Souhrn údajů o přípravku

Transkript

1 Příloha č. 2 ke sdělení sp.zn. sukls48153/2013 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 10 mg/ml Injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml vodného roztoku obsahuje calcii folinas pentahydricus 12,7 mg, což odpovídá acidum folinicum 10 mg. Pomocné látky: 1ml injekčního roztoku obsahuje 3,0 mg sodíku Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Calciumfolinat Ebewe je indikován: v případech, kdy je zapotřebí omezit toxické účinky a neutralizovat působení antagonistů kyseliny listové (jako je methotrexat) při cytotoxické léčbě a předávkování u dospělých i u dětí. Tato metoda používaná při cytotoxické léčbě se obecně nazývá ochranná léčba calciumfolinatem. ke kombinaci s 5-fluorouracilem při cytotoxické léčbě. 4.2 Dávkování a způsob podání Calciumfolinat Ebewe 10 mg/ml je určen k parenterálnímu podání (i.m. nebo i.v. injekcí nebo i.v. infuzí). Pro přípravu intravenózní infuze se má calciumfolinat ředit pouze 0,9% roztokem NaCl nebo 5% roztokem glukózy. Ochranná léčba calciumfolinatem při léčbě methotrexatem: Protože dávkovací schéma pro ochrannou léčbu calciumflonatem závisí značně na dávkování a způsobu podání střední nebo vysoké dávky methotrexatu, methotrexatový protokol bude určovat dávkovací schéma calciumfolinatu pro léčbu. Proto je nejlepší se podívat do protokolu používané střední nebo vysoké dávky methotrexatu na dávkování a způsoby podávání calciumfolinatu. 1/9

2 Následující pokyny mohou sloužit jako ilustrace schémat použitých u dospělých, starších lidí a u dětí: Ochranná léčba calciumfolinatem se má provádět parenterálně u pacientů s malabsorpčním syndromem nebo jinými gastrointestinálními poruchami, kde není zajištěna enterální absorpce calciumfolinatu. Ochranná léčba calciumfolinatem je nezbytná, pokud je methotrexat podáván v dávkách vyšších než 500 mg/m 2 tělesného povrchu a má se zvážit u dávek v rozmezí mg/ m 2 tělesného povrchu. Dávkování a délka léčby calciumfolinatem závisí primárně na dávkování methotrexatu a/nebo výskytu toxických symptomů. Obvykle se podá první dávka calciumfolinatu 15 mg (6-12 mg/m 2 ) hodin (nejpozději 24 hodin) po začátku infuze methotrexatu. Stejná dávka se aplikuje každých 6 hodin v průběhu 72 hodin. Vyskytne-li se více toxických nežádoucích příznaků, léčba calciumfolinatem se zintenzivní a prodlouží. Později se může přejít na perorální podávání. Nezbytnou součástí ochranné léčby calciumfolinátem je zajištění rychlé exkrece methotrexatu (udržování vysoké produkce moči a její alkalinizace). Funkce ledvin musí být denně sledována měřením sérových hladin creatininu. Zbytková hladina methotrexatu v krvi se má změřit 48 hodin po začátku infuze methotrexatu. Pokud je hladina zbytkového methotrexatu > 0,5 μmol/l, dávkování calciumfolinátu má být upraveno dle následující tabulky: Zbytková hladina methotrexatu 48 hodin po zahájení infuze: > 0,5 μmol/l 15 mg/m 2 > 1,0 μmol/l 100 mg/m 2 > 2,0 μmol/l 200 mg/m 2 Dodatečná dávka calciumfolinátu, která má být podána každých 6 hodin po dobu 48 hodin, než hladina methotrexatu klesne pod 0,05 μmol/l Kombinovaná chemoterapie s 5-fluorouracilem: Používají se různá dávkovací schémata a různé dávky, aniž by se prokázalo, že je kterákoliv dávka optimální. Jako příklad se uvádějí následující dávkovací schémata používaná při léčení dospělých a starých lidí s pokročilým kolorektálním karcinomem. Údaje o používání těchto údajů u dětí neexistují. Dvouměsíční dávkovací schéma: 200 mg/m 2 calciumfolinatu aplikovaného intravenózně během dvou hodin následované jednorázovou dávkou 400mg/m 2 5-fluorouracilu a 22 hodinovou infuzí 5- fluorouracilu (600mg/m 2 ) ve dvou po sobě jdoucích dnech, každé dva týdny. Týdenní dávkovací schéma: 20 mg/m 2 jednorázové dávky calciumfolinatu aplikovaného intravenózní injekcí nebo 200 až 500 mg/m 2 intravenózní infuzí během dvou hodin a 500mg/m 2 jednorázové dávky 5-fluorouracilu aplikované intravenózní injekcí uprostřed nebo na konci infuze calciumfolinátu. Měsíční dávkovací schéma: 20 mg/m 2 jednorázové dávky calciumfolinatu aplikovaného intravenózní injekcí nebo 200 až 500 mg/m 2 intravenózní infúzí během dvou hodin, okamžitě následované jednorázovou dávkou 425 nebo 370 mg/ m 2 5-fluorouracilu aplikovaného intravenózní injekcí během pěti po sobě jdoucích dnech. 2/9

3 Pro kombinovanou terapii s 5-fluorouracilem se může ukázat jako nezbytné přizpůsobit dávku 5- fluorouracilu a interval bez terapie v závislosti na stavu pacienta, klinické odezvě a limitující dávce toxicity tak, jak je to uvedeno v informaci o produktu 5-fluorouracil. Snížení dávky calciumfolinatu není nutné. Určení počtu opakování terapeutických cyklů se ponechává na úvaze klinického lékaře. Antidotum antagonistů kyseliny listové trimetrexatu, trimethoprimu a pyrimethaminu Toxicita trimetrexatu: Prevence: calciumfolinat by se měl podávat během léčby s trimetrexatem každý den a 72 hodin po poslední dávce trimetrexatu. Calciumfolinat může být podáván buď intravenózně v dávce 20 mg/m 2 po dobu 5 až 10 minut každých 6 hodin do celkové denní dávky 80 mg/m 2 nebo perorálně ve čtyřech dávkách 20 mg/m 2 podaných ve stejných časových intervalech. Denní dávky calciumfolinatu by se měly upravit v závislosti na hematologické toxicitě trimetrexatu. Předávkování (možné u dávek trimetrexatu nad 90 mg/m 2 bez současného podávání calciumfolinatu): po dokončení podávání trimetrexatu, podáme calciumfolinat 40 mg/m 2 intravenózně každých 6 hodin po dobu 3 dnů. Toxicita trimethoprimu: Po přerušení podávání trimethoprimu podáváme denně 3-10 mg calciumfolinatu, dokud se neupraví krevní obraz. Toxicita pyrimethaminu: V případě podávání vysokých dávek pyrimethaminu nebo při prodloužené léčbě nižšími dávkami by se měl současně podávat calciumfolinat v množství 5 až 50 mg denně. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na calciumfolinat nebo na kteroukoliv pomocnou složku přípravku. Onemocnění perniciózní anemií nebo jinými druhy anemií vzniklých na základě karence vitamínu B 12. Pokud jde o používání calciumfolinatu s methotrexatem nebo 5-fluorouracilem v době těhotenství, viz. bod 4.6 a souhrn údajů o přípravku methotrexatu a 5-fluorouracilu. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Calciumfolinat Ebewe 10 mg/ml musí být podáván pouze intramuskulárními nebo intravenózními injekcemi nebo intravenózní infuzí. Přípravek se nesmí podávat intratekálně. Při intratekálním podání kyseliny folinové náslujícím po intratekálním předávkování methotrexatem bylo zaznamenáno úmrtí. Všeobecné poznámky: Calciumfolinat by se měl používat s methotrexatem nebo 5-fluorouracilem pouze pod přímým dohledem klinického lékaře, který má zkušenosti s léčbou nádorů. Léčba calciumfolinatem může maskovat perniciózní anemii a ostatní druhy anémií vzniklých na podkladě karence vitamínu B 12. 3/9

4 Používání mnoha cytotoxických přípravků přímé nebo nepřímé inhibitory syntézy DNA vede k makrocytóze (hydroxycarbamid, cytarabin, mecaptopurin, thioguanin). Taková makrocytóza nesmí být léčena kyselinou folinovou. U epileptických pacientů léčených fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem a succinimidy existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatů vlivem snížení plazmatické koncentrace antiepileptik. Doporučuje se klinické sledování, případné sledování plazmatických koncentrací a, jestliže je to nutné, úprava dávek antiepileptik během podávání calciumfolinatu a po jeho přerušení (viz. také bod 4.5). Calciumfolinat / 5-fluorouracil Calciumfolinat může zvýšit riziko toxicity 5-fluorouracilu, obzvláště u starších nebo oslabených pacientů. Nejběžnějšími projevy limitujícími dávku jsou leukopénie, mukozitida, stomatitida a/nebo průjem. Jestliže se calciumfolinat a 5-fluorouracil používají společně, musí se v případech projevů toxicity dávka 5-fluorouracilu snížit více, než když se 5-fluorouracil použije samostatně. Kombinovaná léčba 5-fluorouracilem/calciumfolinatem se nemá zahajovat nebo udržovat u pacientů s příznaky gastrointestinální toxicity (zmíněny výše) bez ohledu na jejich intenzitu až do doby jejich vymizení. Protože průjem může být projevem gastrointestinální toxicity, pacienti, kteří mají průjem, musí být pečlivě sledováni až do doby jeho vymizení, protože by mohlo dojít k rychlému klinickému zhoršení vedoucímu ke smrti. Jestliže se objeví průjem a/nebo stomatitida, doporučuje se snížit dávku 5- fluorouracilu, dokud příznaky zcela nevymizí. Zvláště starší lidé a pacienti se sníženým fyzickým výkonem způsobeným onemocněním mají sklony k těmto toxicitám. Proto se musí jejich léčbě věnovat zvláštní pozornost. U starších pacientů a pacientů, kteří se podrobili předběžné radioterapii se doporučuje zahájit léčbu sníženou dávkou 5-fluorouracilu. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou léčbu 5-fluorouracilem/calciumfolinatem se má sledovat hladina kalcia a v případě nízkých hladin se má provést jeho doplnění. Calciumfolinat/ methotrexat Detaily o snížení toxicity methotrexatu naleznete v Souhrnu údajů o přípravku methotrexatu. Calciumfolinat nemá vliv na nehematologické toxicity methotrexatu jako je nefrotoxicita vyplývající z precipitace methotrexatu a/nebo jeho metabolitů v ledvinách. U pacientů, kteří prodělají opožděné počáteční vylučování methotrexatu, se pravděpodobně vyvine reverzibilní renální selhání a všechny toxicity spojené s methotrexatem (prostudujte si prosím Souhrn údajů o přípravku methotrexatu). Existující či methotrexátem vyvolaná renální insuficience bývá často spojena s opožděným vylučováním methotrexatu, což může zvýšit potřebu aplikace vyšších dávek calciumfolinatu nebo prodloužení jeho používání. Je potřeba se vyhnout aplikaci příliš vysokých dávek calciumfolinatu, protože by tak mohlo být oslabeno protinádorové působení methotrexatu a to obzvláště u tumorů CNS, kde se po opakovaných léčebných kůrách calciumfolinat hromadí. Rezistence vůči methotrexatu jako výsledek sníženého membránového transportu zahrnuje také rezistenci vůči ochranné léčbě kyselinou folinovou, protože přípravky sdílejí stejný transportní systém. 4/9

5 Náhodné předávkování antagonistou kyseliny listové, jako je methotrexat, by se mělo léčit jako náhlá příhoda. Protože se zvyšuje časový interval mezi podáním methotrexatu a ochrannou léčbou calciumfolinatem, účinnost calciumfolinatu při potlačování toxicity se snižuje. V případě výskytu abnormálních laboratorních výsledků nebo při projevech toxicity je vždy nutné zvážit možnost, že si pacient bere další léky interagující s methotrexatem (např.léky, které mohou zasahovat do jeho vylučování nebo se vázat na sérový albumin). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Když se calciumfolinat kombinuje s antagonistou kyseliny listové (např. cotrimoxazolem, pyrimethaminem), účinnost působení antagonisty kyseliny listové se buď sníží nebo se zcela neutralizuje. Calciumfolinat může snížit účinek antiepileptických látek: fenobarbitalu, primidonu, fenytoinu a succinimidů a může zvýšit četnost výskytu záchvatů (můžeme pozorovat snížení hladin enzymatických induktorů protikřečových léků, protože jaterní metabolismus je zvýšený, jelikož foláty jsou jedním ze spolufaktorů) (viz. také body 4.4 a 4.8). Současné podávání calciumfolinatu s 5-fluorouracilem, jak se toxicitu 5-fluorouracilu (viz také body 4.4, 4.5 a 4.8). prokázalo, posiluje účinnost a 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Neexistují odpovídající a dobře kontrolované klinické studie prováděné u těhotných a kojících žen. S calciumfolinatem se také neprováděly žádné reprodukční studie toxicity na zvířatech. Neexistují žádné náznaky, že by kyselina folinová podávaná v těhotenství vyvolávala škodlivé účinky. Během těhotenství má být methotrexat podáván pouze v jasně indikovaných případech, v nichž prospěšné účinky léku pro matku převáží nad možnými riziky pro plod. V případě, že se provádí léčba methotrexatem nebo jinými antagonisty kyseliny listové navzdory těhotenství nebo kojení, pak nejsou žádná omezení pro podávání calciumfolinátu, protože jeho používání snižuje toxicitu nebo působí proti účinkům takové léčby. Používání 5-fluorouracilu je všeobecně kontraindikováno v době těhotenství a kojení. To se týká také kombinovaného používání calciumfolinatu s 5-fluorouracilem. Prostudujte si, prosím, také Souhrn údajů o přípravku methotrexat, ostatních folátových antagonistech a 5-fluorouracilu. Kojení Není známo, zda je calciumfolinat vylučován do mateřského mléka. Proto může být calciumfolinat používán během kojení jen tehdy, když se to s ohledem na léčebné indikace považuje za nezbytné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistují žádné důkazy o tom, že by používání calciumfolinatu ovlivňovalo schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. 5/9

6 4.8 Nežádoucí účinky Pro obě léčebné indikace: Poruchy imunitního systému Velmi vzácné < 0,01% : alergické reakce, včetně pseudoanafylaktických reakcí a kopřivky. Psychiatrické poruchy Vzácné > 0,01% a < 0,1% : insomnie, neklid a depresivní stavy po vysokých dávkách Poruchy gastrointestinálního ústrojí Vzácné > 0,01% a < 0,1% : poruchy gastrointestinálního ústrojí po vysokých dávkách Neurologické poruchy Vzácné > 0.01% a < 0,1% : zvýšení počtu epileptických záchvatů (viz. také bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) Celkové poruchy a poruchy v místě podání přípravku Méně časté > 0,1% a < 1% : po podání calciumfolinatu ve formě injekčního roztoku se vyskytla horečka. Kombinovaná léčba 5-fluorouracilem: Bezpečnost léčby obecně závisí na použitém schématu dávkování 5-fluorouracilu s ohledem na zvýšení výskytu toxicit způsobených 5-fluorouracilem. Při měsíčním schématu dávkování: Poruchy gastrointestinálního ústrojí Velmi časté > 10% : zvracení a nauzea Celkové poruchy a poruchy v místě podání přípravku Velmi časté > 10% : (těžká) mukózní toxicita Výskyt ostatních toxicit vyvolaných 5-fluorouracilem (např. neurotoxicita) není zvýšený. Při týdenním schématu dávkování: Poruchy gastrointestinálního ústrojí Velmi časté > 10% : průjem u vyšších stupňů toxicity a dehydratace, což má za následek přijetí pacienta do nemocničního léčení a dokonce i smrt. 4.9 Předávkování Nebyly hlášeny žádné následky u pacientů, kterým byla podána výrazně vyšší dávka calciumfolinatu, než je doporučeno. Nicméně, vysoké dávky calciumfolinatu mohou chemoterapeutický účinek antagonistů kyseliny listové anulovat. V případě, kdy by došlo k předávkování kombinací 5-fluorouracilu a calciumfolinatu, se má postupovat podle pokynů pro předávkování 5-fluorouracilu. 6/9

7 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: antidotum, detoxikans; ATC kód: V03AF Farmakodynamické vlastnosti Calciumfolinat je vápenatá sůl kyseliny 5-formyltetrahydrofolové. Je to aktivní metabolit kyseliny folinové a základní koenzym pro syntézu nukleové kyseliny při cytotoxické terapii. Calciumfolinat se často používá pro snížení toxicity a neutralizaci účinku folátových antagonistů, jako je methotrexat. Calciumfolinat a folátoví antagonisté sdílejí stejné membránové transportní nosiče a soutěží o transport do buněk, čímž stimulují výdej folátových antagonistů. To také chrání buňky před účinky folátových antagonistů doplněním sníženého folátového poolu. Calciumfolinat slouží jako předem redukovaný zdroj folátu H4; může tedy obejít blokádu způsobenou folátovými antagonisty a poskytnout zdroj pro různé formy koenzymů, jako je kyselina listová. Calciumfolinat se také často používá při biochemické modulaci fluoropyridinu (5-fluorouracilu) pro zvýšení jeho cytotoxického účinku. 5-fluorouracil (5-FU) inhibuje syntézu thymidylátu (TS), klíčového enzymu zapojeného do pyrimidinové biosyntézy a calciumfolinat zvyšuje inhibici syntézy thymidylatu zvýšením vnitrobuněčné zásoby folátu, tedy stabilizuje komplex 5-FU-TS a zvyšuje jeho aktivitu. Konečně, calciumfolinat může být podán intravenózně pro prevenci a léčbu nedostatku folátu tehdy, když mu není možno zabránit nebo ho upravit dodáním kyseliny listové perorálně. K tomu dochází v případě plné parenterální výživy a při těžkých poruchách vstřebávání (malabsorpční syndrom). Intravenózně je také indikován při léčbě megaloblastické anemie s ohledem na nedostatek kyseliny listové tehdy, když není možné perorální podávání. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po intramuskulárním podání vodného roztoku je systémová (celková) dostupnost porovnatelná s intravenózním podáním. Nicméně, dosahuje se nižších maximálních hodnot hladin séra (C max ). Metabolismus Calciumfolinat je racemát, kde L-forma (L-formyl-tetrahydrofolát, L-5-formyl-THF) je aktivním optickým izomerem. Hlavní metabolický produkt calciumfolinatu je 5-metyl-tetrahydrolistová kyselina (5-metyl-THF), která se převážně produkuje v játrech a střevní mukóze. Distribuce Distribuční objem kyseliny folinové není znám. Vrcholových hladin séra výchozí látky (D/L-formyl-tetrahydrofolové kyseliny, kyseliny folinové) je dosaženo 10 minut po i.v. podání. AUC pro L-5-formyl-THF a 5-metyl-THF byly mg.min/l a mg.min/l po dávce 25mg. Neaktivní D-izomer je přítomný ve vyšší koncentraci než L-5-formyl-tetrahydrofolat. 7/9

8 Eliminace Eliminační poločas aktivních metabolitů je kolem 6 hodin (po intravenózním a intramuskulárním podání). Celkový poločas aktivních metabolitů je kolem 6 hodin (po intravenózním a intramuskulárním podání). Exkrece % se vyučuje močí (5- a 10-formyl-tetrahydrofoláty jako neaktivní metabolity) a 5-8 % stolicí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neexistují žádné předklinické údaje považované za relevantní z hlediska klinické bezpečnosti, kromě údajů uvedených v jiné části Souhrnu údajů o přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, voda na injekci, hydroxid sodný (pro úpravu ph), kyselina chlorovodíková 10% (pro úpravu ph) 6.2 Inkompatibility Byly popsány inkompatibility mezi injekčními formami calciumfolinatu a injekčními formami droperidolu, fluorouracilu, foscarnetu a methotrexatu. Droperidol Po smíchání hrozí vznik precipitátu. Fluorouracil Po smíchání calciumfolinátu s fluorouracilem v jedné infuzi hrozí vznik precipitátu. Foscarnet Byl popsán vznik zamlženého žlutého roztoku po smíchání foscarnetu 24 mg/ml a calciumfolinatu 20 mg/ml. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 8 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Chemická a fyzikální stabilita roztoku zředěného 0,9% NaCl nebo 5% glukózou byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou 8/9

9 v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a velikost balení Calciumfolinat 10 mg/ml - lahvičky Lahvička z hnědého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, elastický kryt, krabička Velikost balení: lahvičky: 1x10 ml / 100 mg, 1x30ml / 300mg, 1x60ml / 600mg 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Přípravek je určen k parenterálnímu podání. Před použitím je nutné calciumfolinát vizuálně zkontrolovat. Roztok na injekci nebo infuzi musí být čirý, nažloutlý. Pokud v roztoku zpozorujete zákal nebo částečky, je roztok nutné zlikvidovat. Calciumfolinát roztok na injekci nebo infuzi je určen k jednorázovému podání. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges. m.b.h.nfg.kg, A-4866 Unterach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 19/840/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /9