dávkovanie, interakcie, monitoring, riešenie krvácavých komplikácií MUDr.Petr Ornst Nitra

Transkript

1 Antikoagulačná liečba dabigatranom dávkovanie, interakcie, monitoring, riešenie krvácavých komplikácií MUDr.Petr Ornst Nitra

2 vývoj antikoagulačnej liečby 1909 hirudin 1930 nefrakcionovaný heparín 1954 warfarin 1980 nízkomolekulárne heparíny 1990 priame inhibítory IIa parenterálne 2000 nepriame inhibítory Xa parenterálne 2005 priame inhibítory IIa perorálne 2008 priame inhibítory Xa perorálne

3 Inhibítory faktora IIa Po 50 rokoch je antikoagulačná liečba VKA vytláčaná novými p.o. liekmi s antikoagulačným účinkom, predovšetkým inhibítormi faktora IIa parenterálne hirudin (Hirudo medicinalis) lepirudin (Refludan) desirudin (Revasc) bivalirudin (Angiomax) argatroban melagatran perorálne dabigatran (Pradaxa) ximelagatran (Exanta)

4 Inhibítory faktora IIa Po 50 rokoch je antikoagulačná liečba VKA vytláčaná novými p.o. liekmi s antikoagulačným účinkom, predovšetkým inhibítormi faktora IIa parenterálne hirudin (Hirudo medicinalis) lepirudin (Refludan) desirudin (Revasc) bivalirudin (Angiomax) argatroban melagatran perorálne dabigatran (Pradaxa) ximelagatran (Exanta)

5 charakteristika Mohutný priamy kompetitívny, reverzibilný inhibítor trombínu Inhibuje volný trombín, trombín naviazaný na fibrín aj agregáciu trombocytov indukovanú trombínom Plazmatická koncentrácia dabigatranu priamo koreluje s intenzitou antikoagulačného účinku

6 inhibícia trombínu

7 farmakokinetika Perorálny liek v neúčinnej prodrug forme Rýchlo sa absorbuje zo zažívacieho traktu Vrcholovej plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 2 hodín po podaní liečiva v plazme a v pečeni prebieha hydrolytické štiepenie dabigatran etexilátu katalyzované esterázou za vzniku biologicky aktívneho dabigatranu

8 farmakodynamika esteráza

9 farmakokinetika absolútna biologická dostupnosť dabigatranu po perorálnom podaní je približne 6 7 % väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a je nezávislá na koncentrácii Jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť dabigatranu, ale oneskoruje čas dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie o 2 hodiny Štúdia hodnotiaca pooperačné vstrebávánie dabigatranu 1 3 hodiny po výkone preukázala pomaľšiu absorpciu v porovnaní so zdravými dobrovolníkmi. Spomalenie a opozdenie absorpcie sa prejavuje len v deň operácie.

10 farmakokinetika Plazmatická koncentrácia dabigatranu klesá biexponenciálne s polčasom hodín u zdravých dobrovolníkov a hodín u pacientov po veľkej ortopedickej operácii. Polčas nie je závislý na dávke. Plazmatická koncentrácia dabigatranu v rovnovážnom stave (po 3. dni užívania) merané 2 4 hodiny po podaní dávky 220 mg dosahujú hodnoty 270 ng/ml, s rozpätím ng/ml. Koncentrácia dabigatranu 24 hodín po podaní dávky 220 mg, dosahují hodnoty 40 ng/ml, s rozpätím ng/ml

11 eliminácia nieje substrátom CY P450 je substrátem efluxného P-glykoproteinu podléhá konjugaci, pričom vznikajú farmakologicky aktívne acylglukuronidy. je vylučován prevažne (80-85 %) močom rýchlosťou odpovedajúcou rýchlosti glomerulárnej filtrácie zvyšok je vylučovaný biliárnym systémom expozícia dabigatranu je po perorálnom podaní 2,7krát vyššia u pacientov s insuficienciou obličiek (clearance kreatininu ml/min) U pacientov s ťažkou insuficienciou obličiek (ClR ml/min) bola expozícia 6krát vyššia a polčas 2krát dlhší

12

13 interakcie Antikoagulancia, antiagregancia UFH, LMWH, fondaparinux, deriváty hirudinu, trombolytika, kumaríny, antiagregancia, anti-xa inhibítory Inhibítory P-glykoproteinu ketokonazol, cyklosporín, itrakonazol, takrolimus, posaconazol, dronedaron - kontraindikované amiodaron, verapamil, chinidín, klaritromycín zvýšená opatrnosť ev. zníženie dávky Induktory P-glykoproteinu rifampicin, ľubovník bodkovaný, karbamazepin, fenytoin znižujú účinok, neodporúča sa Substráty P-glykoproteinu digoxin - minimálne Inhibítory proteázy ovplyvňujúce P-glykoprotein ritonavir - kontraindikovaný Lieky ovplyvňujúce žalúdočné ph pantoprazol, ranitidin znížujú vstrebávanie

14 v profylaxii a liečbe V januári 2008 bol dabigatran etexilát odporúčaný pre schválenie v indikácii primárnej prevencie VTE u dospelých pacientov podstupujúcich náhradu veľkých kĺbov RE-MODEL náhrada kolenného kĺbu 220 mg 1x denne dní RE-NOVATE náhrada bedrového kĺbu 220 mg 1x denne dní Od 2011 bol dabigatran etexilát odporúčaný v indikácii prevencie CMP u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení RE-LY prevencia CMP u FiP 2x150 mg denne 2011 ukončena štúdia RE-COVER potvrdzujúca non-inferioritu dabigatranu v liečbe hlbokej žilovej trombózy oproti warfarínu

15 porovnanie s warfarínom VKA Dabigatran Začiatok účinku Pomalý 30 min (max.konc.2 hod.) Koniec účinku Pomalý ( hod.) Rýchly (12-14 hod) Dávkovanie Individuálne Fixné Zmena dávky Častá Zriedkavá Monitoring Nevyhnutný Iba v špeciálnych situáciách Strava a alkohol Interakcie Bez interakcií Liekové interakcie Časté Nízke

16 % TTR dabigatran etexilát účinnosť liečby warfarínom 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 56,0% 29,2% 14,7% INR <2 INR 2-3 INR >3

17 indikácie na antikoagulačnú liečbu Profylaxia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s aspoň jedným z nasledovných rizikových faktorov: a) prekonaná mozgová príhoda, tranzitórny ischemický atak alebo systémová embolizácia (SEE), b) ejekčná frakcia ľavej komory < 40%, c) symptomatické srdcové zlyhanie 2 podľa NYHA, d) vek 75 rokov alebo e) vek 65 rokov s jedným z nasledovných ochorení: diabetes mellitus, ochorenie koronárnych artérií alebo hypertenzia. Pri indikáciách podľa písmen b) až e) sa vyžaduje súčasné splnenie aspoň jednej z týchto podmienok: 1. chronická liečba warfarínom nie je dostatočne kontrolovaná v terapeutickom rozmedzí INR 2-3, t.j. dve merania zo šiestich nie sú v takto uvedenom terapeutickom rozmedzí, 2. za prvé tri mesiace od začatia liečby warfarínom sa nedosiahne terapeutické rozmedzie INR 2-3 alebo 3. liečba warfarínom je kontraindikovaná.

18 meranie antikoagulačného účinku Nie je potrebný rutinný klinický monitoring V naliehavých situáciách je vhodné posúdiť antikoagulačný status pacienta užívajúceho dabigatran, napr.: akútna operácia, krvácanie do kritickej oblasti/orgánu podozrenie na predávkovanie identifikácia pacientov vo zvýšenom riziku krvácania Existuje priama súvislosť medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a mierou antikoagulačného účinku Antikoagulačné parametre závisia na pomere času, kedy bola odobratá vzorka krvi a času, kedy bola podaná predchádzajúca dávka

19 Plazmatická koncentrácia dabigatranu (ng/ml) INR a aptt, ECT (ratio) TT (ratio) dabigatran etexilát meranie antikoagulačného účinku 200 Geometrický priemer(n=6) 200 mg dabigatran etexilate Plazmatická koncentrácia dabigatranu INR aptt ratio ECT ratio TT ratio čas (hodiny) 1 0

20 Koagulačné testy a ich interpretácia Na posúdenie antikoagulácie môžu slúžiť nasledujúce testy: Semi-kvantitatívne testy (užitočné na stanovenie nadmernej antikoagulačnej aktivity) aptt - bežne dostupný test, poskytuje približné určenie antikoagulačnej intenzity dosiahnutej dabigatranom TT - priame meranie aktivity trombínu, vysoko citlivý, kontrola prítomnosti dabigatranu ECT - najcitlivejší, nie je bežne dostupný, nie je štandardizovaný Kvantitatívny test (vhodný pre stanovenie koncentrácie dabigatranu) Hemoclot (dilučný test trombínového času dtt)

21 terapeutické koncentrácie dávkovanie a režim priemerná maximálna koncentrácia C max,ss (25 75 % rozsah) (cca 2 hodiny po užití; ng/ml) priemerná minimálna koncentrácia C min,ss (25 75 % rozsah) (10 16 hodín po užití; ng/ml) 150 mg 2xdenne 110 mg 2xdenne 175 ( ) 91 (61 143) 126 (85 200) 65 (43 102)

22 aktivovaný parciálny tromboplastínový čas aptt >80 sekúnd, alebo približne 2-3 násobné predĺženie v čase minimálnej koncentrácie (pred podaním ďalšej dávky) sa spája s vyšším rizikom krvácania 1,5 násobne predĺženie pri minimálnej koncentrácii je očakávanou úrovňou antikoagulácie po užití dávky dabigatranu 150 mg dvakrát denne je menej citlivý na aktivitu dabigatranu v prípade, ak presahuje terapeutické hladiny v prvých 2-3 dňoch po chirurgickom výkone, môžu byť zistené falošne predĺžené hodnoty hodnota aptt môže byť tiež predĺžená heparínom a jeho derivátmi vysoké hodnoty aptt sa majú interpretovať opatrne

23 aptt (ratio) dabigatran etexilát vzťah medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a antikoagulačným efektom Single dose y = x 1/2 r 2 = Multiple dose y = x 1/2 r 2 = Dabigatran plazmatická koncentrácia (ng/ml)

24 trombínový čas TT poskytuje priame meranie aktivity trombínu je vysoko citlivý je bežne dostupný normálne hodnoty TT indikujú, že dabigatran nemá žiaden klinicky relavantý antikoagulačný účinok

25 TT (ratio) dabigatran etexilát vzťah medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a antikoagulačným efektom Multiple dose y = x r 2 = Dabigatran plasma concentration (ng/ml)

26 ekarínový čas ECT hadí jed Echis carinatus priamo aktivuje protrombín poskytuje priame meranie aktivity trombínu je najcitlivejší nie je bežne dostupný, nie je štandardizovaný približne 3-4 krát zvýšené ECT v porovnaní s normálnymi hladinami pred podaním ďaľšej dávky dabigatranu (pri minimálnej koncentrácii) sa spája so zvýšeným rizikom krvácania normálne hodnoty ECT indikujú, že dabigatran nemá žiadnu farmakologicky relavantú antikoagulačnú aktivitu

27 ECT (ratio) dabigatran etexilát vzťah medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a antikoagulačným efektom Multiple dose y = x r 2 = Dabigatran plasma concentration (ng/ml)

28 HEMOCLOT HEMOCLOT Test inhibície trombínu (HYPHEN BioMed, France) Chronometrický, štandardizovaný a kalibrovaný koagulačný test navrhnutý pre kvantitatívne stanovenie inhibítorov trombínu v plazme Test je kalibrovaný pre priame inhibítory trombínu Súprava je v súčasnej dobe schválená pre testovanie hirudínu, dabigatranu a argatrobanu Poskytuje čas zrážania rovnako ako určenie plazmatickej koncentrácie dabigatranu Kalibrátor, kontrola na dabigatran, testovacie reagenciá CE certfikácia (Európa) Test je možné vykonávať v normálnom režime v každom laboratóriu Test je kalibrovaný pre plazmatickú koncentráciu dabigatranu v rozmedzí od ng/ml Test vykazuje na koncentrácii závislé predĺženie koagulačného času s lineárnou koreláciou a dobrou reprodukovateľnosťou

29 ˇčas zrážania (s) dabigatran etexilát kalibračná krivka Dabigatran (nm)

30 premosťujúca liečba Pred chirurgickým výkonom je nutné liečbu dabigatranom prerušiť Doba prerušenia liečby sa odvíja od podanej dávky, od funkcie obličiek a od závažnosti výkonu Pri ťažkej obličkovej nedostatočnosti môže byť dabigatran oddialyzovaný

31 premosťujúca liečba

32 manažment krvácania Vyššie dávky dabigatranu ako sú odporúčané vystavujú pacienta zvýšenému riziku krvácania rešpektovať ŠPC V súčasnej dobe neexistuje pre dabigatran žiadne špecifické antidotum Koagulačné testy môžu pomôcť určiť riziko krvácania Keďže väzba na proteíny je nízka, dabigatran môže byť dialyzovaný Elimininácii účinku môže pomôcť aplikácia aktívneho uhlia, ktoré adsorbuje značnú časť podaného lieku pri aplikácii do 2 hodín po užití

33 manažment krvácania Prerušenie liečby dabigatranom a zistenie zdroja krvácania Zástava krvácania, udržanie krvného obehu a adekvátnej diurézy Hemostyptiká, antifibrinolytiká Lokálna hemostáza Chirurgická hemostáza Náhrada objemu krvi (náhradné roztoky, transfúzia EM, ČZP) Aplikácia koncentrátov zrážacích faktorov Koncentráty protrombínového komplexu (PCC aktívny alebo neaktívny) Rekombinantný aktivovaný faktor VII (rfviia) Trombokoncentrát (trombocytopénia, užité lieky proti zrážaniu s dlhodobým účinkom) Odstránenie dabigatranu dialýzou, hemoperfúziou

34 manažment krvácania Pacienti s krvácaním pri liečbe dabigatranom Mierne krvácanie Stredne ťažké až ťažké krvácanie Život ohrozujúce krvácanie Oddialenie užitia ďalšej dávky alebo primerané prerušenie liečby Symptomatická liečba Mechanická kompresia Chirurgická intervencia Náhrada tekutín a hemodynamická podpora Transfúzia krvným produktom Perorálna aplikácia čierneho uhlia* (ako bol dabigatran užitý pred <2 h) Hemodialýza Zváženie rfvlla or PCC*

35 antihemorrhagika Antifibrinolytiká PAMBA mg i.v. EXACYL mg/kg Hemostyptiká Dicynone 500 mg i.v.

36 koncentráty koagulačných faktorov PCC koncentrát faktorov protrombínového komplexu Faktory II, VII, IX a X Octaplex, Prothromplex total TIM4 ( IU/kg) apcc - aktivovaný koncentrát Faktory FVIIa, II, IX, X FEIBA NF ( IU/kg) FVIIa aktivovaný faktor VII rfviia NovoSeven ( ug/kg)

37 Ďakujem za pozornosť