Profylaxe a prevence urátové litiázy a kalcium-oxalátové litiázy spojené s hyperurikosurií.

Transkript

1 sp.zn. sukls31984/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Milurit 100 Milurit 300 tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Allopurinolum 100 mg v jedné tabletě. Allopurinolum 300 mg v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety. 100 mg tablety: bílé nebo šedobílé ploché kulaté tablety se zkosenými hranami, bez zápachu, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně vyraženo E a pod ním mg tablety: bílé nebo šedobílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami, bez zápachu, na jedné straně s půlící rýhou, na druhé straně vyraženo E a pod ním KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dna. Primární hyperurikemie. Prevence a léčba uratické nefropatie. Sekundární hyperurikemie spojená s hematologickými onemocněními. Profylaxe a léčba hyperurikemie spojené se zvýšeným rozpadem buněk po radioterapii a/nebo chemoterapii leukemie, lymfomu a jiných maligních onemocnění. Profylaxe a prevence urátové litiázy a kalcium-oxalátové litiázy spojené s hyperurikosurií. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí Z důvodu snížení rizika potenciálních nežádoucích účinků se doporučuje počáteční dávka 100 mg jedenkrát denně. Pokud je třeba, lze dávku postupně zvyšovat o 100 mg za kontrol hladin kyseliny močové v séru každé 1-3 týdny až do dosažení požadovaného účinku. Obvyklá udržovací dávka je mg denně. Někdy může být nutné dávku zvýšit až na 800 mg. Denní dávky vyšší než 300 mg by měly být podávány rozděleně ve 2-4 dílčích dávkách. Pokud je dávka určována na základě tělesné hmotnosti, lze podat 2-10 mg/kg/den. Pokud se přípravek podává u nádorových onemocnění, mělo by být podávání přípravku Milurit zahájeno 1-2 dny před zahájením protinádorové léčby. Po 2-3 dny by mělo být podáváno mg, poté by měla být určena udržovací dávka na základě sérových hladin kyseliny močové. Strana 1 (celkem 7)

2 Děti a mladiství Použití u dětí a mladistvých je indikováno pouze u maligních stavů (zejména leukemie) a některých poruch enzymů jako je Leshův-Nyhanův syndrom. Děti a mladiství do 15 let U sekundární hyperurikemie spojené s maligními hemopoetickými nebo jinými nádorovými onemocněními či některými poruchami enzymů je obvyklá denní dávka mg/kg tělesné hmotnosti až do maximálně 400 mg denně v závislosti na velikosti tumoru, počtu blastů v periferii nebo rozsahu infiltrace kostní dřeně. Mladiství mezi 15 a 18 lety Lze podávat dávky pro dospělé. Starší pacienti, postižení ledvin a jater Starší pacienti by měli být vždy léčeni nejnižšími klinicky účinnými dávkami, zároveň je vždy třeba neustále pomýšlet na možnost snížených renálních nebo jaterních funkcí. V závislosti na rozsahu postižení ledvin nebo jater by měla být dávka snížena, neboť za těchto podmínek se zvyšuje riziko toxicity. U renální insuficience by měla být dávka snížena a při clearance pod 20 ml/min by neměla přesahovat 100 mg denně. Rovněž lze zvážit dávkovací intervaly delší než je jeden den při dávkách 100 mg. Doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny allopurinolu; plazmatické hladiny by neměly přesáhnout 100 µmol/l (15,2 mg/l). Allopurinol a jeho metabolity lze odstranit hemodialýzou. U pacientů dialyzovaných dvakrát až třikrát za týden se doporučuje jednorázová dávka mg ihned po dialýze a žádná dávka v mezidobí, ve dnech bez dialýzy. Tablety by měly být užívány po jídle, s dostatečným množstvím tekutiny. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na allopurinol nebo jakoukoliv pomocnou látku tohoto přípravku. Závažné onemocnění jater. Závažné onemocnění ledvin (azotemie). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Podávání přípravku Milurit musí být okamžitě přerušeno, pokud se vyskytnou jakékoliv známky hypersenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Hyperurikemie bez klinických symptomů není nutně indikací k terapii přípravkem Milurit. Děti a mladiství (do 18 let věku) by nikdy neměly být léčeny přípravkem Milurit s výjimkou sekundární hyperurikemie spojené s maligním hemopoetickým nebo jiným nádorovým onemocněním a některými poruchami enzymů, neboť bezpečnost a účinnost podávání allopurinolu nebyly v této věkové kategorii stanoveny. Během léčby by měl být zajištěn dostatečný přívod tekutin. Denní výdej moči by měl být alespoň dva litry s neutrálním či mírně alkalickým ph. V přítomnosti rizikových faktorů predisponujících ke zhoršeným renálním funkcím (pokročilý věk, léčba diuretiky nebo ACE inhibitory pro hypertenzi či srdeční selhání) vyžaduje léčba allopurinolem pečlivé lékařské sledování. Během prvního období léčby se doporučuje sledování jaterních funkcí. Zahájení léčby allopurinolem může vyprovokovat akutní záchvat dny. Za účelem prevence vzniku záchvatu se doporučuje po alespoň jeden měsíc od zahájení terapie kombinovat Milurit s nesteroidním antiflogistikem nebo kolchicinem v denních dávkách 0,5-1 mg. Strana 2 (celkem 7)

3 Pokud se při léčbě přípravkem Milurit vyskytne akutní záchvat dny, terapie by měla pokračovat v nezměněné dávce a záchvat by měl být přeléčen nesteroidním antiflogistikem nebo kolchicinem. Podávání allopurinolu by nemělo být zahajováno během akutního záchvatu dny. V případě velmi vysokých hladin kyseliny močové (maligní onemocnění a jejich léčba, Leschův- Nyhanův syndrom) může vést podávání přípravku Milurit k rozvoji tkáňových deposit xanthinu. Toto riziko může být sníženo odpovídající hydratací. V případě hemopoetických změn se doporučuje pravidelná kontrola krevního obrazu. Hemochromatóza: Primární účinek allopurinolu při léčbě dny spočívá v inhibici enzymu xanthinoxidázy. Xanthinoxidáza se může podílet na redukci a clearance železa uloženého v játrech. V některých studiích s hlodavci bylo zjištěno zvýšené hromadění železa u zvířat léčených allopurinolem, zatímco u jiných nikoliv. Ve studii s 28 zdravými dobrovolníky nebyly při podávání allopurinolu zjištěny žádné změny hromadění železa v játrech. K dispozici nejsou žádné studie u lidí, které by sledovaly bezpečnost podávání allopurinolu pacientům s hemochromatózou. Allopurinol by měl být pacientům nebo jejich blízkým příbuzným podáván s opatrností. Každá 100 mg tableta obsahuje 50 mg laktózy. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat. 300 mg tablety neobsahují žádnou laktózu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Opatrně kombinujte: s 6-merkaptopurinem nebo azatioprinem inhibicí jejich metabolismu zvyšuje allopurinol jejich toxicitu, a proto by dávka 6-merkaptopurinu nebo azatioprinu měla být snížena na 1/4-1/3 normální dávky, s vidarabinem (adenin arabinosid) jeho eliminační poločas je prodloužen, s cytostatiky (cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, chlormethin) zvyšuje se riziko poškození krvetvorby, s chlorpropamidem při poškození renálních funkcí se zvyšuje riziko protrahované hypoglykemie, s léky s urikosurickou aktivitou, sulfinpyrazonem, probenecidem nebo salicyláty ve vysokých dávkách, protože urychlují vylučování oxipurinolu a to může snížit terapeutický účinek přípravku Milurit, s theofylinem, aminofylinem, protože se ukázalo, že jejich metabolismus je allopurinolem inhibován, pravděpodobně inhibicí enzymu xanthinoxidázy, s cyklosporinem jeho plazmatické koncentrace a tím i toxicita stoupají, s kumarinovými deriváty antikoagulační účinek se může v některých případech zvýšit, s ampicilinem, amoxicilinem zvyšuje se riziko kožních reakcí. 4.6 Těhotenství a kojení Předklinické údaje U potkanů léčených maximálními dávkami 100 mg/kg/den a králíků léčených maximálními dávkami 200 mg/kg/den nebyly pozorovány ani fetotoxické, ani teratogenní účinky. Teratogenní účinky nebyly demonstrovány ani u myší léčených perorálními dávkami allopurinolu. Nicméně intraperitoneální podávání 50 mg/kg a 100 mg/kg allopurinolu březím myším v 10. a 13. dni březosti způsobilo signifikantní zvýšení incidence úhynu plodu a teratogenních změn. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Data z humánních studií Neexistuje žádný důkaz, že by allopurinol způsoboval abnormality plodů u lidí. Vzhledem k tomu, že zkušenosti s užíváním allopurinolu v těhotenství jsou však jen velmi omezené, těhotné ženy by Strana 3 (celkem 7)

4 přípravek měly používat jen tehdy, pokud neexistuje žádná terapeutická alternativa a onemocnění představuje jak pro matku, tak pro plod vyšší riziko než léčba. Zejména v prvním trimestru těhotenství je lépe se léčbě allopurinolem vyvarovat, pokud není zcela nezbytná. Velmi omezené zkušenosti s užíváním allopurinolu během kojení neukazují riziko pro kojené dítě, avšak pro nedostatek údajů je lépe se léčbě po dobu kojení vyvarovat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Příležitostně může přípravek jako nežádoucí účinek způsobovat ospalost, závratě a sníženou schopnost se soustředit. V souladu s tím by měl být rozsah omezení nebo zákazu činností spojených s řízením dopravních prostředků a obsluhou strojů stanoven lékařem případ od případu. 4.8 Nežádoucí účinky Pro allopurinol není k dispozici žádná klinická dokumentace z poslední doby, kterou by bylo možné použít jako podporu pro stanovení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na podané dávce a rovněž při podávání v kombinaci s jinými léčivy. Kategorie pro frekvenci použité pro zařazení nežádoucích účinků léku do skupin byly určeny pro většinu nežádoucích účinků, vhodná data pro výpočet incidence však nejsou dostupná. Nežádoucí účinky hlášené v období po uvedení na trh byly považovány za vzácné nebo velmi vzácné. Pro klasifikaci frekvence byla použita následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky spojené s allopurinolem jsou obvykle vzácné; incidence je vyšší při současných poruchách ledvin a/nebo jater. Poruchy kůže a podkoží Časté: kožní reakce jsou nejčastějšími symptomy a mohou se vyskytnout kdykoliv během léčby. Reakce se mohou projevit jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatá nebo purpuře podobná vyrážka, vzácně jako exfoliativní změny. Pokud se takovéto reakce vyskytnou, je nutné Milurit okamžitě vysadit. Pokud byly kožní reakce mírné, je možné po zotavení allopurinol znovu nasadit v nízké dávce (5 mg/kg tělesné hmotnosti), kterou lze postupně zvyšovat. Pokud se kožní reakce vyskytne znovu, je třeba allopurinol okamžitě a trvale vysadit. Vzácné: alopecie. Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivní reakce. Vzácné: vzácně se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce spojené s exfoliací, horečkou, lymfadenopatií, artralgií a/nebo eosinofilií připomínající Stevensův-Johnsonův nebo Lyellův syndrom. Související vaskulitida a tkáňová reakce se mohou manifestovat různými způsoby včetně hepatitidy, renální insuficience a velmi vzácně epileptickým záchvatem. Velmi vzácné: anafylaktický šok se může rovněž vyskytnout. Také v těchto případech je nutné allopurinol okamžitě a trvale vysadit. Obecně se tyto reakce vyskytují při současné poruše ledvin a/nebo jater. Kortikosteroidy mohou být přínosné k symptomatické léčbě. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Zahájení terapie allopurinolem může vyvolat akutní záchvat dny. Gastrointestinální poruchy Méně časté: může se vyskytnout nauzea a vomitus, kterých se však lze vyvarovat užíváním přípravku Milurit po jídle. Frekvence není známa (z dostupných údajů nelze určit): bolest břicha, diarea. Strana 4 (celkem 7)

5 Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: příležitostně se mohou vyskytnout poruchy jaterních funkcí (zvýšené hladiny sérové alkalické fosfatázy a sérových hladin aminotransferáz). Vzácné: může se rozvinout hepatitida bez jakéhokoli jiného symptomu generalizované hypersenzitivity. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: příležitostně byly pozorovány trombocytopenie, agranulocytóza a aplastická anemie, zejména u pacientů s onemocněním ledvin a/nebo jater. Poruchy nervového systému Velmi vzácné: bolest hlavy, ospalost, vertigo, neuropatie. Oční poruchy Velmi vzácné: katarakta, poruchy zraku. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi vzácné:astenie. 4.9 Předávkování Nejčastější symptomy předávkování: nauzea, vomitus, diarea. Léčba: Specifické antidotum není známo. Předávkování může být léčeno hydratací a zajištěním dostatečné diurézy k urychlení renální eliminace allopurinolu a jeho metabolitů. Dialýzu lze provést, je-li klinicky odůvodněna. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiuratika, léčiva inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC kód: M04A A01. Allopurinol je strukturálním analogem hypoxanthinu. Allopurinol a jeho hlavní aktivní metabolit oxipurinol inhibují xanthinoxidázu, enzym konvertující hypoxanthin na xanthin a posledně jmenovaného na močovou kyselinu. Allopurinol snižuje hladiny kyseliny močové jak v séru, tak v moči, čímž brání precipitaci urátových krystalů ve tkáních a/nebo podporuje jejich rozpouštění. Hladiny kyseliny močové začínají klesat od 4. dne léčby a maximálního účinku je dosaženo během asi dvou týdnů. Milurit lze kombinovat s urikosuriky, zejména pokud jsou přítomny rozsáhlé tofy. Milurit je obzvláště účinný v prevenci výskytu a recidiv urátových močových kamenů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Z gastrointestinálního traktu se vstřebává přibližně % podané dávky. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 0,5-2 hodin od perorálního podání. Plazmatický poločas kolísá mezi 1 a 3 hodinami. Allopurinol je metabolizován, převážně v játrech, na oxipurinol, který je též inhibitorem xanthinoxidázy. Maximální plazmatická hladina oxipurinolu se vyvíjí během 2-5 hodin a jeho eliminační poločas je hodin v případě normální renální funkce, u renální poruchy je však delší. Ani allopurinol, ani oxipurinol se neváží na plazmatické bílkoviny. Přibližně 10 % denní dávky je vyloučeno glomerulární filtrací jako nezměněný allopurinol a přibližně 70 % jako oxipurinol. Tubulární reabsorpce může prodloužit eliminační poločas. Zbývajících 20 % denní dávky je vyloučeno v nezměněné formě stolicí. Strana 5 (celkem 7)

6 U renální insuficience se může clearance jak allopurinolu, tak oxipurinolu snížit ve velkém rozsahu, což vede ke zvýšeným plazmatickým hladinám, a proto je u renální insuficience nutná adekvátní redukce dávky. U starších pacientů se farmakokinetika allopurinolu s věkem významně nemění, pokud není zároveň zhoršena funkce ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogenita, mutagenita, fertilita Studie u myší a potkanů zahrnující dvouleté sledování nezjistily žádný kancerogenní účinek. Výsledky předklinických studií naznačují, že allopurinol nemá žádné škodlivé účinky na DNA a že složka není mutagenní. Testy reprodukční toxicity u potkanů a králíků nezjistily žádné toxické účinky ani u samců, ani u samic. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 100 mg tablety: monohydrát laktózy, bramborový škrob, povidon 25, mastek, magnesium-stearát, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A). 300 mg tablety: magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, želatina, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), mikrokrystalická celulóza. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 roků. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 100 mg tablety: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 300 mg tablety: uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení 100 mg tablety: 50 nebo 100 tablet v lahvičce z hnědého skla s bílým PE pojistným uzávěrem. 300 mg tablety: 30 tablet nebo 100 tablet v lahvičce z hnědého skla s bílým PE uzávěrem jištěným páskem. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út MAĎARSKO 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Milurit 100, tablety: 29/060/72-S/C. Milurit 300, tablety: 29/278/98-C. Strana 6 (celkem 7)

7 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Milurit 100, tablety: / Milurit 300, tablety: / DATUM REVIZE TEXTU Strana 7 (celkem 7)