žaludeční nebo duodenální vřed. - Mrtvice (kromě apoplexie po blokádě artérií). - Zvýšené riziko krvácení. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvýšené riziko krvácení Krvácení se může objevit kdekoliv (viz bod 4.8). Pokud dojde ke krvácení, mělo by se jeho místo 5

6 specifikovat a zahájit odpovídající terapie. Enoxaparin sodný by se měl používat s opatrností v situacích zvýšeného rizika krvácení, jako jsou: - Poruchy hemostázy (poruchy srážení nebo abnormální rozpouštění sraženiny). - Anamnéza žaludečního nebo duodenálního vředu. - Nedávná ischemická mrtvice. - Dekompenzovaná těžká hypertenze. - Diabetická retinopatie. - Nedávno provedená neurochirurgická nebo oční operace. - Souběžné použití léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Heparinem indukovaná trombocytopénie U pacientů s trombocytopenií způsobenou použitím heparinu, s přítomností trombózy nebo bez ní, by se měl enoxaparin sodný používat s opatrností. Riziko trombocytopenie v důsledku použití heparinu může přetrvávat několik let. Pokud existuje podezření na trombocytopenii způsobenou heparinem, má test agregace destiček provedený in vitro omezenou diagnostickou hodnotu. Jakékoliv rozhodnutí o použití enoxaparinu sodného v těchto případech je třeba provést až po konzultaci s odborníkem v této problematice. Sledování počtu destiček Pokud se používají nízkomolekulární hepariny, existuje riziko heparinem indukované trombocytopenie se vznikem protilátek. Trombocytopenie se typicky objevuje mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby enoxaparinem sodným. Proto se doporučuje, aby byly počty destiček měřeny před zahájením léčby enoxaparinem sodným a pak pravidelně během následující léčby. Při zjištění významného snížení počtu destiček (30 až 50 % původní hodnoty) je nutné léčbu enoxaparinem sodným okamžitě ukončit a pacienta převést na jinou léčbu. Hyperkalémie Heparin může suprimovat adrenální sekreci aldosteronu a vést k hyperkalémii, zejména u pacientů s diabetes mellitus, chronickým renálním selháním, preexistující metabolickou acidózou, zvýšenou koncentrací draslíku v plazmě nebo u pacientů užívajících kalium šetřící diuretika. Riziko hyperkalémie se pravděpodobně zvyšuje při delší léčbě, ale hyperkalémie je obvykle reverzibilní. Koncentrace draslíku v plazmě by se měla u rizikových pacientů měřit před zahájením léčby heparinem a měla by se pravidelně sledovat, zejména pokud léčba trvá déle než 7 dní. Spinální nebo epidurální anestézie Souběžné podávání enoxaparinu sodného a provedení spinální/epidurální anestézie může vést k intramedulárnímu hematomu. To může vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze. Takové komplikace se vzácně objevují při použití enoxaparinu sodného v dávkách 40 mg denně nebo méně. Riziko intramedulárního hematomu se zvyšuje, pokud se podávají vyšší dávky enoxaparinu sodného, pokud se po operaci používají permanentní epidurální katétry nebo pokud se souběžně používají další léčivé přípravky ovlivňující hemostázu, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) (viz bod 4.5). Riziko intramedulárního hematomu se také zdá vyšší v případě potraumatických lézí a vícenásobných punkcí cerebrospinální osy nebo u pacientů po operaci nebo s páteřními deformitami v anamnéze. Pro snížení potenciálního rizika krvácení do spinálního kanálu spojeného se souběžným použitím enoxaparinu sodného a anestézií nebo analgézií využívajících subarachnoideální nebo epidurální cesty podání je třeba zvážit farmakokinetický profil léčivého přípravku (viz bod 5.2). Katétr se doporučuje zavádět nebo vytahovat v době, kdy je antitrombotický účinek enoxaparinu nízký. Nicméně přesný čas potřebný k dosažení dostatečně nízkého antikoagulačního účinku u každého pacienta není znám. Zavedení či vyjmutí katétru by mělo být provedeno minimálně 12 hodin po podání nízkých dávek enoxaparinu sodného (20 mg jednou denně, 30 mg jednou nebo dvakrát denně nebo 40 mg jednou denně) a minimálně 24 hodin po podání vysokých dávek enoxaparinu sodného (0,75 mg/kg t. hm. dvakrát denně, 1 mg/kg t. hm. dvakrát denně nebo 1,5 mg/kg t. hm. jednou denně). Hladiny anti-xa jsou stále v těchto časových bodech detekovatelné. Opoždění zavedení nebo vyjmutí katétru nezaručuje, že se intramedulární hematom neobjeví. Pacienti, kteří dostávají dávku 0,75 mg/kg t. hm. 6

7 dvakrát denně nebo 1 mg/kg t. hm. dvakrát denně, by neměli dostávat druhou dávku enoxaparinu v režimu dvakrát denně, aby byla poskytnuta delší pauza před zavedením nebo vyjmutím katétru. I když není možné poskytnout specifická doporučení pro časování následné dávky enoxaparinu po vyjmutí katétru, zvažte podobné oddálení této další dávky o alespoň 4 hodiny, a to na základě zhodnocení poměru přínosu a rizika z hlediska rizika vzniku trombózy a rizika krvácení v kontextu zákroku a rizikových faktorů pacienta. Pro pacienty s clearance kreatininu <30 ml/minutu jsou nutná další zhodnocení, protože eliminace enoxaparinu je prodloužená. U těchto pacientů je třeba zvážit zdvojnásobení času pro odstranění katétru, alespoň 24 hodin pro nižší předepsanou dávku enoxaparinu (30 mg jednou denně) a alespoň 48 hodin pro vyšší dávku (1 mg/kg t. hm. denně). Pokud by se lékař rozhodnul podat antikoagulacia v kontextu epidurální/spinální anestézie nebo lumbální punkce, je nutná opatrnost a pravidelné sledování pacienta za účelem detekce možných příznaků neurologické poruchy, jako je bolest zad ve střední čáře, senzorický a motorický deficit (necitlivost nebo slabost dolních končetin), dysfunkce střev nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby informovali svou zdravotní sestru nebo lékaře okamžitě v případě, že se u nich vyskytnou jakékoliv výše uvedené příznaky. Pokud je podezření na příznaky spinálního hematomu, je třeba stanovit urgentně diagnózu a zahájit léčbu včetně dekomprese míchy. Perkutánní koronární intervence (PKI) Pro minimalizaci rizika krvácení po instrumentaci v cévním řečišti během léčby nestabilní angíny, non-q infarktu myokardu a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu dodržujte přesně intervaly doporučené mezi jednotlivými dávkami enoxaparinu sodného. Je důležité dosáhnout hemostázu v místě punkce po PKI. Pokud se použije uzavírací prostředek, je možné pouzdro vyjmout okamžitě. Pokud se použije metoda manuální komprese, je třeba pouzdro odstranit 6 hodin po poslední intravenózní nebo subkutánní injekci enoxaparinu sodného. Pokud má léčba enoxaparinem sodným pokračovat, další plánovaná dávka by se měla podat nejdříve za 6 až 8 hodin po odstranění pouzdra. Místo zákroku je třeba sledovat s ohledem na známky krvácení nebo vzniku hematomu. Náhrady srdečních chlopní Neexistují adekvátní studie hodnotící antikoagulační vlastnosti enoxaparinu sodného u pacientů s náhradou srdečních chlopní, a proto se použití enoxaparinu nedoporučuje. Omezené údaje a matoucí faktory u pacientů s náhradou srdeční chlopně léčených enoxaparinem (včetně těhotných žen a plodu, který může mít zvýšené riziko vzniku trombembolické příhody viz bod 4.6) brání použití enoxaparinu u pacientů s náhradou srdeční chlopně. Krvácení u starších pacientů U starších pacientů s profylaktickými dávkami nebyla pozorována zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (zejména pacienti ve věku osmdesáti let a více) mohou mít zvýšené riziko krvácivých komplikací v rámci terapeutického rozsahu dávky. V této skupině pacientů je doporučeno pozorné klinické sledování (viz bod 4.2 a 5.2). Poruchy ledvin U pacientů s poruchou ledvin je zvýšená expozice enoxaparinu sodného spojena se zvýšeným rizikem krvácení. V důsledku mnohem vyšší koncentrace enoxaparinu sodného v krevním séru u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je doporučena úprava dávek v terapeutickém a profylaktickém rozmezí. I když není u pacientů se střední (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) poruchou ledvin nutná úprava dávky, je třeba během léčby enoxaparinem sodným provádět pozorné klinické sledování (viz také body 4.2 a 5.2). Pacienti s nízkou tělesnou hmotností U pacientek a pacientů s nízkou tělesnou hmotností (<45 kg u žen,. <57 kg u mužů) bylo pozorováno zvýšení koncentrace enoxaparinu sodného po použití profylaktických dávek (bez úpravy dle hmotnosti), což může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto je u těchto pacientů doporučeno pozorné klinické sledování (viz bod 5.2). 7

8 Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko trombembolismu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (s BMI > 30 kg/m 2 ) nebyla kompletně stanovena a není shoda ohledně úpravy dávky. Tito pacienti by měli být pozorně sledováni s ohledem na příznaky trombembolismu. Laboratorní testy Enoxaparin sodný v dávkách použitých pro profylaxi žilního trombembolismu neovlivňuje čas krvácení a celkové parametry krevního srážení ani neovlivňuje agregaci destiček nebo vazbu fibrinogenu na destičky. Při užívání enoxaparinu sodného ve vyšších dávkách může dojít k prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) a aktivovaného času srážení (ACT). Prodloužení APTT a ACT nekoreluje lineárně se zvýšenou antitrombotickou aktivitou enoxaparinu sodného. Proto není měření APTT a ACT vhodné a spolehlivé pro monitorování aktivity enoxaparinu sodného. Hodnocení rizika a klinické monitorování jsou nejlepší indikátory potenciálního rizika krvácení. Obecně je nutné rutinně sledovat aktivitu anti-xa. Monitorování anti-xa aktivity je však třeba zvážit u pacientů léčených nízkomolekulárním heparinem se zvýšeným rizikem krvácení (např. pacienti s poruchou ledvin, starší pacienti nebo extrémně obézní) nebo aktivním krvácením. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je prakticky bez sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Doporučuje se, aby podávání léků, které ovlivňují hemostázu, bylo ukončeno před léčbou enoxaparinem, pokud není jejich použití nutné. Mezi tyto léky zahrnujeme: systémové salicyláty, ASA, NSAID včetně ketorolaku, dextran a clopidogrel, systémové glukokortikoidy, trombolytika a antikoagulancia a další antiagregační látky, včetně antagonistů glykoproteinu IIb/IIIa. Pokud není možné se kombinaci vyhnout, je třeba enoxaparin používat s pozorným klinickým a laboratorním sledováním krevního srážení. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenicity. U gravidních potkanů dochází k minimálnímu přechodu 35 S-enoxaparinu přes placentu k plodu. U člověka nebyly během druhého trimestru těhotenství zjištěny známky přechodu enoxaparinu sodného přes placentární bariéru. Informace týkající se prvního a třetího trimestru nejsou dostupné. Vzhledem k tomu, že neexistují odpovídající dobře kontrolované studie u těhotných žen a protože studie na zvířatech nejsou vždy plně použitelné k prognóze u lidí, je možno tento léčivý přípravek používat během těhotenství pouze pokud lékař rozhodne o skutečné potřebě. Použití enoxaparinu pro tromboprofylaxi u těhotných žen s mechanickou náhradou srdeční chlopně nebylo adekvátně hodnoceno. V klinické studii (provedené v Africe) u těhotných žen s náhradou srdeční chlopně, které dostávaly enoxaparin v dávce 1 mg/kg t. hm. dvakrát denně pro snížení rizika tromboembolismu, se u 2 žen z 8 vytvořily tromby, které způsobily zablokování chlopně s následnou smrtí matky i plodu. Objevily se izolované zprávy po uvedení na trh týkající se trombózy chlopně u těhotných žen s mechanickou náhradou srdeční chlopně při užívání enoxaparinu pro tromboprofylaxi. U těhotných žen s mechanickou náhradou srdeční chlopně může být vyšší riziko trombembolismu. Enoxaparin sodný se nedoporučuje pro použití u těhotných žen s náhradou srdeční chlopně (viz bod 4.4). 8

9 Kojení U potkanů během kojení je koncentrace 35 S-enoxaparinu nebo značených metabolitů v mléku velmi nízká. Není známo, je-li nezměněný enoxaparin vylučován do lidského mléka. Perorální absorpce enoxaparinu není pravděpodobná. Přesto by mělo být kojícím ženám léčeným enoxaparinem doporučeno přerušení kojení jako preventivní opatření. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Enoxaparin nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Krvácení V klinických studiích byly nejčastějšími hlášenými reakcemi případy krvácení. Tyto zahrnovaly velké krvácení, které bylo hlášené maximálně u 4,2 % pacientů (chirurgických pacientů 1 ). Některé z těchto případů byly smrtelné. Podobně jako u jiných antikoagulancií se může během léčby enoxaparinem vyskytnout krvácení v přítomnosti souvisejících rizikových faktorů, jako jsou: organické léze s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky, anebo souběžné použití léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu (viz body 4.4 a 4.5). Seznam nežádoucích účinků Enoxaparin byl hodnocen na pacientech, kteří dostávali enoxaparin v klinických studiích. Testy zahrnovaly 1776 pacientů s rizikem trombembolismu užívajících enoxaparin v prevenci žilního trombembolismu po ortopedické nebo břišní operaci, 1169 pacientů upoutaných na lůžko v důsledku akutního interního onemocnění, kteří dostávali enoxaparin v prevenci žilního trombembolismu, 559 pacientů, kteří dostávali enoxaparin v léčbě HŽT, komplikované nebo nekomplikované plicní embolií, 1578 pacientů, kteří dostávali enoxaparin v léčbě nestabilní anginy a non-q infartku myokardu a pacientů, kteří dostávali enoxaparin v léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu. Nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích a hlášené v rámci zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí reakce po uvedení na trh jsou odvozeny ze spontánních hlášení a proto je jejich frekvence neznámá (z dostupných údajů nelze určit). 9

10 Třída orgánové ho systému dle MedDR A Cévní poruchy Poruchy krve a lymfatic kého systému Všechny indikace Není známo: Případy spinálního hematomu (nebo neuroaxiální ho hematomu) byly hlášeny při souběžném použití enoxaparinu sodného a také při spinální/epid urální anestézii nebo spinální punkci a u pooperačních permanentníc h katétrů. Tyto reakce vedly k různým stupňům neurologické ho poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4). Není známo: Hemoragická anemie, případy imunoalergic ké trombocytop enie s trombózou, v některých případech trombózy komplikovan é infarktem orgánu nebo Profylaxe u chirurgický ch pacientů Velmi časté: Krvácení * Vzácné: Retroperiton eální krvácení Velmi časté: Trombocytó za** Časté: Trombocyto pénie Profylaxe u interních pacientů Časté: Krvácení * Méně časté: Trombocyto pénie Léčba u pacientů s HŽT s plicní embolií nebo bez ní Velmi časté: Krvácení * Méně časté: Intrakraniáln í krvácení, retroperitone ální krvácení Velmi časté: Trombocytó za** Časté: Trombocyto pénie Léčba u pacientů s nestabilní anginou a non-q infarktem myokardu Časté: Krvácení * Vzácné: Retroperiton eální krvácení Méně časté: Trombocyto pénie Léčba u pacientů s akutním STEMI Časté: Krvácení * Méně časté: Intrakraniáln í krvácení, retroperitone ální krvácení Časté: Trombocytó za** Trombocyto pénie Velmi vzácné: Imunoalergi cká trombocytop énie 10

11 ischémií končetiny (viz bod 4.4), eosinofilie. Poruchy imunitní ho systému Poruchy nervovéh o systému Poruchy jater a žlučovýc h cest Časté: Alergická reakce Vzácné: Anafylaktick é / anafylaktoid ní reakce. Není známo: Anafylaktick á / anafylaktoid ní reakce (včetně šoku) Není známo: Bolest hlavy Velmi časté: Zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz* **) Není známo: Hepatocelulá rní jaterní poškození, cholestatické jaterní poškození. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Kopřivka, svědění, zarudnutí kůže Méně časté: Bulózní dermatitida Není známo: - kožní vaskulitida, kožní nekróza obvykle 11

12 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetřen v místě injekce (těmto fenoménům obvykle předchází purpura nebo bolestivé erytematosní plaky s infiltrátem). Léčba enoxaparine m sodným se musí ukončit. - Uzly v místě injekce (zánětlivé uzly bez cystického ohraničení enoxaparinu). Ustoupí po několika dnech a neměly by způsobit ukončení léčby. - Alopecie Není známo: Osteoporóza po dlouhodobé terapii (delší než 3 měsíce). Časté: Hematom v místě injekce, bolest v místě injekce, další reakce v místě injekce Méně časté: Lokální podráždění, kožní nekróza v místě injekce Vzácné: 12

13 í Hyperkalémi e *: Jako je hematom, ekchymóza jinde než v místě injekce, hematom v ráně, hematurie, epistaxe a gastrointestinální krvácení. **: Počet destiček > 400 x 10 9 /l ***: hladiny transamináz > 3-násobek horní hranice normy : Jako je otok v místě injekce, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zduření, bolestivost nebo reakce (jinak nespecifikované) v místě injekce. 1 U chirurgických pacientů byly krvácivé komplikace považovány za závažné: (1) pokud krvácení způsobilo významnou klinickou příhodu nebo (2) pokud bylo doprovázeno poklesem hladiny hemoglobinu 2 g/dl nebo podáním transfúze 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení byly vždy považovány za závažné. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Symptomatologie Náhodné předávkování enoxaparinem sodným po intravenózním, extrakorporálním nebo subkutánním podání může vést ke krvácivým komplikacím. Enoxaparin sodný podaný perorálně se špatně vstřebává a dokonce ani větší dávky by neměly vést k závažným důsledkům. To je možné ověřit vyšetřením plazmy na aktivitu anti-xa a anti-iia. Léčba Antikoagulační účinky je možné z velké části neutralizovat pomalým intravenózním podáním protamin sulfátu nebo protamin hydrochloridu. Dávka protaminu závisí na dávce aplikovaného enoxaparinu. 1 mg protamin sulfátu neutralizuje antikoagulační účinek 1 mg enoxaparinu sodného, pokud byl enoxaparin podán během 8 předchozích hodin. Jestliže byl enoxaparin podán více než 8 hodin před podáním protaminu nebo pokud je určeno, že je nutné podat druhou dávku protaminu, aplikuje se infuze protaminu v dávce 0,5 mg na 1 mg enoxaparinu sodného. Po uplynutí 12 hodin od injekce enoxaparinu sodného už není podání protaminu nutné. Nicméně ani vysokými dávkami protaminu není nikdy úplně neutralizován anti-xa účinek enoxaparinu sodného (maximálně 60 %). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny. ATC kód: B01AB05 Mechanismus účinku Enoxaparin je nízkomolekulární heparin s průměrnou molekulovou hmotností přibližně 4500 daltonů. In vitro purifikovaný enoxaparin má vysokou anti-xa aktivitu (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-iia nebo antitrombinovou aktivitu (přibližně 28 IU/mg). Antitrombotický účinek je zprostředkován antitrombinem III (ATIII), což vede k antitrombotickému účinku u člověka. Kromě anti-xa a anti-iia aktivity byly u zdravých dobrovolníků, pacientů i v preklinických modelech zjištěny další protisrážlivé a protizánětlivé vlastnosti. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII- dependentní inhibici jiných koagulačních faktorů, jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního TFPI 13

14 (Tissue Factor Pathway Inhibitor) a také snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vwf) z cévního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku enoxaparinu. Klinická účinnost Léčba nestabilní anginy a non-q infarktu myokardu Ve velké multicentrické dvojitě zaslepené studii bylo vyšetřeno 3171 pacientů přijatých v akutní fázi nestabilní angíny nebo non-q infartku myokardu. Náhodně vybraní pacienti obdrželi perorální ASA v dávce 100 až 325 mg jednou denně v kombinaci s intravenózní infuzí nefrakcionovaného heparinu v dávce upravené individuálně proti APTT nebo v kombinaci s enoxaparinem podaným subkutánně v dávce 1 mg/kg t. hm. každých 12 hodin. Pacienti byli léčeni v nemocnici do klinické stabilizace, revaskularizace nebo propuštění. Trvání hospitalizace bylo od 2 do 8 dnů. Klinické údaje byly shromážděny pro 30 dnů léčby. Enoxaparin ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem významně snižuje recidivu ischemické choroby srdeční, srdečních záchvatů a smrti. Snížení rizika výše uvedených komplikací o 16,2 % ve 14. dnu léčby bylo udrženo až do 30. dne léčby. Kromě toho u méně pacientů ve skupině léčené enoxaparinem bylo nutné provést revaskularizaci pomocí metod perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) nebo koronárního bypassu (CABG) (snížení rizika recidivy ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu nebo smrti o 15,8 % ve 30. dnu léčby). Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu Ve velké multicentrické studii bylo pacientů s akutním STEMI vhodných k fibrinolytické léčbě randomizováno k užívání 30 mg enoxaparinu sodného v jednorázovém intravenózním bolusu společně se subkutánní dávkou 1 mg/kg t. hm. těsně po intravenózní injekci následované 1 mg/kg t. hm. subkutánně každých 12 hodin nebo do skupiny k intravenóznímu podávání heparinu v dávce přizpůsobené dle hodnot aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli zároveň léčeni minimálně 30 dní kyselinou acetylsalicylovou. Dávkování enoxaparinu bylo upraveno u pacientů s těžkou renální insuficiencí a u starších pacientů ( 75 let). Injekce enoxaparinu byly podávány až do propuštění z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dnů (dle toho, co nastalo dříve) pacientů bylo léčeno perkutánní koronární angioplastikou s podáváním antikoagulancia podle pravidel pro zaslepení hodnoceného léčivého přípravku. V případě skupiny pacientů léčených enoxaparinem byla perkutánní koronární intervence provedena bez ukončení podávání enoxaparinu (bez výměny přípravku) podávaného dle schématu stanoveného v předchozích studiích, tzn.: - Žádná další dávka, pokud byla poslední dávka podána subkutánně před koncem 8 hodin před naplněním balónku. - Intravenózně 0,3 mg/kg t. hm. enoxaparinu, pokud byla poslední dávka podána podkožně v průběhu 8 hodin před naplněním balónku. Pokud byla účinnost enoxaparinu a nefrakcionovaného heparinu srovnávána, byla frekvence primárního cílového parametru účinnosti, včetně úmrtí nebo opakovaného infarktu myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci 9,9 % ve skupině s enoxaparinem ve srovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionovaným heparinem, což je 17% snížení relativního rizika (p < 0,001). Léčebný benefit enoxaparinu, měřený výslednou účinností, se projevil během 48 hodin. Došlo ke snížení relativního rizika recidivy infarktu myokardu o 35 % při srovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem (p < 0,001). Příznivý účinek enoxaparinu na primární cílový parametr účinnosti byl konstantní napříč všemi klíčovými podskupinami rozlišovanými na základě věku, pohlaví, lokalizace infarktu, diabetu, anamnézy předchozího infarktu myokardu, typu podávaného fibrinolytika a doby do zahájení léčby 14

15 hodnoceným léčivým přípravkem. Léčebný přínos enoxaparinu, který bylo možné pozorovat u mnoha výsledných parametrů účinnosti, se objevil po 48 hodinách, kdy bylo zaznamenáno 35% snížení relativního rizika opakovaného infarktu myokardu ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem. Přínosný vliv enoxaparinu na primární cílový parametr byl konzistentní napříč klíčovými podskupinami včetně věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předchozího infarktu myokardu, typu podávaného fibrinolytika a doby do zahájení léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Byl prokázán významný léčebný benefit použití enoxaparinu při srovnání s nefrakcionovaným heparinem, jak u pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární angioplastiku během 30ti dní po randomizaci (23% snížení relativního rizika) nebo u pacientů s konzervativní léčbou (15% snížení relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Míra dosažení kombinovaného cílového parametru složeného z úmrtí, opakovaného infarktu myokardu a intrakraniálního krvácení ve 30. dnu (měřítko čistého klinického benefitu) byla významně nižší (p < 0,0001) u skupiny s enoxaparinem (10,1 %) při srovnání se skupinou s heparinem (12,2 %), což představuje 17% snížení relativního rizika ve prospěch léčby enoxaparinem sodným. Přínosný vliv enoxaparinu na primární cílový parametr pozorovaný během prvních 30 dnů léčby přetrvával po dobu 12 měsíců následného sledování. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Všeobecná charakteristika Farmakokinetické parametry enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k plazmatickým úrovním anti-xa a anti-iia aktivity, a to po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání v doporučených dávkových rozmezích. Kvantitativní stanovení anti-xa a anti-iia farmakokinetických účinků bylo validováno amidolytickými metodami se specifickými substráty a standardem enoxaparinu kalibrovaným proti mezinárodnímu standardu pro nízkomolekulární hepariny (NIBSC). Biologická dostupnost a absorpce Absolutní biologická dostupnost enoxaparinu sodného po jeho subkutánní aplikaci je na základě anti- Xa aktivity blízká 100 %. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí mg/ml neovlivňuje farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Průměrné maximální plazmatické anti-xa aktivity jsou pozorovány za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci. U zdravých dobrovolníků byly pozorovány hladiny přibližně 0,2, 0,4, 1,0 a 1,3 anti-xa IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg resp. 1,5 mg/kg. 30 mg nitrožilní bolus okamžitě následovaný podkožním podáním 1 mg/kg každých 12 hodin poskytuje počáteční vrchol anti-xa hladiny přibližně 1,16 IU/ml (n=16) a průměrnou expozicí korespondující s 88 % hladin rovnovážného stavu. Rovnovážný stav je dosažen druhý den léčby. Ukázalo se, že farmakokinetika enoxaparinu je mimo doporučovaná dávková rozmezí lineární. Variabilita v rámci jednoho pacienta i mezi různými pacienty je nízká. Po opakovaném subkutánním podání 40 mg jednou denně a 1,5 mg/kg jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Plazmatické hladiny aktivity enoxaparinu po dosažení ustáleného stavu lze dobře predikovat na základě farmakokinetiky jednotlivé dávky. Po opakovaném subkutánním podání 1 mg/kg dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo den 15

16 při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Tento rozdíl v ustáleném stavu odpovídá farmakokinetice enoxaparinu sodného a je v terapeutickém rozmezí. Plazmatická anti-iia aktivita po subkutánním podání je asi desetinásobně nižší než anti-xa aktivita. Průměrná maximální anti-iia aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml a 0,19 IU/ml po opakovaném podání 1 mg/kg dvakrát denně, resp. 1,5 mg/kg jednou denně. Distribuce Distribuční objem anti-xa aktivity enoxaparinu je asi 5 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace Enoxaparin sodný se metabolizuje zejména v játrech, kde se rozpadá na molekuly s nižší molekulární hmotností a výrazně sníženou biologickou účinností v důsledku štěpení disulfidické vazby (desulfatace a depolymerizace). Eliminace Enoxaparin sodný se vyznačuje nízkou clearance léčivé látky s průměrnou anti-xa plazmatickou clearance 0,74 l/h po podání 1,5 mg/kg t. hm. ve formě 6-hodinové intravenózní infúze. Eliminace se zdá být jednofázová s poločasem asi 4 hodiny po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakované dávce. Renální clearance účinných metabolitů představuje pouze 10 % podané dávky, přičemž celková renální exkrece účinných i neúčinných metabolitů činí 40 % dávky. Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů Starší pacienti Výsledky populační farmakokinetické analýzy ukazují, že kinetický profil enoxaparinu sodného se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace enoxaparinu sodného (viz bod 4.2, 4.4 a 5.2). Porucha ledvin Byl pozorován lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu, což ukazuje, že u pacientů se sníženou funkcí ledvin dochází ke snížení clearance enoxaparinu sodného. Po opakovaném subkutánním podání 40 mg 1x denně je anti-xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu ml/min) a středně závažné (clearance kreatininu ml/min) renální nedostatečnosti. U pacientů trpících závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu signifikantně zvýšena v průměru o 65 % po opakovaném podání 40 mg jednou denně s.c. (viz. bod 4.4 a 4.2). Hmotnost U obézních zdravých dobrovolníků (BMI kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 1,5 mg/kg 1x denně je míně zvýšená průměrná AUC aktivity anti-xa v ustáleném stavu oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože A max není zvýšeno. U obézních subjektů je při subkutánním podávání nižší clearance korigovaná na hmotnost. Při podávání bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo zjištěno po jednotlivé dávce 40 mg s.c., že expozice anti-xa je o 50 % vyšší u žen s nízkou hmotností (< 45 kg) a o 27 % vyšší u mužů s nízkou hmotností (< 57 kg) ve srovnání se subjekty s normální hmotností (viz bod 4.4). Hemodialýza Studie u této skupiny pacientů ukázala, že míra eliminace enoxaparinu je podobná odpovídajícím hodnotám v kontrolní skupině, ale plocha pod křivkou (AUC) byla dvakrát vyšší po jedné intravenózní dávce 0,25 nebo 0,50 mg/kg t. hm. 16

17 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily kancerogenní potenciál enoxaparinu. Enoxaparin nebyl mutagenní v in vitro testech včetně Amesova testu, testu dopředné (forward) mutace na myším lymfomu a testu chromozomálních aberací na lidských lymfocytech, a v in vivo testu chromozomálních aberací na kostní dřeni potkanů. Bylo zjištěno, že enoxaparin nemá žádný vliv na fertilitu nebo reprodukční schopnost samců a samic potkanů při s.c. dávkách do 20 mg/kg/den. Byly prováděny studie teratogenity u březích potkanů a králíků při s.c. dávkách enoxaparinu do 30 mg/kg/den. Teratogenní účinky nebo fetotoxicita enoxaparinu nebyly prokázány. Kromě antikoagulačních účinků enoxaparinu se ve 13-týdenní studii subkutánní toxicity enoxaparinu v dávce 15 mg/kg/den u potkanů a psů a v 26-týdenní studii subkutánní a intravenózní toxicity při dávce 10 mg/kg/den u potkanů a opic nevyskytly žádné nežádoucí účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Subkutánní injekce Přípravek Thorinane by se neměl míchat s žádnou jinou injekcí nebo infuzí. Intravenózní (bolusová) injekční technika je určena pouze pro indikaci akutního STEMI Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti Předplněná injekční stříkačka 2 roky Rekonstituovaný léčivý přípravek s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na injekci nebo 5% glukózou 8 hodin 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před mrazem. 6.5 Druh obalu a obsah balení 0,2 ml roztoku v injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a modrým polyproplylenovým pístem. Balení se 2 a 10 předplněnými injekčními stříkačkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 17

18 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Předplněná injekční stříkačka je připravená pro okamžité použití (viz bod 4.2). Intravenózní (bolusová) injekční technika pouze pro indikaci akutního STEMI: Přípravek Thorinane se může bezpečně podávat s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na injekci nebo 5% roztokem glukózy ve vodě. Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Nesmí se používat, pokud dojde k jakýmkoliv změnám vzhledu roztoku. Předplněné injekční stříkačky přípravku Thorinane jsou pouze k podání jedné dávky. Jakýkoliv nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Každá použitá injekční stříkačka by se měla zlikvidovat ve speciální nádobě v lékárnách nebo nemocnicích nikoliv v domácím odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pharmathen S.A., 6 Dervenakion Pallini Attiki Řecko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/1/16/1131/001 EU/1/16/1131/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky 18

19 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Thorinane 4000 IU (40 mg) v 0,4 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,4 ml obsahuje 4000 IU (40 mg) enoxaparinum natricum. Jeden ml obsahuje 100 mg enoxaparinum natricum. Vyrobeno z vepřové střevní sliznice. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Thorinane je indikován pro dospělé pro: - Profylaxi žilního trombembolismu, zejména u pacientů podstupujících ortopedické, chirurgické nebo onkologické operace. - Profylaxe žilního trombembolismu u pacientů upoutaných na lůžko v důsledku akutního onemocnění, včetně srdečního selhání, akutního respiračního selhání, závažné infekce a také exacerbace revmatických chorob způsobujících imobilizaci pacienta (týká se síly 40 mg/0,4 ml). - Léčbu hluboké žilní trombózy (HŽT) komplikované nebo nekomplikované plicní embolií. - Léčbu nestabilní angíny a non-q infarktu myokardu, v kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou (ASA). - Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) včetně pacientů, kteří budou léčení konzervativně nebo kteří později podstupují perkutánní koronární angioplastiku (týká se síly 60 mg/ml, 80 mg/ml a 100 mg/ml). - Prevenci vzniku krevní sraženiny v mimotělním oběhu během hemodialýzy. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí 19

20 Profylaxe žilního trombembolismu, zejména u pacientů podstupujících ortopedické, chirurgické nebo onkologické operace U pacientů se středním rizikem žilního trombembolismu (např. po břišní operaci) je doporučená dávka 20 mg enoxaparinu sodného subkutánně jednou denně. Obvykle se léčba enoxaparinem sodným předepisuje na 7 až 10 dnů. U některých pacientů může být čas léčby prodloužen. V případě, že je zvýšené riziko žilní trombózy a embolie, měl by se enoxaparin sodný podávat do mobilizace pacienta. U pacientů podstupujících chirurgický zákrok by se měla úvodní dávka podat 2 hodiny před operací. U pacientů s vyšším rizikem žilního trombembolismu (např. před ortopedickou operací) je doporučená dávka 40 mg enoxaparinu sodného subkutánně jednou denně s úvodní dávkou podanou asi 12 hodin před operací. Profylaxe žilního trombembolismu, zejména u pacientů imobilizovaných v důsledku závažných stavů, včetně akutního srdečního selhání, akutního respiračního selhání, závažných infekcí a také exacerbace revmatických onemocnění způsobujících imobilizaci pacienta (týká se síly 40 mg/0,4 ml). Doporučená dávka enoxaparinu sodného je 40 mg subkutánně jednou denně. Léčba enoxaparinem sodným se předepisuje na minimálně 6 dnů a pokračuje do návratu plné mobility, maximálně na 14 dnů. Léčba hluboké žilní trombózy komplikované nebo nekomplikované plicní embolií Enoxaparin sodný se může podávat subkutánně, buď v dávce 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti (t. hm.) jednou denně nebo v dávce 1 mg/kg t. hm. dvakrát denně. Doporučená dávka u pacientů s trombembolickými komplikacemi je 1 mg/kg t. hm. podané subkutánně dvakrát denně. Léčba se obvykle předepisuje na 5 dnů. Perorální antikoagulační terapie by se měla zahájit dle potřeby a léčba enoxaparinem sodným by měla pokračovat, dokud nebude dosažena antitrombotická účinnost. Léčba nestabilní angíny a non-q infarktu myokardu v kombinaci s podáváním perorální ASA Doporučená dávka enoxaparinu sodného je 1 mg/kg t. hm. subkutánně každých 12 hodin podaná souběžně s perorální ASA v dávce 100 nebo 325 mg jednou denně. U těchto pacientů by se měl enoxaparin sodný předepisovat pro alespoň 2 dny a léčba by měla pokračovat do dosažení cíle. Obvyklá délka léčby je 2 až 8 dnů. Léčba akutního STEMI včetně pacientů léčených konzervativně nebo kandidátů pro následnou perkutánní transluminální koronární angioplastiku (týká se síly 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, 100 mg/1 ml). Doporučená dávka enoxaparinu sodného je jedna intravenózní injekce 30 mg mg a dále, těsně po intravenózní injekci, subkutánní dávka 1 mg mg/kg následovaná 1 mg mg/kg podávaným subkutánně každých 12 hodin (maximálně 100 mg mg v prvních dvou dávkách, po čemž následuje 1 mg mg/kg t. hm. subkutánně). Pro dávkování u pacientů ve věku 75 let viz Starší pacienti v bodě 4.2. Pokud se podává spolu s trombolytikem (fibrin specifické nebo fibrin nespecifické), měl by se enoxaparin sodný podávat 15 minut až 30 minut po zahájení fibrinolytické terapie. Všichni pacienti by měli dostávat ASA okamžitě po diagnóze akutního STEMI, pokud není kontraindikace (léčivý přípravek se podává v dávce 75 mg mg až 325 mg mg jednou denně). Léčba enoxaparinem sodným se může předepsat na 8 dnů nebo podávat do propuštění z nemocnice, dle toho, co nastane dříve. Pro pacienty léčené perkutánní koronární intervencí (PKI): Pokud byla poslední subkutánní dávka enoxaparinu sodného podána méně než 8 hodin před nafouknutím balónku, není nutná žádná další dávka. Pokud byla poslední subkutánní dávka podána více než 8 hodin před nafouknutím balónku, je třeba podat intravenózní bolus 0,3 mg mg/kg t. hm. enoxaparinu sodného. Prevence vzniku mimotělního trombu během hemodialýzy Doporučená dávka enoxaparinu sodného odpovídající 1 mg/kg t. hm. podaná do arteriální linky na začátku dialyzačního sezení je obvykle dostačující pro 4 hodinové sezení. 20

21 Pokud jsou zjištěny fibrinové kroužky, například po delším dialyzačním sezení než je normální, je možné podat další dávku 0,5 až 1 mg/kg t. hm. Pro pacienty se zvýšeným rizikem krvácení by se měla dávka snížit na 0,5 mg/kg t. hm. pro dvojitý cévní přístup nebo 0,75 mg/kg pro jeden cévní přístup. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Pro léčbu akutního STEMI u starších pacientů ve věku 75 let se nesmí používat úvodní intravenózní bolus. Úvodní dávka 0,75 mg/kg t. hm. subkutánně každých 12 hodin (maximálně pouze 75 mg pro první dvě dávky) musí být následována dávkou 0,75 mg/kg pro zbývající dávky. Pro další indikace není nutné žádné snížení dávky u starších pacientů s výjimkou pacientů s poruchou ledvin (viz také Poruchy ledvin v bodě 4.2, dále viz Krvácení u starších pacientů, Poruchy ledvin v bodě 4.4. a bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost enoxaparinu sodného nebyla stanovena u dětí mladších než 12 let. Žádné údaje nejsou k dispozici. Poruchy ledvin Závažná porucha ledvin Úprava dávky je nutná u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) v souladu s následujícími tabulkami, protože expozice enoxaparinu sodnému je významně zvýšená u této populace pacientů: Doporučené úpravy dávky pro terapeutický rozsah dávky enoxaparinu sodného Standardní dávkování Dávkování při závažné poruše ledvin 1 mg/kg t. hm. subkutánně dvakrát denně 1 mg/kg t. hm. subkutánně jednou denně 1,5 mg/kg t. hm. subkutánně jednou denně 1 mg/kg t. hm. subkutánně jednou denně Pro léčbu akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) u pacientů <75 let věku Jeden 30mg intravenózní bolus a subkutánní Jeden 30mg intravenózní bolus a subkutánní dávka 1 mg/kg, po čemž následuje 1 mg/kg dávka 1 mg/kg, po čemž následuje 1 mg/kg dvakrát denně jednou denně (maximálně 100 mg v každé z prvních dvou (maximum 100 mg platí pouze pro první subkutánních dávek). subkutánní dávku). Pro léčbu akutního STEMI u starších pacientů 75 let věku 0,75 mg/kg subkutánně dvakrát denně bez úvodního bolusu (maximálně 75 mg v každé z prvních dvou subkutánních dávek). 1 mg/kg subkutánně jednou denně bez úvodního bolusu (maximum 100 mg platí pouze pro první subkutánní dávku). Úprava dávky pro profylaktický rozsah dávky enoxaparinu sodného Standardní dávkování Dávkování při závažné poruše ledvin 40 mg subkutánně jednou denně 20 mg subkutánně jednou denně 20 mg subkutánně jednou denně 20 mg subkutánně jednou denně Doporučené úpravy dávky se nevztahují na indikaci hemodialýzy. Střední a mírná porucha ledvin I když se nedoporučuje žádná úprava dávky u pacientů se střední poruchou ledvin (clearance kreatininu ml/min) nebo s mírnou poruchou ledvin (clearance kreatininu ml/min), doporučuje se pozorné klinické monitorování během léčby enoxaparinem sodným. 21