Metabolismus xenobiotik. Vladimíra Kvasnicová

Transkript

1 Metabolismus xenobiotik Vladimíra Kvasnicová

2 Zajímavá kniha (vyšla 2011 / Triton) Kniha nabízí poutavé čtení o škodlivých látkách v potravinách, nápojích, kosmetice, lécích a potravinových doplňcích a životním prostředí vůbec, které jsou reklamou, sdělovacími prostředky a mnohdy i medicínou doporučovány jako zdraví prospěšné.

3 Obsah knihy DOBA JEDOVÁ 1. Co se přidává do vody a potravin 1.1 Fluoridy v prevenci zubního kazu 1.2 Jak nám škodí hliník 1.3 Nebezpečný aspartam 1.4 Něco málo o medu 1.5 Záludný glutamát 1.6 Margaríny, nebo máslo? 1.7 Cholesterol strašák, nebo přítel? 1.8 Aféra melamin 1.9 Věda potvrzuje: víno je elixír života 1.10 Energetické nápoje 1.11 Nikotin: jed, nebo lék? 1.12 Nebezpečný muškátový oříšek 1.13 Éčka v potravinách 1.14 Jak a co tedy jíst a pít? 2. Vitaminy 2.1 Denní doporučené dávky (DDD) 2.2 Vitaminy a antioxidanty 2.3 Vitamin C 2.4 Význam vitaminů při sniž. hladiny homocysteinu 2.5 Málo známé vitaminy skupiny B 2.6 Vitamin D: Kam nechodí slunce, tam chodí lékař 3. Rizika očkování 3.1 Vývoj očkování v USA a jeho důsledky 3.2 Jak může očkování poškodit děti? 3.3 Očkovací systém v ČR 3.4 Chřipka 3.5 Fakta o Gardasilu (Silgardu) a Cervarixu 3.6 Jak mohou rodiče přispět k bezpečnému očkování dětí?

4 4. Kosmetika: co nám škodí na kůži i pod kůží 4.1 Jak nám může škodit kosmetika? 4.2 Hliník v deodorantech a opalovacích krémech 4.3 Rtuť ze zubního amalgamu 4.4 Botulotoxin biologická zbraň, nebo moderní kosmetický přípravek? 4.5 Vlasy koruna krásy 4.6 Jak může zdraví ženy ovlivnit podprsenka? 4.7 AHA kyseliny v péči o pleť 4.8 Kosmetika ze zahrádek a domácností 5. Domácnost 5.1 Snaha o přílišnou čistotu domácnosti může škodit 5.2 Toxikologická rizika kuchyňského nádobí 5.3 Škodí nám mikrovlnné trouby? 5.4 Spát či nespat na pružinových matracích? 5.5 Proč není radno používat kůru citrusových plodů 5.6 Co musíme pečlivě schovávat před dětmi 6. Toxiny v životním prostředí 6.1 Dioxiny, všudypřítomná hrozba 6.2 Bisfenoly 6.3 Nebezpečí kontaminace rtutí 6.5 Je hliník opravdu pro člověka toxický? 6.5 Jsou GMO hrozbou pro další vývoj Evropy? 6.6 Jak nás ohrožují skleníkové plyny? 7. Hormony 7.1 Oxytocin hormon lásky, věrnosti a důvěry 7.2 Melatonin hormon tmy a spánku 7.3 Ženské pohlavní hormony 7.4 Mladým až do smrti?

5 Prof. RNDr. Anna Strunecká, DrSc., má dlouholeté zkušenosti z pedagogické práce na Univerzitě Karlově. Zároveň byla řešitelkou a spoluřešitelkou sedmi grantových projektů zabývajících se mechanismy vzniku patofyziologických změn u hematologických onemocnění, schizofrenie, Alzheimerovy nemoci a autismu. Věnuje se též intenzivně vědecko-populární publicistice se zaměřením na biomedicínu. Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc., je profesorem toxikologie na Zdravotně sociální fakultě Jihočeské univerzity v Českých Budějovicích. Pracuje v oboru molekulární biochemie, enzymologie a toxikologie extrémně jedovatých synteticky připravených i přírodních látek a psychofarmak. Ve své vědecké práci se zaměřuje na biochemické mechanismy toxických účinků různých biologicky aktivních látek a léků, zejména v terapii Alzheimerovy nemoci. Zabývá se rovněž působením různých peptidů v procesech učení a paměti.

6 více viz.

7 XENOBIOTIKA = sloučeniny, které jsou pro tělo cizí 1. VSTUP DO ORGANISMU trávicí trakt krev JÁTRA plíce krev kůže krev Metabolismus xenobiotik probíhá nejvíce v místech vstupu a výstupu

8 2. TRANSPORT KRVÍ! důležitá je chemická povaha xenobiotika! hydrofilní (polární) rozpustné ve vodě špatně prochází membránami rychle eliminovány močí

9 2. TRANSPORT KRVÍ! důležitá je chemická povaha xenobiotika! lipofilní (nepolární, hydrofóbní) špatně rozpustné ve vodě potřebují v krvi přenašeč (často: albumin) volně difundují přes membrány mohou se i dlouhodobě vázat v membránách pomalu eliminovány z organismu ukládají se v tělesném tuku

10 Vazba na transportní protein vazba je reverzibilní iontové a hydrofobní interakce vzájemná kompetice látek biologicky aktivní je jen volná frakce látky v krvi vazba na proteiny zpomaluje eliminaci z organismu

11 3. OSUD XENOBIOTIKA 1) látky odbouratelné jsou zapojeny do metabolismu (např. ethanol energie) 2) látky v těle nevyužitelné jsou přeměněny na rozpustnější produkty a vyloučeny močí (menší molekuly: do Mr 300) žlučí stolicí (větší molekuly)

12 OSUD XENOBIOTIKA 2 fáze přeměny (probíhají obě, nebo jen jedna dle potřeby) I. fáze (biotransformace) volné polární funkční skupiny v molekule II. fáze (konjugace) vazba s endogenní sloučeninou cíl: inaktivace, zvýšení rozpustnosti hydrofobních xenobiotik a vyloučení z organismu

13 I. fáze - biotransformace lokalizace játra - membrány ER, cytoplazma mnohé další tkáně - hlavně v místech vstupu a exkrece (plíce, střeva, kůže, ledviny) enzymy (příklady) hydrolázy (esterázy, peptidázy, aj.) monooxygenázy (tzv. systém cyt P450 = oxidasy se smíšenou funkcí = MFO, hydroxylázy)

14 Systém cytochromu P450 (monooxygenázy, hydroxylázy, MFO) patří mezi hemoproteiny více typů cytochromu P450, polymorfní koenzym: NADPH NADPH-cytochrom P450-reduktasa membrány ER, mitochondrií obecná reakce: RH + O 2 + NADPH+H + R OH + H 2 O + NADP +

15 I. fáze - biotransformace vlastnosti účast na metabolismu endogenních sloučenin široká substrátová specifita indukovatelnost (např. cyt P450) reakce hydrolýza oxidace (hydroxylace, epoxidace, peroxidace) oxidační štěpení: např. dealkylace, deaminace redukce methylace

16 důsledky zvýšení polárního charakteru (rozpustnost ve vodě) inaktivace xenobiotika (detoxikace) nebo naopak zvýšení biologické aktivity xenobiotika (aktivace; léky x prokarcinogeny) nebezpečí poškození buňky a organismu

17 Příklad reakce katalyzované hydrolázou: Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

18 Příklady reakcí katalyzovaných cyt P450: Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

19 II. fáze - konjugace lokalizace játra (střevní sliznice, kůže): ER, cytoplazma vlastnosti nutná endogenní složka syntetický charakter spotřeba energie důsledky zvýšení polárního charakteru (rozpustnost) snížení biologické aktivity

20 Konjugační složky (aktivní činidlo ): kyselina glukuronová (UDP-glukuronát) sulfát (PAPS = aktivní sulfát ) acetát (acetyl-coa) cystein (glutathion = γ-glu-cys-gly) -CH 3 (SAM = S-adenosylmethionin) glycin, glutamin Enzymy: transferázy

21 Obrázky převzaty z (květen 2007)

22 endogenní konjugační složka aktivovaná konjugační složka Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

23 Příklady konjugace endogenních látek Bilirubin Obrázek převzat z (květen 2007)

24 Žlučové kyseliny Obrázek převzat z (květen 2007)

25 Neurotransmiter Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

26 Hormon Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

27 Příklady metabolismu xenobiotik fenyl(methyl)ether toluen fenyl(hydroxymethyl)ether benzylalkohol fenol + formaldehyd kyselina benzoová + PAPS + glycin fenylsulfát kyselina hippurová (= benzoylglycin) kyselina mravenčí

28 Příklady metabolismu xenobiotik elktrofilní xenobiotikum (např. epoxid) + GSH + acetyl CoA merkapturová kyselina (= konjugát xenobiotika vázaný přes S s N-acetylcysteinem obecně: S-substituovaný N-acetylcystein)

29 Obecný průběh mtb xenobiotika 1. xenobiotikum obsahující vhodnou funkční skupinu původní molekula nebo produkt I. fáze biotransformace 2. aktivace endogenní konjugační složky 3. přenesení konjugační složky na xenobiotikum 4. vyloučení z organismu

30 Metabolismus xenobiotik probíhá hlavně v játrech Při biotransformaci nejde vždy o detoxikaci, může dojít i ke zvýšení biologické aktivity! (viz. nepřímé karcinogeny)

31 Obrázek převzat z učebnice Harper s Illustrated Biochemistry / R.K.Murray ed., 26. vyd., McGraw-Hill Comp, ISBN

32 O O O O O O O O O O Aflatoxin B 1 O CH 3 O O CH 3 Aflatoxin B 1-2,3 epoxid O Benzo(a)pyren O Benzo(a)pyren-7,8 epoxid HO OH Benzo(a)pyren-7,8 diol-9,10 epoxid Obrázek převzat z přednášky Obecná toxikologie / P. Tůma

33 epoxid může být dále metabolizován epoxidhydrolázou (= deaktivace) nebo reaguje s bázemi NK (= mutagenní nebo karcinogenní účinek)

34 OH OH CH 2 CH 2 OH N N O N N H 2 N N guanin N H N H 2 N N 7-hydroxyethylguanin Aflatoxin B 1 H 2 N N OH O O OCH 3 N N O OH N aflatoxin B 1 - guanin adukt O O Obrázek převzat z přednášky Obecná toxikologie / P. Tůma

35 Příklady metabolismu xenobiotik a) nepolární kyselina acetylsalicylová účinná složka acylpyrinu ireverzibilně inhibuje syntézu PG, PGI a TX (cyklooxygenáza) váže se na plazmatické proteiny ve střevě a krvi podléhá esterové hydrolýze v játrech je kyselina salicylová konjugována s glycinem salicylurová kyselina konjugát je vyloučen močí COOH O O C CH 3 + H 2 O

36 ETHANOL vstřebává se už v žaludku 10 % vyloučeno močí, dechem, potem 90 % metabolizováno (hlavně játra) CH 3 CH 2 OH oxidace: ethanol acetaldehyd kyselina octová enzymy: Příklady metabolismu xenobiotik b) polární alkoholy alkoholdehydrogenáza (cytoplazma, NAD + ) aldehyddehydrogenáza (mitochondrie, NAD + ) nebo cyt P-450 (MEOS) oxidační stres

37 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

38 ETHANOL CH 3 CH 2 OH nadbytek NADH inhibice β-oxidace a citrátového cyklu inhibice glukoneogeneze acetaldehyd poškozuje proteiny kyselina octová metabolizována hlavně v srdci: acetyl-coa citrátový cyklus, DŘ CO 2, H 2 O acetát, laktát metabolická acidóza akumulace TAG v játrech

39 29,4 kj/g ethanolu Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

40 0,5 L piva (4%) 20 ml ethanolu = 16 g 70 kg muž: 0,7 x 70 = 49 kg (L) vody tj. 16 g etoh / 49 L = 0,33 g / L = 0,33 Obrázek převzat z: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

41 Příklady metabolismu xenobiotik b) polární alkoholy METHANOL CH 3 OH nižší narkotický účinek než ethanol vylučuje se z těla pomaleji déletrvající opilost metabolizován stejnými enzymy jako ethanol způsobuje větší nevolnost (formaldehyd) vážná otrava: 5 10 ml (smrtelná dávka 30 ml) po opilosti doba latence (6 30 hod.) bolesti hlavy, v zádech, poškození zraku metabolická acidóza léčba: 1-2 dny ethanolemie 1, tekutiny

42 Shrnutí na závěr * hydrofilní xenobiotika jsou polární - špatně procházejí membránami, krví jsou transportovány volně rozpuštěné a vylučují se močí * hydrofóbní xenobiotika jsou nepolární - krví jsou přenášeny pomocí proteinů, mohou se ukládat v membránách a tělesném tuku * metabolizovány jsou díky podobnosti s látkami tělu vlastním * k vyloučení z těla je potřeba zvýšit rozpustnost xenobiotik ve vodě * hydrolytickým nebo oxidačním štěpením složitějších molekul se v molekule obnoví již existující polární funkční skupiny * nehydrolyzovatelné molekuly bývají nejčastěji oxidovány, v molekule tak vznikají nové polární funkční skupiny (1. fáze biotransformace) * většinu oxidačních reakcí katalyzuje systém cytochromu P-450 * během biotransformačních reakcí vznikají toxické meziprodukty * na polární funkční skupiny se následně váže endogenní polární látka, která ještě více zvýšuje polaritu xenobiotika (2. fáze = konjugace) * konjugace je syntetická reakce, energii poskytuje současné odštěpení aktivační složky z konjugačního činidla či z xenobiotika * z těla se produkty metabolismu xenobiotik vylučují močí nebo stolicí