Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Míčovna Pražský hrad 24.října 2015

Transkript

1 Kongres medicíny pro praxi IFDA Praha, Míčovna Pražský hrad 24.října 2015

2 Nová orální antikoagulancia - nové indikace, zkušenosti z praxe Debora Karetová II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha XV. Kongres IFDA, Praha,

3 Agenda charakteristika nových orálních antikoagulancií (NOAC) farmakologické rozdíly indikace NOAC v prevenci a léčbě na základě studií NOAC v klinické praxi individualizace léčby, řešení komplikací, monitorace

4 NOAC = New Oral Anti Coagulants = Non-vitamin K Oral AntiCoagulants inhibitory Xa koagulačního faktoru = xabany: rivaroxaban (Xarelto ) apixaban (Eliquis ) edoxaban (Lixiana) inhibitory II. koagulačního faktoru = gatrany: dabigatran (Pradaxa )

5 Non-vitamín K Orální Anti Coagulancia výhody: orální aplikace, bez nutnosti monitorace výsledky studií minim. noninferiorita proti LMWH a warfarinu, méně krvácení: ortopedie prevence TEN po náhradách kloubů nevalvulární fibrilace síní ak. a násl. léčba hluboké žilní trombózy/plicní embolie porovnání NOAC jen nepřímá srovnání, farmakologická data!

6 Srovnání farmakologických vlastností NOAC apixaban rivaroxaban dabigatran mechanizmus účinku inhibitor Xa inhibitor Xa trombinový inhib. dostupnost při p.o. podání ~ 50 % 80 % 6.5 % dávkování 2x denně u všech ind. (VTEp, VTEt, AF, ACS) 1xd. (VTEp, AF, VTEt) 2xd. (VTE-ak.fáze, ACS) 1xd. (VTEp) 2xd. (VTEt, AF) proléčivo ne ne ano vliv potravy - dostupn. ne zvyšuje ne renální clearance ~27 % 35 % 85 % poločas (t 1/2 ) ~ 8-15 h 9 13 h h T max 2-4 h 2 3 h 0,5 2 h monitorování efektu anti Xa spec. anti Xa spec. aktivita: aptt koncentrace: Hemoclot lékové interakce inhib./induktory CYP 3A4 a P-gp inhib./induktory CYP 3A4 a P-gp inhib./induktory P-gp

7 Prevence systémové embolizace u nevalvulární fibrilace síní

8 Studie s NOAC u pacientů s fibrilací síní RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE ENGAGE AF- TIMI 48 Lék Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dávka (mg) Frekvence 150 mg, 110 mg 2xd 20 mg (15*) 1xd 5 mg (2.5*) 2xd 60 mg*, 30* 1xd N > Design PROBE 2 x zaslepená 2 x zaslepená 2 x zaslepená *Dávka snížena u pacientů se sníž. GF. PROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation 1. Connolly et al. NEJM 2010;363: Patel et al. NEJM 2011;365: Granger et al. NEJM 2011;365:981-92

9 Shrnutí výsledků studií III. fáze s NOAC u fibrilace síní Výsledky vs. warfarin Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Rivaroxaban Apixaban Výskytu CMP/SE superiorita noninferiorita noninferiorita superiorita CMP Ne Ano Ne Ano Výskytu ischemické/nespec. CMP Ne Ano Ne Ne Výskytu hemoragické CMP Ano Ano Ano Ano Výskytu invalidizující/fatální CMP Ne Ano Ne Ano Úmrtí z vaskulárních příčin Ne Ano Ne Ne Celkové mortality Ne Ne Ne Ano Velkého krvácení Ano Ne Ne Ano GIT krvácení Ne Ano Ano Ne 1. Connolly et al. NEJM 2010;363: Patel et al. NEJM 2011;365: Granger et al. NEJM 2011;365: Rivaroxaban SmPC 2012

10 Meta-analýza NOAC (vs warfarin) v prevenci iktu a systémové embolizace dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban

11 NOAC vs warfarin: sekund. ukazatele

12 Meta-analýza NOAC (vs warfarin) velká krvácení Pradaxa Xarelto Eliquis Lixiana

13 Metanalýza NOAC vs warfarin druhotné bezpečnostní ukazatele Intrakraniální krvácení Gastro-int. krvácení

14 NOAC prevence u FiS - indikace podle SPC Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovými faktory: cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémová embolie v anamnéze EF LK < 40% symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší dle klasifikace NYHA věk 75 let věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze

15 Prevence CMP/SE u dospělých s nevalvulární FiS indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.: a to: Podmínky úhrady NOAC - FiS nemožnost pravidelných kontrol INR nežádoucí účinky při léčbě warfarinem nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0-3,0; tzn. 2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí, rezistence na warfarin, tj. nutnost denní dávky > 10 mg 1) v sekundární prevenci (tj. po CMP, TIA nebo systémové embolii) 2) v primární prevenci za předpokladu přítomnosti jednoho nebo více z následujících rizikových faktorů: ejekční frakce levé komory < 40% symptomatické srdeční selhání tř. 2 či vyšší dle NYHA věk 75 let věk let pokud pacient trpí diabetem mellitem, ischemickou chorobou srdeční nebo hypertenzí

16 NOAC převod mezi různými antikoagulancii warfarin NOAC INR < 2: začít NOAC INR 2-2,5: začít NOAC ihned, nebo následující den INR > 2,5: kontrola INR a pak viz výše nefrakcionovaný heparin NOAC v okamžiku přerušení podávání heparinu LMWH NOAC NOAC v čase další plánované aplikace LMWH NOAC warfarin současné podávání k dosažení INR > 2 retest INR 24 hodin pro podání poslední dávky NOAC častá monitorace INR, cíl: 3 x INR 2-3

17 Léčba trombembolické nemoci - hluboké žilní trombózy / plicní embolie ( low risk )

18 Fáze léčby žilní TEN AKUTNÍ FÁZE - INICIACE LÉČBY 5 10 dní DLOUHODOBÁ LÉČBA sekund. profylaxe měsíců EXTENDOVANÁ PROFYLAXE > 12 měsíců LMWH (nebo UFH nebo fondaparinux) trombolýza LMWH / VKA (warfarin) NOAC - FIIa / FXa inhibitory (± UFH/LMWH)

19 Hlavní sledované ukazatele ve studiích žilní trombembolie - NOAC efektivita rekurentní trombembolické události a úmrtí v souvislosti s nimi bezpečnost Incidence krvácení závažná závažná a klinicky relevantní jakákoliv

20 Srovnání studií TEN - akutní fáze léčby STUDIE DESIGN STUDIJNÍ LÉK KOMPARÁTOR DÉLKA LÉČBY AMPLIFY 1 Dvojitěslepá Apixaban 2x10 mg 7 dnů, potom 2 x 5 mg Enoxaparin min. 5 dní, Warfarin 6 měsíců EINSTEIN-DVT 2 Otevřená Rivaroxaban 2 x 15 mg 21 dnů, pak 1 x 20 mg Enoxaparin min. 5 dní, Warfarin nebo acenokumarol 3, 6, nebo 12 měsíců EINSTEIN-PE 3 Otevřená Rivaroxaban 2 x 15 mg 21 dnů, pak 1 x 20 mg Enoxaparin min. 5 dní, Warfarin nebo acenokumarol 3, 6, nebo 12 měsíců 1. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: The EINSTEIN Investigators New England J Med 2010; 363: The EINSTEIN-PE Investigators New England J Med 2012; 366:

21 Srovnání studií akutní fáze léčby (2) STUDIE Design Iniciace léčby Studijní lék Komparáto r Délka léčby RE-COVER 1 Dvojitě slepá LMWH nebo UFH minim. 5 dní Dabigatran 2 x 150 mg Warfarin 6 měsíců RE-COVER II 2 Dvojitě slepá LMWH nebo UFH minim. 5 dní Dabigatran 2 x 150 mg Warfarin 6 měsíců HOKUSAI 3 Doubleblind LMWH nebo UFH minim. 5 dní Edoxaban 1 x 60 mg OD (1x 30 mg u nem. s CrCL ml/min nebo hmotností 60 kg nebo při medikaci P- glycoprotein. inhibitory) Warfarin 3-12 měsíců 1. Schulman S et al. New Engl J Med 2009; 361: Schulman S et al. Circulation 2014; 129: The Hokusai-VTE Investigators. New Engl J Med. 2013; 369:

22 Výsledky studií - rekurence vs bezpečnost ve studiích akutní fáze léčby TEN Ideální antikoa gulans

23 Jak dlouho antikoagulancia po akutní trombembolické příhodě žilní etiologie podávat?

24 Délka antikoagulační medikace po akutní trombembolické žilní příhodě minimální doba antikoagulační léčby = 3 měsíce, častěji déle (= 9 nebo 12 měsíců,. dlouhodobě ), podle: okolností vzniku (spontánně: léčba 6 měsíců, druhotně dokud riziko vzniku trvá) závažnosti (distální stačí 3 měs., proximální + plicní embolie min. 6 měsíců) počtu příhod anamn. stupně rekanalizace žíly (dle USG) přetrvávání elevace D-dimerů i po vysazení antikoagulancia lokalizace (neobvyklá lokalizace, CNS, plicní embolie delší léčba) typu hereditární trombofilie (zejména rizikové deficience proteinu C, S a antitrombinu, antifosfolipidového syn., kombinace mutací apod.) v kontextu individuálního rizika krvácení a postoje pacienta

25 Studie prodloužené antikoagulační medikace (sekund. prevence TEN) STUDIE STUD. LÉK KOMPARÁTOR DÉLKA LÉČBY ÚČINNOST KRVÁCENÍ RE-MEDY RE-SONATE dabigatran 150 mg 2xd. dabigatran 150 mg 2xd. VKA až 36 měsíců NI (+) =(-) placebo 6 měsíců superiorní =(+) EINSTEIN Extension rivaroxaban 20 mg 1xd. placebo 6-12 měsíců superiorní =(+) AMPLIFY Extended Therapy apixaban 2.5 mg or 5 mg 2xd. placebo 12 měsíců superiorní =(-) 25

26 Profylaxe rekurence VTE při extensi léčby Lék / studie Pokles rekurence (%) Rivaroxaban 20 mg vs placebo EINSTEIN EXT Apixaban 2x2.5 mg vs placebo AMPLIFY EXT Apixaban 2x5 mg vs placebo AMPLIFY EXT Dabigatran 2x150 mg vs placebo RE-SONATE warfarin PADIS-PE Dabigatran 2x150 mg vs warfarin RE-MEDY ASA 100 mg ASPIRE WARFASA Sulodexid SURVET ukončena, ještě nepublik. 82% 81% 80% 92% 85% účinnost - noninferiorita 46% RR velkých + význ. krvácení 26% 42% (50%)

27 Rekurence vs bezpečnost ve studiích extense léčby

28 ANTIKOAGULAČNÍ STRATEGIE V LÉČBĚ ŽILNÍ TROMBÓZY/STABILNÍ PLICNÍ EMBOLIE překryv LMWH / Warfarin přechod LMWH dabigatran (PRADAXA) LMWH edoxaban (LIXIANA) orální monoterapie Rivaroxaban (XARELTO) 3 týdny vyšší dávka Apixaban (ELIQUIS) 1 týden vyšší d.

29 Individualizace léčby TEN (NOAC lze předepsat jako lék 1. volby) ambulantní nemocní: xabany nutnost hospitalizace: LMWH dabigatran, lze převést i na xabany pokročilá renální insuf.: xabany > dabigatran (vždy redukce dávek) vyšší riziko krvácení, zejm. do GIT: podat apixaban medikace v režimu 1x denně: rivaroxaban největší efekt v sekundární tromboprofylaxi: dabigatran starý nemocný: volba nižších dávek (u všech) onkologický pacient: LMWH týdny měsíce renální selhání: warfarin

30 Postup v případě krvácení Stejná opatření jako u warfarinu s výjimkou podávání vitamínu K Pacient s krvácením léčený NOAC Lehké Střední/závažné Život ohrožující odložit následující dávku nebo dle situace léčbu přerušit Symptomatická léčba Mechanická komprese Chirurgická zástava Náhrada cirkulujícího objemu a hemodynamická podpora Krevní transfúze Perorální podání aktivního uhlí (pokud byl přípravek užit před < 2 h.)* Hemodialýza (dabigatran) Zvážit podání PCC, apcc Filtrace přes aktivní uhlí* Antidota Praxbind i.v., andaxanet, PER997

31 NOAC a krvácení vynechat léčbu řešit příčinu (epistaxe, meléna - endoskopie, ) Kdy znovu nasadit? - po dosažení hemostázy postup se neliší od konání u warfarinisovaného pacienta (efekt odezní ale rychleji)

32 Vysazení NOAC před plánovaným výkonem podle rizika krvácení při výkonu a podle renální funkce dabigatran apixaban, rivaroxaban operační riziko krvácení /clearance kreatininu nízké vysoké nízké vysoké 60 ml/min 24 h 48 h 24 h 48 h ml/min 48 h 96 h 24 h 48 h ml/min 48 h 96 h 36 h 48 h <15 ml/min

33 Vysazování antikoagulační léčby - NOAC Extrakce zubu, katarakta, endoskopie, posl. dávka 24 hodin před akcí Plánovaná operace: nebere minim. 2 dny Musí přejít na LMWH? - U nevalvulární fibrilace síní NE - u stavu po TEN NE - warfarinisovaný pro mechanickou náhradu chlopně, kavální filtr, ANO

34 Monitorace NOAC koagul. testy

35 Monitorace NOAC zjednodušeně: KVALITATIVNÍ : dabigatran aptt, xabany PT, INR u žádného NOAC není validní! KVANTITATIVNÍ speciální testy: dabigatran dtt, ECT xabany antixa chromogenní assay

36 Červená karta pro warfarin?

37 Červená karta pro warfarin? nízká cena a velké klinické zkušenosti možnost užití při laktaci, i v graviditě malé kolísání efektu při vynechání dávky dostupnost antidota prověřený efekt v řadě indikací, kde NOAC nebyla testována

38 Indikace NOAC v souhrnu Indikace apixaban rivaroxaban dabigatran Prevence TEN po TEP kolene/kyčle Prevence CMP a SE u nevalv.fis Léčba HŽT Léčba PE Prevence rekurentní HŽT a PE ( ) Léčba akutního koronárního syn. - - TEN tromboembolická nemoc, TEP totální endoprotéza, CMP cévní mozková příhoda SE systémová embolie, HŽT hluboká žilní trombóza, PE plicní embolizace nevalv.fis nevalvulární fibrilace síní, AKS akutní koronární syndrom

39 Desatero o NOAC ve všech schválených indikacích minim. stejná účinnost jako standardní léčba, větší bezpečnost dávkování vyšší, reduk., compliance klíčový faktor sledování funkce ledvin důležité, zejména u dabigatranu znalost farmakologie vodítko k přechodům v léčbě a při plánovaném dočasném přerušení (výkony)- poločas všech~12h. existuje možnost několika relevantních interakcí monitorace možná, ale komplikovanější v případě život ohrožujícího krvácení podat koncentráty koagulačních faktorů, antidota v registraci neužívat v indikaci mechanické náhrady chlopně, u těhotných a dětí prevence TEN jen po náhr. kloubů zatím velmi nákladná léčba

40 Nejen my, ale i naše terapeutické možnosti se mění

41 Závěr v ČR registrovány k prevenci TEN v ortopedii, prevenci systémové embolizace u nevalvulární FiS a v akutní léčbě TEN (i její sekundární prevenci): rivaroxaban (XARELTO), dabigatran (PRADAXA) i apixaban (ELIQUIS), různé režimy aplikace v akutní fázi léčby TEN, chron.- dávka plná, lze ji ale redukovat (staří, CHRI, astenie,..) u FiS preskribční omezení plátci (zdr. pojišť.) minim. noninferiorita účinnosti v porovnání s LMWH /warfarinem při vyšší bezpečnosti vyšší přímé náklady na léčbu

42 Otázky? Odpovědi!