Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls138596/2009 a příloha ke sp.zn. sukls195144/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls138596/2009 a příloha ke sp.zn. sukls195144/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CURACNÉ 40 mg, měkká tobolka 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna měkká tobolka obsahuje 40mg isotretinoinum. Pomocné látky: mg čištěný sójový olej v každé měkké tobolce. Úplný seznam pomocných látek viz. bod LÉKOVÁ FORMA Měkká tobolka. Jedna měkká tobolka 40mg, má oranžově-hnědé želatinové pouzdro a zářivě oranžověžlutou náplň, na jedné straně je potištěna logem I KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Těžké formy akné (např. nodulární akné, akné conglobata nebo akné s rizikem trvalého zjizvení) resistentní vůči standardní léčbě systémovými antibakteriálními přípravky a vůči lokální terapii. 4.2 Dávkování a způsob podání Isotretinoin musí být předepsán a užíván pod dohledem odborného lékaře, který má zkušenosti s používáním systémových retinoidů při léčbě těžkých forem akné a je důkladně obeznámen s riziky spojenými s léčbou isotretinoinem a spožadavky na zajištění sledování pacienta během léčby. Tobolky se užívají jednou nebo dvakrát denně při jídle. Dospělé osoby včetně dospívajících a starších osob: Léčbu isotretinoinem je třeba zahájit podáváním dávky 0,5 mg/kg denně. Terapeutická odpověď na isotretinoin, jakož i některé nežádoucí účinky, souvisejí s dávkováním a mohou se lišit u jednotlivých pacientů. V průběhu léčby je třeba dávkování upravit podle každého jednotlivého pacienta. U většiny pacientů se denní dávka pohybuje mezi 0,5-1 mg/kg denně. Dlouhodobé zmírnění příznaků a míra recidivy akné souvisejí spíše s dávkou za celé období léčby, než s délkou léčby nebo s velikostí denní dávky. Dosáhla-li dávka celkové velikosti mg/kg, bylo prokázáno, že nelze očekávat další výrazné zlepšení stavu 1/14

2 pokožky. U každého jednotlivého pacienta bude délka léčby záviset na podávané denní dávce. Ke zlepšení stavu obvykle stačí léčba v délce týdnů. U většiny pacientů akné zcela vymizí po jednom léčebném cyklu. V případě, že dojde k recidivě, je možné předepsat léčbu opakovaně s podáváním stejné denní dávky, a tedy i stejné celkové léčebné dávky. Vzhledem k tomu, že zmírnění příznaků akné lze pozorovat i 8 týdnů od přerušení léčby, neměla by být další léčba zahájena dříve než po uplynutí tohoto období. Pacienti s těžkou nedostatečností ledvin U pacientů s těžkou nedostatečností ledvin je třeba léčbu zahájit podáváním nižších dávek (např. 10 mg denně). Dávka by se poté měla zvýšit až na 1mg/kg denně, nebo na maximálně tolerovanou dávku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro užívání ). Děti Isotretinoin není určen pro léčbu juvenilního akné a jeho užívání se nedoporučuje léčbu dětí mladších 12 let věku. pro Pacienti s nesnášenlivostí U pacientů, u nichž se projeví výrazná nesnášenlivost vůči doporučené dávce, lze v léčbě pokračovat za předpokladu snížení dávky a prodloužit délku léčby, přičemž je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko recidivy. Pro zajištění maximální účinnosti léčby u takového pacienta, bude třeba podávat nejvyšší tolerovanou dávku, kterou pacient snese. 4.3 Kontraindikace Isotretinoin nesmějí užívat ženy v době těhotenství a kojení. (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení ). Isotretinoin je kontraindikován u žen v plodném věku, pokud nedojde ke splnění veškerých podmínek Programu prevence těhotenství (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití ). Isotretinoin je dále kontraindikován u pacientů, u nichž se vyskytne: jaterní nedostatečnost, nadměrně zvýšené hodnoty krevních lipidů hypervitaminóza A alergie na arašídy, nebo na sójový olej, protože Curacné obsahuje sojový olej známá přecitlivělost na isotretinoin nebo na jinou složku přípravku současná léčba tetracykliny (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce ). 2/14

3 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Program prevence těhotenství Tento léčivý přípravek je TERATOGENNÍ. Ženy, které mohou otěhotnět, mohou přípravek užívat pouze v případě, že splňují veškeré podmínky uvedené v Programu prevence těhotenství : žena trpí těžkou formou akné (jako je nodulární akné nebo akné conglobata nebo akné s rizikem trvalého zjizvení) resistentní vůči standardní léčbě systémovými antibakteriálními přípravky a vůči lokální terapii (viz bod 4.1 Terapeutické indikace ), žena si je plně vědoma teratogenního účinku přípravku, žena pochopila, že léčba vyžaduje pravidelnou každoměsíční lékařskou kontrolu, Žena si je dále vědoma a souhlasí s nezbytností dodržování účinné a nepřerušované antikoncepce, 1 měsíc před zahájením léčby, po celou dobu léčby a 1 měsíc po ukončení léčby. Je třeba používat minimálně jednu metodu antikoncepce, v ideálním případě dvě navzájem se doplňující metody antikoncepce, včetně bariérové. I pokud má žena amenoreu, musí dodržovat všechny pokyny účinné antikoncepce. Musí být schopná správně dodržovat všechna opatření účinné antikoncepce. Byla informována a plně pochopila možná rizika souvisejících s případným otěhotněním, a že se musí poradit okamžitě s lékařem, dojde-li k k výskytu rizika, že by byla těhotná. Je si vědoma nezbytnosti provádění těhotenských testů před zahájením léčby, v průběhu léčby a 5 týdnů po ukončení léčby a vyjadřuje s nimi svůj souhlas. Žena potvrzuje, že pochopila všechna rizika a nezbytnost přijetí zvláštních opatření, která budou doprovázet její léčbu isotretinoinem. Tyto podmínky se vztahují i na ženy, které v období léčby nejsou sexuálně aktivní, s výjimkou případů, kdy lékař uzná, že existují přesvědčivé okolnosti, které jakékoliv riziko otěhotnění vylučují. Lékař, který bude lék předepisovat, se musí ujistit o tom, že: Pacientka splňuje podmínky Programu prevence těhotenství, které jsou uvedené výše, a že je schopna tyto podmínky patřičně pochopit. Pacientka vyjádřila svůj souhlas s výše uvedenými podmínkami. Pacientka užívá minimálně jednu, nejlépe dvě formy účinné antikoncepce, včetně bariérové metody, a to minimálně 1 měsíc před zahájením léčby, pokračuje v průběhu léčby, a ještě minimálně 1 měsíc po ukončení léčby. Výsledky těhotenských testů provedených před zahájením léčby, v průběhu léčby a 5 týdnů po ukončení léčby, byly negativní. Data provedení a výsledky těhotenských testů bude třeba vést v dokumentaci pacientky. 3/14

4 Antikoncepce Pacientkám musí být poskytnuty srozumitelné informace o prevenci těhotenství a v případě, že žádnou účinnou antikoncepci neužívají, jim lékař s výběrem vhodné formy antikoncepce musí poradit Pacientky, které mohou otěhotnět, musejí používat minimálně jednu účinnou antikoncepční metodu. V ideálním případě by pacientka měla používat dvě doplňující se formy antikoncepce, včetně bariérové metody. V používání antikoncepce je třeba pokračovat minimálně 1 měsíc po ukončení léčby isotretinoinem, a to i u pacientek s amenoreou. Těhotenské testy Na podkladě místních zvyklostí se doporučuje provádět těhotenské testy pod lékařským dohledem s minimální přesností 25mlU/mL v prvních 3 dnech menstruačního cyklu s dodržením následujících pravidel: Před zahájením léčby : Aby se vyloučila možnost těhotenství před zahájením léčby, doporučuje se provést úvodní těhotenský test pod lékařským dohledem a zaznamenat datum provedení a výsledek a zařadit do dokumentace pacientky. U pacientek s nepravidelným menstruačním cyklem by mělo být provedení testu naplánováno s ohledem na sexuální aktivitu a test by měl být proveden přibližně 3 týdny po posledním nechráněném pohlavním styku. Lékař, který bude předepisovat isotretinoin, musí pacientky poučit o antikoncepci. Těhotenský test pod lékařským dohledem by měl být rovněž proveden v průběhu konzultace, kdy je isotretinoin předepsán, nebo 3 dny před návštěvou lékaře předpisujícího přípravek.mělo by dojít k odložení testu, pokud pacientka neužívá účinnou antikoncepci po dobu minimálně 1 měsíce. Tento test musí zajistit, že pacientka nebude těhotná v době, kdy zahájí léčbu isotretinoinem.. Průběžné kontroly Lékařské kontroly by měly být prováděny v intervalu 28 dní. Potřeba každoměsíčního provádění opakovaných těhotenských testů pod lékařským dohledem by měla vyjít z podmínek místních zvyklostí a vzít v úvahu sexuální aktivitu pacientky a její menstruační anamnézu (silné krvácení, vynechání menstruace nebo amenorea). V případě potřeby by měly být průběžné kontrolní těhotenské testy provedeny v den návštěvy u lékaře, který předepíše léčebný přípravek, nebo v průběhu 3 dní před touto návštěvou. Ukončení léčby Pět týdnů po ukončení léčby musí pacientka podstoupit závěrečný těhotenský test, aby se vyloučilo, že je těhotná. Omezení v souvislosti s předpisem a s výdejem U žen vplodném věku by předpis isotretinoinu měl omezit na zajištění léčby v délce 30 dní, přičemž pro pokračování v léčbě bude nutný další předpis. V ideálním případě by bylo vhodné zajistit realizaci provedení těhotenského testu, vystavení předpisu a výdej isotretinoinu ve stejný den. Výdej isotretinoinu by měl proběhnout nejpozději do 7 dní po vystavení předpisu. 4/14

5 Pacienti-muži Dostupné údaje svědčí o tom, že vystavení žen vlivu sperma pocházejícího od mužů, kteří se léčí isotretinoinem, není tak silný, aby se mohl prokázat teratogenní účinek tohoto přípravku. V každém případě je však bezpodmínečně nutné pacienty - muže upozornit na to, že svůj lék nesmějí dávat k užívání nikomu jinému, a zejména žádné ženě. Další opatření Pacienti musí být poučeni o tom, že nikdy nesmí přípravek poskytnout k užívání jiné osobě a že po ukončení léčby nepoužité tobolky musí vrátit do lékárny. Během léčby a po dobu 1 měsíce od ukončení léčby nesmí pacienti darovat krev, protože pokud by dostala krev těhotná žena, mohlo by se jí narodit dítě se závažnými vrozenými vadami (abnormalitami). Vysvětlující materiály Pro zajištění pomoci lékařům, předepisujícím přípravek, lékárníkům a pacientům, aby se zabránilo vzniku rizika možného vystavení plodu účinkům isotretinoinu, dodá jim držitel rozhodnutí o registraci vzdělávací materiály, v nichž budou uvedena veškera varování souvisejícími s teratogenním charakterem isotretinoinu, dále rady k užívání antikoncepce před zahájením léčby a pokyny k provádění těhotenských testů. Lékař by měl poskytnout všechny dostupné informace o teratogenním účinku přípravku a o nezbytnosti přísné prevence těhotenství tak, jak jsou uvedeny v Programu prevence těhotenství, a to všem pacientům, jak ženám, tak mužům. Psychiatrické poruchy U pacientů léčených isotretinoinem byly zaznamenány deprese či jejich zhoršení, úzkost, náznaky agresivity, změny nálady, psychotické příznaky a velmi vzácně byly nahlášeny suicidální myšlenky, pokusy o sebevraždu a sebevraždy (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky ). Zvláštní péči je třeba věnovat pacientům, kteří mají v anamnézi depresi, ale i ostatní pacienty je třeba pozorně sledovat, zda se u nich nevyskytly příznaky deprese a bude-li to nutné, měla by se jim doporučit vhodná léčba. Avšak někdy pouhé přerušení léčby isotretinoinem ke zmírnění příznaků deprese nemusí být dostačující, a proto bude nutné zajistit pro pacienta další psychiatrické nebo psychologické vyšetření. Nemoci kůže a podkoží V některých případech se v počáteční fázi léčby dostaví prudké zhoršení akné, ale tyto příznaky postupně, obvykle v průběhu 7-10 dní, vymizí, aniž by bylo nutné provést úpravu dávkování. V průběhu léčby je třeba zamezit vystavení pokožky intenzivnímu slunečnímu záření nebo jinému typu UV záření. Jestliže se nebudete moci vyvarovat pobytu na slunci, použijte opalovací krém s ochranným faktorem minimálně SPF 15. U pacientů léčených isotretinoinem nesmí být v průběhu 5-6 měsíců po ukončení léčby aplikována metoda agresivní chemické abraze kůže ani ošetření laserem, protože hrozí riziko vzniku hypertrofických jizev na neobvyklých místech a ve vzácných případech i riziko hyper/hypopigmentace v místě aplikace. Pacienti léčení isotretinoinem by v průběhu 5/14

6 alespoň 6 měsíců po ukončení léčby měli vyhnout depilaci voskem z důvodu rizika odlupování kůže. Při léčbě isotretinoinem je třeba zamezit současnému užívání lokálních keratolytických a exfoliativních přípravků proti akné, protože může dojít ke zvýšení rizika lokálního podráždění. Pacientům je třeba doporučit, aby od zahájení léčby používali hydratační pleťový krém nebo mast, balzám na rty, protože při léčbě isotretioninem může docházet k vysušování pokožky a rtů. Po uvedení přípravku na trh se objevily informace o závažných kožních reakcích (např. puchýřky (erythema multiforme), Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) souvisejících s užíváním isotretinoinu. Jelikož tyto stavy lze někdy obtížně rozpoznat od ostatních kožních reakcí, které se mohou objevit (viz bod 4.8), měli by být pacienti informováni o příznacích a pečlivě sledováni, zda se u nich taková závažná kožní reakce neobjeví. V případě podezření na závažnou kožní reakci by měla být léčba isotretinoinem přerušena. Oční poruchy Syndrom suchých očí, zákal rohovky, snížená schopnost nočního vidění a zánět rohovky většinou odezní po ukončení léčby. Pocit suchých očí lze zmírnit pomocí aplikace lubrikační oční masti nebo náhrady přirozených slz. U některých pacientů se v průběhu léčby může objevit nesnášenlivost vůči kontaktním čočkám, což může mít za následek to, že pacienti budou muset nosit brýle. Rovněž došlo k zaznamenání snížené schopnost nočního vidění, přičemž nástup tohoto jevu byl u některých pacientů velmi náhlý (viz bod 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje ). Pacientům, u kterých se vyskytnou poruchy zraku, je třeba doporučit návštěvu u očního lékaře. V některých případech může dojí k tomu, že bude nutné léčbu isotretinoinem přerušit. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně U pacientů léčených isotretinoinem byly zaznamenány bolesti svalů, kloubů a zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v séru, a to zejména u těch, kteří provozovali náročné fyzické činnosti (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky ). Po několika letech léčby poruch keratinizace vysokými dávkami přípravku došlo ke zjištění vzniku změn na kostech, včetně předčasného uzávěru epifýz, hyperostózy a zvápenatění šlach a vazů. U těchto pacientů dávkování, délka léčby a celková kumulativní dávka často značně přesáhla dávky doporučené pro léčbu akné. Benigní intrakraniální hypertenze Byly zaznamenány případy benigní nitrolební hypertenze, přičemž v některých případech se jednalo o důsledek současného podávání tetracyklinů (viz body 4.3 Kontraindikace a 4.5 Interakce ). Mezi známky a symptomy benigní nitrolební hypertenze patří bolesti hlavy, nevolnost a zvracení, poruchy vidění a edém papily. Pacienti, u nichž se projeví příznaky benigní nitrolební hypertenze, musí léčbu isotretinoinem okamžitě přerušit. 6/14

7 Poruchy jater a žlučových cest Kontrola jaterních enzymů se musí provádět před zahájením léčby, 1 měsíc po zahájení léčby a poté pravidelně každé 3 měsíce, pokud nebudou naordinovány kontroly častější. U některých pacientů bylo zaznamenáno přechodné a reverzibilní zvýšení jaterních transamináz. V mnoha případech se tyto změny pohybovaly na hranici normálních rozpětí a v průběhu léčby se hodnoty vrátily zpět na svou původní úroveň. Přesto v případě přetrvávající klinicky relevantní zvýšené hladiny transamináz bude třeba zvážit buďto snížení podávané dávky nebo přerušení léčby. Nedostatečnost ledvin Na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu nemá vliv nedostatečnost ledvin ani selhání ledvin. Proto se může isotretinoin podávat i pacientům, kteří trpí nedostatečností ledvin. U takového pacienta se však doporučuje zahájit léčbu podáváním nízkých dávek postupně je zvyšovat na maximální dávku, kterou bude pacient ještě snášet (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání ). Metabolismus tuků Kontrolu hladiny lipidů v séru (hodnoty nalačno) bude třeba provádět nejprve před zahájením léčby, 1 měsíc po zahájení léčby a poté pravidelně každé 3 měsíce, pokud není indikováno častější sledování. Po snížení dávky nebo po ukončení léčby se zvýšená hladina lipidů v séru obvykle vrací na normální úroveň a lze ji také upravit pomocí diety. Léčbu isotretinoinem někdy doprovází zvýšení hladiny triglyceridů v plazmě. Pokud není možné zvýšenou hladinu triglyceridů (hypertriglyceridémii) udržet na přijatelné úrovni, nebo pokud se objeví příznaky pankreatitidy (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky ), musí se přistoupit k přerušení léčby isotretinoinem. Hodnoty nad 800 mg/dl nebo 9mmol/L mohou být příznakem akutního zánětu slinivky, který může mít fatální následky. Gastrointestinální poruchy Léčbu isotretinoinem někdy provází zánětlivé onemocnění střev (včetně zánětu ilea), a to i u pacientů bez předchozí anamnézy střevních chorob. Pacienti, u kterých se objeví silný průjem (s krví ve stolici), musí léčbu isotretinoinem okamžitě přerušit. Alergické reakce Ve vzácných případech byly zaznamenány anafylaktické reakce, které se v některých případech projevily v souvislosti s předchozí lokální aplikací retinoidů. Zřídka došlo k výskytu kožních alergických reakcí. Byly zaznamenány případy alergického zánětu cév (vaskulitidy), doprovázené často purpurou (podlitinami a červenými skvrnami) na končetinách a postižením dalších orgánů. Tyto projevy závažných alergických reakcí vyžadují okamžité vysazení léčby isotretinoinem a důkladné sledování stavu pacienta. Vysoce rizikoví pacienti U pacientů s cukrovkou, u pacientů obézních, u alkoholiků a pacientů s poruchami metabolismu tuků, kteří budou léčeni isotretinoinem, bude třeba provádět častější kontroly sérových hodnot lipidů anebo hladiny glukózy v krvi. V průběhu léčby isotretinoinem bylo zaznamenáno zvýšení hladiny cukru v krvi (nalačno) a rovněž došlo k diagnostikování nových případů onemocněním cukrovkou. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 7/14

8 V průběhu léčby nesmějí pacienti současně užívat vitamín A, protože hrozí riziko vzniku hypervitaminózy vitamínu A. Při současném užívání isotretinoinu a tetracyklinů byly zaznamenány případy benigní intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Proto se v průběhu léčby isotretinoinem nesmí současně podávat tetracykliny (viz bod 4.3 Kontraindikace a odstavec 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro užití ). Současné podávání isotretinoinu a topických keratolytických nebo exfoliativních látek užívaných v léčbě proti akné není přípustné, protože by mohlo zvýšit podráždění kůže. 4.6 Těhotenství a kojení V těhotenství je léčba isotretinoinem absolutně kontraindikována (viz odstavec 4.3 Kontraindikace ). Pokud i přes tato zvláštní opatření pacientka v průběhu léčby isotretinoinem nebo v měsíci po ukončení léčby otěhotní, je vysoké riziko velmi těžkého a závážného poškození ( malformace) plodu. Fetální malformace související s léčbou isotretinoinem zahrnují anomálie centrální nervové soustavy (hydrocefalus, cerebelární malformace/ vady, mikrocefalie), faciální dysmorfie, rozštěp patra, anomálie zevního ucha (chybějící zevní ucho, malé nebo chybějící zevní zvukovody), oční anomálie (mikrooftalmie), kardiovaskulární anomálie (vrozené vady srdce a cév jako Fallotova tetralogie, transpozice velkých cév, septální defekty), anomálie brzlíku a příštítných tělísek. Rovněž může i častěji dojít k samovolnému potratu. Pokud pacientka v průběhu léčby isotretinoinem otěhotní, musí být léčba okamžitě přerušena a pacientka musí být odeslána k poradě a na vyšetření ke zkušenému lékaři, specialistovi na teratologii. Kojení : Isotretinoin je vysoce lipofilní, a proto je velice pravděpodobné, že dochází k přechodu do mateřského mléka. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na matku a dítě je léčba isotretinoinem u kojících matek kontraindikována. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje V průběhu léčby isotretinoinem byla zaznamenána řada případů snížené schopnosti nočního vidění, které vzácně přetrvávaly i po ukončení léčby (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití a bod 4.8 Nežádoucí účinky ). Vzhledem k tomu, že u některých pacientů se tyto příznaky projevily velmi náhle, musí být pacienti na toto riziko upozorněni a varováni, že budou nuceni věnovat řízení a obsluze strojů zvýšenou opatrnost. Ospalost, závratě a poruchy vidění byly zaznamenány jen velmi vzácně. Pacienti by měli být poučeni a upozorněni na to, že pokud se u nich tyto účinky objeví nesmí řídit vozidla, obsluhovat stroje nebo se účastnit žádných činností, kde by v důsledku těchto symptomů mohli ohrozit sebe nebo ostatní osoby. 4.8 Nežádoucí účinky 8/14

9 Příznaky uvedené níže jsou nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly zaznamenány v souvislosti s užíváním isotretinoinu: suchost sliznic např. rtů, včetně zánětu rtu, suchost nosní sliznice, krvácení z nosu, syndrom suchých očí/ zánět oční spojivky, suchost kůže. Některé nežádoucí účinky spojené s užíváním isotretinoinu přímo souvisejí s dávkováním přípravku. Zpravidla jsou nežádoucí účinky reverzibilní a zpravidla odezní po úpravě dávkování nebo po přerušení léčby, i když však některé z nich mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Infekce : Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté ( 1/10) grampozitivní (mukokutánní) bakteriální infekce anémie, zvýšená sedimentace červených krvinek, trombocytopenie, trombocytóza, neutropenie lymfadenopatie Časté ( 1/100, <1/10) Poruchy imunitního systému: Vzácné ( 1/10 000, <1/1000) alergické kožní reakce, anafylaktické reakce, přecitlivělost Poruchy metabolismu a výživy: Psychiatrické poruchy : Vzácné ( 1/10 000, <1/1000) Velmi vzácné (( 1/10 000) Poruchy nervového systému : Časté ( 1/100, <1/10) Oční poruchy : Velmi časté ( 1/10) diabetes mellitus, hyperurikémie deprese či jejich zhoršení, příznaky agresivity,úzkost, poruchy nálad abnormální chování, psychotické poruchy, myšlenky na sebevraždu, pokusy o sebevraždu, sebevražda bolesti hlavy benigní intrakraniální hypertenze, křeče, ospalost, závratě zánět očního víčka, zánět spojivek, syndrom suchých očí, podráždění očí poruchy vidění, rozmazané vidění, šedý zákal, barvoslepost (poruchy barevného vidění), nesnášenlivost kontaktních čoček, zákal rohovky, snížená schopnost nočního vidění, zánět rohovky, edém papily (jako příznak benigní nitrolební hypertenze), světloplachost (fotofobie) Ušní poruchy: poruchy sluchu Cévní poruchy : vaskulitida (například Wegenerova granulomatóza, alergická vaskulitida) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté ( 1/100, <1/10) epistaxe, suchost nosní sliznice, nazofaryngitida bronchospazmus (zvlášť u pacientů-astmatiků), 9/14

10 chrapot, Gastrointestinální poruchy : kolitida, ileitida, suchost v hrdle, gastrointestinální hemoragie, hemoragický průjem a zánětlivá střevní onemocnění, nevolnost, zánět slinivky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití ). Hepatobiliární poruchy: Velmi časté ( 1/10) Poruchy kůže a podkoží: Velmi časté ( 1/10) Vzácné ( 1/10 000, <1/1000) Velmi vzácné (( 1/10 000) Neznámé* Poruchy pohybového sytému a pojivové tkáně: Velmi časté ( 1/10) Poruchy ledvin a močových cest: Velmi vzácné (( 1/10 000) Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání: Velmi vzácné (( 1/10 000) Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde : Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100, <1/10) zvýšená hladina transamináz (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití ) hepatitida cheilitida, dermatitida, suchá kůže, lokální olupování kůže, svědění,zarudlá vyrážka, přecitlivělost a křehkost kůže (riziko vzniku poranění třením) alopecie akné fulminans, zhoršení akné (vzplanutí), zarudnutí kůže (na tváři), exantém, poruchy růstu vlasů, hirsutismus, dystrofie nehtů, zánět nehtového lůžka, přecitlivělost na světlo, pyogenní granulom, hyperpigmentace pokožky, nadměrné pocení Puchýřky (erythema multiforme), Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza. artralgie, myalgie, bolesti zad (zejména u dospívajících), artritida, kalcinóza (zvápenatění vazů a šlach), předčasný uzávěr epifýzy, exostóza (hyperostóza), řídnutí kostí, zánět šlach glomerulonefritida granulace tkání (zvýšené tvorba), nevolnost zvýšená hladina triglyceridů v krvi, snížení lipoproteidů o vysoké denzitě, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina cukru v krvi, hematurie, proteinurie zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi 10/14

11 Častost výskytu nežádoucích účinků byla vypočtena na základě shromážděných výsledků z klinických zkoušek provedených na 824 pacientech a z údajů získaných po uvedení přípravku na trh. * z dostupných dat nelze odhadnout 4.9 Předávkování Isotretinoin je derivátem vitamínu A. Přestože akutní toxicita isotretinoinu je nízká, mohou se při náhodném užití nadměrné dávky dostavit příznaky hypervitaminózy vitamínu A. Mezi příznaky akutní otravy vitamínem A patří silné bolesti hlavy, nevolnost nebo zvracení, malátnost, podrážděnost a svědění. Příznaky náhodného předávkování isotretinoinem by pravděpodobně byly podobné. Tyto příznaky jsou zpravidla reversibilní a odezní bez nutnosti aplikace léčby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: přípravky proti akné pro systémové užití Kód ATC : D10BA01 Mechanismus účinku Isotretinoin je stereoizomer all-trans-retinové kyseliny (tretinoinu). Přesný mechanismus účinku isotretinoinu zatím nebyl detailně osvětlen, ale bylo prokázáno, že zlepšení klinického obrazu těžké formy akné souvisí se zastavením činnosti mazových žláz a s histologicky prokázaným zmenšením mazových žláz. Dále byl rovněž prokázán protizánětlivý účinek isotretinoinu. Účinnost Nadměrné rohovatění epitelové výstelky vlasových folikul vede k uvolňování korneocytů do vývodu mazové žlázy a jeho ucpání keratinem a nadbytečným mazem. Následkem toho vznikají komedony a případně zánětlivá ložiska. Isotretinoin zamezuje proliferaci sebocytů a jeho účinek na akné zřejmě spočívá v upravení procesu buněčné diferenciace. Maz (sebum) je hlavním substrátem pro růst Propionibacterium acnes a omezená produkce mazu má za následek zamezení kolonizace vývodu mazové žlázy těmito bakteriemi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Absorpce isotretinoinu trávicím traktem je v rámci terapeutického rozsahu proměnlivá a lineárně úměrná dávce. Absolutní biologická dostupnost isotretinoinu nebyla stanovena, protože sloučenina není dostupná ve formě intravenózního přípravku pro humánní použití, ale extrapolace studií provedených na psech naznačovaly spíše nízkou a proměnlivou systémovou biologickou dostupnost. Pokud je isotretinoin užíván při jídle, je biologická dostupnost dvojnásobná v porovnání s užíváním nalačno. Distribuce 11/14

12 Isotretinoin se váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin (99.9%). Objem distribuce isotretinoinu u člověka nebyl stanoven, protože isotretinoin není dostupný ve formě intravenózního přípravku pro humánní užívání. Jsou dostupné pouze omezené informace o distribuci isotretinoinu do lidských tkání. Koncentrace isotretinoinu v pokožce je poloviční v porovnání s koncentrací vséru. Plazmatické koncentrace isotretinoinu jsou 1,7 násobně vyšší než koncentrace v plné krvi z důvodu slabé penetrace isotretinoinu do čevených krvinek. Metabolismus Při perorálním podávání isotretinoinu byly v plazmě identifikovány tři hlavní metabolity: 4- oxo-isotretinoin, tretinoin (all-transretinová kyselina), a 4-oxo tretinoin. U těchto metabolitů byla při několika testech in vitro prokázána biologická účinnost. Klinická studie 4-oxoisotretinoinu prokázala, že tento metabolit významně přispívá k účinku isotretinoinu (snížená míra vylučování mazu i přes nulový vliv na hladiny isotretinoinu a tretinoinu v plazmě). Mezi další méně významné metabolity patří konjugované sloučeniny kyseliny glukuronové. Hlavním metabolitem je 4-oxo-isotretinoin, jehož plazmatické koncentrace v ustáleném rovnovážném stavu jsou 2,5 krát vyšší než koncentrace mateřské látky. Isotretinoin a tretinoin (all-transretinová kyselina) jsou metabolizovány reversibilně (vzájemná přeměna) a metabolismus tretinoinu je tedy propojen s metabolismem isotretinoinu. Odhaduje se, že 20-30% dávky isotretinoinu je metabolizováno izomerizací. Enterohepatální cirkulace může mít významný vliv na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu u člověka. Analýzy metabolismu in vitro prokázaly, že do metabolické přeměny isotretinoinu na 4-oxo-isotretinoin a tretinoin jsou zapojeny některé CYP enzymy. Hlavní úlohu přitom zřejmě mají složené izoformy. Isotretinoin a jeho metabolity nemají významný vliv na činnost CYP enzymů. Vylučování Po perorálním podání isotretinoinu radioaktivně značeného bylo nalezeno přibližně stejné množství zbytků dávky v moči a ve stolici. Po perorálním podání isotretinoinu je průměrná hodnota terminálního eliminačního poločasu nezměněné látky u pacientů s akné 19 hodin. Terminální poločas eliminace 4-oxo-isotretinoinu je delší, jeho průměrná hodnota je 29 hodin. Isotretinoin je fyziologický retinoid. Endogenních koncentrací retinoidu je dosaženo přibližně dva týdny po ukončení léčby isotretinoinem. Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů Vzhledem k tomu, že isotretinoin je u pacientů s poruchou jater kontraindikován, jsou k dispozici pouze omezené informace o farmakokinetických vlastnostech isotretinoinu u těchto pacientů. Při nedostatečnosti ledvin nedochází k významnému snížení plazmatické clearance isotretinoinu nebo 4-oxo-isotretinoinu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Akutní toxicita isotretinoinu při ústním podání byla stanovena u různých živočišných druhů. U králíků je smrtelná dávka LD50 přibližně 2000 mg/kg, u myší přibližně 3000 mg/kg a u potkanů je to přes 4000 mg/kg. 12/14

13 Chronická toxicita Při dlouhodobých studiích (déle než 2 roky) provedených u potkanů (dávkování 2, 8 a 32 mg/kg/den) se u skupiny, které byly podávány nejvyšší dávky, dostavila částečná ztráta srsti a byla prokázána zvýšená hladina plazmatických triglyceridů. Spektrum nežádoucích účinků isotretinoinu pozorovaných u hlodavců je velmi blízké spektru nežádoucích účinků vitamínu A, ale nezahrnuje masivní vápenatění tkání a orgánů, které bylo pozorováno u potkanů při podávání vitamínu A. Ani změny jaterních buněk pozorované při podávání vitamínu A se při užívání isotretinoinu nevyskytují. Všechny pozorované nežádoucí účinky související s hypervitaminózou vitamínem A jsou spontánně reversibilní po vysazení isotretinoinu. I u pokusných zvířat ve velmi špatném stavu došlo po 1-2 týdnech po vysazení přípravku k výraznému zlepšení. Teratogenní účinek Podobně jako u ostatních derivátů vitamínu A byl i u isotretinoinu prokázán, na základě pokusů na zvířatech, teratogenní a embryotoxický účinek. Vzhledem k teratogennímu účinku isotretinoinu je třeba při léčbě žen v plodném věku dodržovat zvláštní terapeutická opatření (viz odstavec 4.3 Kontraindikace, bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a odstavec 4.6 Těhotenství a kojení ). Plodnost Isotretinoin podávaný v terapeutických dávkách nemá vliv na počet, pohyblivost a morfologii spermií a nepůsobí negativně na početí a vývoj embrya zplozeného mužem, který užíval izotretinoin. Mutagenní účinek Testy provedené na zvířatech in vitro a in vivo neprokázaly u isotretinoinu mutagenní ani karcinogenní účinek. 6. FARMACEUTICKÉ UDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Čištěný sójový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, žlutý vosk. Složení obalu tobolky: želatina, glycerol, čištěná voda, železitého(e172), oxid titaničitý (E171) v glycerolu. pasta červeného oxidu Složení černého inkoustu (atramentu): propylenglykol, černý oxid železitý (E172), polyvinylacetát ftalát, čištěná voda, isopropylalkohol, polyethylenglykol, roztok amoniaku 30%, ethanol denaturovaný 35%. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 13/14

14 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek uchovávejte při teplotě do 25 C. Přípravek uchovávejte v původním vnitřním obalu, těsně uzavřeném, aby byl přípravek chráněn před světlem 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr PVC/PE/PVDC/AL Velikost balení 30 měkkých tobolek 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Po ukončení léčby musí všichni pacienti vrátit nepoužité tobolky svému lékárníkovi. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pierre Fabre Dermatologie, Boulogne, Francie 8. REGISTRAČNI ČÍSLO 46/095/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /14