Návrh změn k fungování IVF center

Transkript

1 Návrh změn k fungování IVF center Dovolte nám předložit Vám seznam aktuálních problémů a argumentů, se kterými se potýká každé IVF centrum v každodenní praxi. Tento dokument vychází z více jak roční zkušenosti mnoha IVF center se zákonem 296/2008 Sb. a následné vyhlášky 422/2008 Sb. a týká se proběhlých a následných kontrol ze strany SUKL. Tento dokument vznikl po několika jednáních odborné společnosti asistované reprodukce (ARE) a připomínkovalo jej mnoho zástupců českých IVF center. Rádi bychom, aby tento návrh posloužil jako podklad pro jednání zástupců ARE se SUKL, abychom našli společně akceptovatelná řešení pro problematiku. Cílem zákona 296/2008 Sb, který implementuje evropské směrnice, má být: - Zajistit vysokou úroveň ochrany lidského zdraví zavedením jakostních a bezpečnostních norem v souvislosti s darováním lidských buněk a tkání - Předcházet přenosu nemocí lidskými tkáněmi a minimalizovat riziko pro příjemce tkání a buněk Problémy 1. STD vyšetření a analýza rizik - Konfirmace pozitivních výsledků - Nezbytnost STD u minimálních stimulací - Definice doby darování (jako okno, kdy lze akceptovat STD testy) - Zbytečné opakované STD vyšetření při každém odběru dárců spermií - Asi nedokonalé vyjádření zákona o STD Chlamydie - Problémový antigen p24 a HIV NAT v EU - Alternativa sérologie STD - PCR vyšetření 2. Karanténa oocytů 3. Karanténa embryí (dostatečně zabezpečené nosiče) 4. Otevřený způsob vitrifikace 5. Smluvní diagnostické laboratoře a převzetí výsledků odjinud 6. Propouštění aneb dosáhnout propouštění jen toho co fyzicky opouští kliniku 7. Přímé použití zbytečná definice 8. Hlášení změn na SUKL co spadá pod žádost o změnu a co pouze pod ohlašovací povinnost 1. STD vyšetření a analýza rizik Problémy: Zbytečné vyšetřování STD partnerů když nedojde ke společnému skladování s jinými buňkami. Evropská směrnice sama uznává reprodukční buňky za specifické povahy, a připouští, že v případě darování reprodukčních buněk mezi partnery, kteří mají intimní fyzický vztah, je opodstatněné vyžadovat méně přísná biologická vyšetření, neboť v tomto případě je riziko pro příjemce považováno za menší než u darování třetí osoby. Ve snaze minimalizovat riziko křížové kontaminace proto budou biologická vyšetření dárce nezbytná pouze v případě, že budou darované buňky zpracovány, kultivovány nebo skladovány. V současné době se odebírá krev na STD vyšetření v den punkce oocytů (OPU). Výsledky vyšetření jsou většinou známy 3tí den. Ovšem je-li provedena OPU před víkendem, chybí výsledky vyšetření v den ET i třeba 4tý den. Například je-li OPU ve čtvrtek odpoledne, pošle nám diagnostická laboratoř výsledek až v pondělí. Nicméně to je až 4tý den. Ve zhruba 15% případů (kdy dochází k embryotransferu v den 2 nebo den 3), nejsou známy výsledky STD vyšetření. Musíme tedy zpracovat analýzu rizik, jako by nic nebylo vyšetřeno. A pokud se žádné embrya nemrazí, je celé vyšetření STD k ničemu. Lze tedy říci, že vyšetření STD je opodstatněné, pouze pokud jsou vzorky od pacientů uloženy ve společném kontejneru. Mimo tyto případy je vyšetření STD zbytečné, protože partneři spolu udržují intimní fyzický kontakt bez ochrany, což představuje riziko přenosu pohlavních chorob. Použitím

2 nevyšetřených spermií nebo oocytů tak nevzniká žádné další riziko přenosu těchto sexuálně přenosných chorob. Pokud by byli infekční, už by si to mezi sebou přenesli. Riziko nakažení zaměstnanců kliniky je také nulové, protože v laboratoři se s každým vzorkem pracuje, jako s potenciálně infekčním a postupy manipulace s vzorky jsou nastaveny tak, aby k přenosu infekce nedošlo. Pacienti a pojišťovny pak platí zbytečně za vyšetření, jejichž praktický přínos je nulový. 1 Navrhujeme vyšetřovat STD pouze v případech, kdy víme, že se bude mrazit. Pacienti by na začátku léčby byli informováni o možnosti nevyšetřovat STD a podepsali by analýzu rizik, kde by jim bylo popsáno možné riziko. V praxi bychom to mohli zavést tak, že pokud v době transferu budou nějaké zbývající embrya vhodná k mražení, pak by se klientům odebrala krev na STD při embryotransferu. Embrya by se zamrazila a umístila do karantény a ve chvíli kdy bude k dispozici negativní výsledek, by se přesunula do skladovacího kontejneru. Tím by odpadla spousta zbytečných nákladů pojišťovny a pacientů samoplátců. 2 SUKL by asi neměl tvrdit, že je kultivace společné skladování, kde může dojít k přenosu infekce. Vyhláška 422/2008 Sb. přikazuje centrům asistované reprodukce vyšetřovat pacienty v Době darování, za což SUKL považuje den punkce oocytů. Tím pádem do doby než znám výsledky (i několik dní) kultivuji buňky společně. Pokud toto zákon povoluje, pak není důvodu, aby SUKL vyžadoval výsledky STD pro jiné účely než kvůli mražení. Trvá-li SUKL na oddělené kultivaci pozitivních pacientů na STD, pak musí změnit čas vyšetřování pacientů. SUKL by mohl vydat oficiální pokyn, ve kterém by definoval Dobu darování (Vyhláška 422/2008 Sb. Příloha 5, bod 4.2) v případě darování reprodukčních buněk, na rozmezí počátku aplikace gonadotropinů (14 dní před OPU) po den embryotransferu (6 dní po OPU). Tím by reprodukční centra získali informaci o rizikových pacientech v dostatečném předstihu a mohli zabezpečit oddělenou kultivaci a skladování. Zároveň by to usnadnilo zacházení s buňkami při vitrifikaci oocytů, protože bychom nemuseli měnit dusík pro každou mraženou pacientku. Věděli bychom, která je negativní a která ne. 2. Vyšetření STD po době darování Chtěli bychom, abyste nám schválili akceptování STD výsledků, které byly stanoveny po darování reprodukčních buněk. Logika věci vychází z toho, že stanovíme třídu protilátek IgG, které nám značí prodělanou nemoc. Pokud budeme mít v době odběru negativní vyšetření protilátek, je vše v pořádku. Pokud tento odběr neuděláme a budeme chtít dodatečně, např. po půl roce vyšetřit protilátky a vyjdou nám negativní, pak víme, že u pacienta infekce neproběhla. Paradox tedy nastává ve chvíli, kdy u partnerů zákon vyžaduje vyšetření ze dne darování a nikdy jindy, ale u dárců spermií vyžaduje vyšetření ještě po půl roce, které nám značí, že v době darování nebyl infekční (hlavně kvůli HIV). Proč tedy neuznáváte pozdější výsledky vyšetření u partnerů a uznáváte je jen u donorů? Jsou-li k dispozici laboratorní vyšetření protilátek třídy IgG, odebrané kdykoli po darování a jsou-li negativní, mohou být brány jako indikátor negativity dané infekce také v době darování. 3. STD vyšetření pro odběr dárců spermií Nemá smysl vyšetřovat dárce spermií při každém odběru na krev, neboť se spermie nepoužívají po celou dobu darování. SUKL by mohl vydat prohlášení, že je v pořádku následující logika: Dárce se vyšetří serologicky na STD jako vstupní vyšetření a pokud je vše negativní, může podstoupit darování. 180 dní po posledním odběru se udělají kontrolní odběry, a pokud jsou výsledky negativní, propustí se z karantény jako negativní. Při serologii se vyšetřují protilátky, a pokud jsou negativní i půl roku po posledním odběru, mohu si být jist, že dárce infekci neprodělal ani v době darování. Vyšetřování krve dárce při každém odběru nevede k žádné aditivní informaci, akorát se až 9x zvedne cena za STD vyšetření.

3 4. STD Chlamydie Zákon přikazuje vyšetřovat u anonymních dárců spermií také chlamydie z moči. Ale už neurčuje kdy ani s jakou frekvencí. Paragraf, který ukládá frekvenci vyšetřování, hovoří Krevní vzorky se odebírají v době darování. Ovšem o odběrech z moči nic psáno není. Většina Evropských IVF klinik vyšetřuje chlamydie na PCR 90 dní po posledním odběru. 5. Alternativa sérologie STD - PCR vyšetření Rádi bychom aby SUKL uznal PCR vyšetření jako adekvátní alternativu sérologie. Pak by odpadly případy, kdy klient pozitivní na protilátky (prodělaná infekce) musí platit ještě konfirmaci PCR, abychom vyloučili přítomnost virových agens u pacienta. Pokud by si klient nechal přímo vyšetřit PCR, hned bychom věděli, jestli jej můžeme skladovat ve společném kryokontejneru nebo ne. Problém: Skoro nikde v EU se nevyšetřuje antigen p24 v rámci HIV testování. Místo toho se často vyskytuje vyšetření HIV NAT. Tím, že SUKL oficiálně uzná toto vyšetření jako alternativu, budeme moci vyjít vstříc zahraničním pacientkám, které si pořídili donora ze země svého původu, který je jim bližší. V této chvíli pokud není u donora testován p24, bychom jej neměli přijmout. 6. Karanténa oocytů Prozatím nelze zavést karanténu oocytů, protože metoda ještě není plně rozběhnutá a půlroční skladování oocytů by celý proces zbytečně velmi zpomalilo. Nicméně lze počítat s tím, že po rutinním zaběhnutí metodiky bude zavedena karanténa 180 dní. Dá se předpokládat, že by karanténa mohla být rutině zavedena za 2 3 roky. 7. Karanténa embryí Při použití dostatečně zabezpečených nosičů (HSV, Rapid-i) bychom chtěli aby SUKL uznal, že není nutná karanténa, protože tento materiál představuje eliminaci rizika křížové kontaminace. Zbytečně by narůstaly náklady pro pacienty a při překládání z karanténního kontejneru by se zbytečně vystavovali vnějšímu prostředí. Riziko by mohlo vzniknout pouze, pokud by došlo k prasknutí vnějšího nosiče, respektive 2 nosičů zároveň. Pak ale také většinou dojde k poškození samotných embryí a takový vzorek by nebyl pro ET použit. 8. Otevřený způsob vitrifikace Problém: Riziko křížové kontaminace při otevřeném způsobu vitrifikace. Je-li povolena vitrifikace oocytů, pak musí být povolena i v současnosti nejlepší metodika, kterou lze vitrifikaci provádět. Vědecké studie jednoznačně prokázali dostatečnou přežitelnost oocytů vitrifikovaných otevřeným způsobem. Příkladem státu s nevhodným postupem ve věci otevřeného systému vitrifikace oocytů si můžeme vzít Belgii. Tamní kontrolní úřad zpočátku zakázal otevřený systém vitrifikace oocytů, nicméně po rapidním poklesu výsledků této léčby byl nucen přezkoumat své rozhodnutí a vydal nové rozhodnutí, které otevřený způsob vitrifikace povoluje (viz. the High Health Advisory "Hoge Gezondheids Raad: HGR" body of the Belgium allowed open system). 1 Je potřeba uvědomit si co to je otevřený a uzavřený systém vitrifikace a oddělit tyto od otevřeného a uzavřeného způsobu skladování. Zatímco otevřený způsob vitrifikace představuje přímý kontakt vzorku s tekutým dusíkem, uzavřený způsob vitrifikace znamená, že se samotný vzorek tekutého dusíku vůbec nedotkne. Oproti tomu otevřený způsob skladování znamená, že jsou v kryokontejneru uloženy vzorky tak, že jsou přímo omývány tekutým dusíkem. Při uzavřeném způsobu skladování jsou vzorky ve společném kryokontejneru uloženy ve vnějším obalu, který zabraňuje koloběhu tekutého dusíku mezi jednotlivými vzorky. Důležité je si uvědomit, jak minimální objem je při vitrifikaci uchováván. Jedná se řádově o zlomky mikrolitru. V takovém případě je téměř vyloučeno odloupnutí vzorku do tekutého dusíku a jeho odplavení k jinému vzorku a jeho ohrožení.

4 V současnosti všechny metody vitrifikace počítají s vnějším nosičem, který slouží k oddělení vzorku od okolního prostředí. Jediným možným rizikem tedy zůstává dusík, do kterého se ponoří primární vzorek při otevřeném způsobu mražení. Opět vzhledem k objemu vzorku je toto riziko minimální. Nicméně lze se tomuto riziku vyhnout použitím vždy čerstvého dusíku, nebo tento sterilizovat pomocí záření. Otevřený způsob vitrifikace má další výhodu v tom, že vzorky jsou uloženy přímo v tekutém dusíku, který je uzavřen ve vnějším obalu. Díky tomu je zajištěna vyšší odolnost systému vůči krátkodobému vystavení vyšším teplotám. Pokud je jedinou výtkou SUKLu kontakt vzorku přímo s LN2, ve kterém byly vzorky od jiného pacienta, pak lze zajistit, aby každý pacient dostal čerstvý sterilní LN2. A to buď čerstvý dusík ze zásobníku, nebo přistoupit na sterilizační zařízení pro tekutý dusík, které pomocí záření sterilizuje menší objemy LN2. Pořízení takového nákladného zařízení by tedy mělo smysl jen pokud SUKL prohlásí, že s použitím tohoto zařízení souhlasí s otevřenou vitrifikací. 9. Smluvní diagnostické laboratoře Podle SUKLu nemůžeme věřit výsledkům z jakékoli jiné laboratoře, než se kterou máme smluvní vztah a měli bychom pacienty vyšetřit znova, když se na nás obrátí. Jedině pak jsme si jisti, že laboratoř postupuje podle platných požadavků legislativy. Toto je velký problém u distribuce a pokud má fungovat transport reprodukčních buněk, není reálné akceptovat výsledky pouze z diagnostických laboratoří, které jsou smluvním partnerem IVF centra, kam se reprodukční buňky importují. V tomto si SUKL stanovil tvrdší kritéria, než jaké nastavila směrnice 2006/17/ES, která tvrdí: Vyšetření musí být prováděna kvalifikovanou laboratoří, která od příslušného orgánu v členském státě obdržela oprávnění působit jako středisko pro vyšetřování a která používá vyšetřovací soupravy s označením CE, kde je to vhodné. Typ použitého vyšetření musí být validován pro daný účel v souladu se současnými vědeckými poznatky. SUKL uveřejní seznam schválených diagnostických laboratoří a reprodukční centrum může věřit výsledkům kterékoli z laboratoří na seznamu. Zároveň by mohl někde existovat odkaz na podobné státní orgány v členských zemích, na které by se mohlo reprodukční centrum obrátit v případě ověření věrohodnosti diagnostické laboratoře. Jinými slovy, pokud by byla diagnostická laboratoř schválená nějakým správním státním orgánem v rámci EU, mohli bychom věřit jejím výsledkům. Otázka: Proč vyšetřujeme p24, když evropská legislativa jej nevyžaduje? Když nám přijde transport, který jej nemá vyšetřen, musíme dělat analýzu rizik? Otázka: Proč vyšetřujeme syfilis u partnerů, když evropská legislativa jej nevyžaduje? Když nám přijde transport, který jej nemá vyšetřen, musíme dělat analýzu rizik? Otázka: Je jedno jaké třídy protilátek anti-hbc se vyšetřují? 10. Konfirmace STD Problém: Musí se provádět konfirmace výsledků? Ze zákona tato povinnost nevyplývá a diagnostická laboratoř toto také nemusí provádět. Když předem víme, že je pacient pozitivní např. na HCV - je nutné toto vyšetření v den odběru RB opakovat? i včetně konfirmace? - pak obvykle nemáme výsledek do dne ET. Předem sepsat analýzu rizik a toto vyšetření neprovádět. V analýze rizik se odůvodní neprovedení vyšetření a příjemkyně je obeznámena s riziky přenosu embrya. Jak je to s anti-hbc? LITERA ZÁKONA (PŘÍLOHA 4, BOD 1.3, VYHLÁŠKY) Je-li vyšetření anti-hbc pozitivní a HBsAg je negativní, je třeba provést další šetření a hodnocení rizika, má-li být stanovena způsobilost ke klinickému použití

5 Zákon nestanoví jaká třída anti-hbc protilátek má být vyšetřována. Pokud bude laboratoř vyšetřovat pouze IgM anti-hbc splňuje literu zákona a nenastane u něj situace, kdy antihbc (IgM) je pozitivní a HBsAg negativní. Pokud bude laboratoř vyšetřovat celkové protilátky nebo IgG antihbc, pak tato situace může nastat. V takovém případě se většinou jedná o prodělanou hepatitidu B. Stačí v takovém případě vyšetřit metodou PCR na přítomnost virových partikulí? 11. Propouštění Zákon hovoří o propouštění nikoliv buněk, ale konečného balení tkáňového přípravku. Logika je taková, že zkontrolujeme něco, co opouští naše pracoviště a nad čím už nebudeme mít kontrolu. Cílem zákona je zajištění jakostního a bezpečnostního standardu pro pacienty, aby bylo zajištěno, že pacient dostane kvalitní embrya, bez STD rizika. Cílem propouštění je zajistit, aby odchozí balení buněk byla připravena a zkontrolována v souladu s požadavky registrace u správního orgánu a správné výrobní praxe. Dále by mělo sloužit k zajištění možnosti prošetřování závad a případné informování příjemce. Vycházíme-li z doporučení EU: The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, propouští se pouze ty konečné balení přípravku, které opouští laboratoř nebo kliniku. V praxi není možné, aby odpovědná osoba kontrolovala každý výrobní stupeň, což se v současné době děje. Po roce zkušeností s propouštěním se z nejlepších embryologů staly papírující osoby. Jsme nuceni propouštět zvlášť spermie, zvlášť vajíčka, potom ještě embrya a to k transferu i k mražení i k distribuci. Tyto úkony jsou časově velmi náročné, přičemž embryologové podstupují nekonečné papírování. SUKL v tomto kroku postupoval nejednotně a různá centra mají různé způsoby propouštění. Zatímco někteří propouští pouze embrya k ET, embrya z karantény a spermie dárců z karantény, jiná centra propouští všechny spermie a oocyty k IVF, poté ještě embrya k ET, k mražení či z karantény, spermie k mražení a z karantény, spermie k IUI. Jak vyřešit propouštění o víkendu? S jednou či dvěma odpovědnými osobami nelze zajistit propouštění o víkendu. Navrhujeme, abychom propouštěli jen hotová embrya a to jen jednou. Použitím spermií či vajíček k IVF nevznikne pro příjemce, žádné riziko, protože přímo spermie ani vajíčka po IVF žádný příjemce nedostane. Propustí se až výsledný produkt. Propuštěním embryí k ET se zkontrolují všechna vyšetření a papírová práce. Jakostní parametry se hodnotí standardně kvalifikovanými osobami a odpovědná osoba nemůže kontrolovat kvalitu každého embrya k ET. To je nereálné. Proto bychom chtěli dosáhnout toho, aby odpovědná osoba garantovala procesy, kterými se reprodukční buňky zpracovávají a podepisovala propuštění všech buněk od jednoho páru dohromady. Logika věci je taková, že pokud jedna osoba propustí embrya k ET, pak zbytek embryí může zamrazit a žádné jiné riziko tam není. Vše posoudila jedna a tatáž osoba při propuštění k ET. Systém propouštění může fungovat u šarží velkých firem, ale pro ART kdy jedna šarže rovná se 2 buňky, to nelze. 12. Přímé použití Česká legislativa nedefinuje přímé použití. Naproti tomu směrnice, ze které zákon 296/2008 Sb vychází ano: EVROPSKÉ SMĚRNICE (2006/17/ES) přímým použitím rozumí jakýkoli postup, při němž jsou buňky darovány a použity bez skladování; Rádi bychom tedy aby SUKL vydal oficiální pokyny, ve kterých by zařadil nitroděložní inseminaci mezi přímé použití. Co jiného než IUI by bylo přímé použití? Jinak by se úplně ztrácel význam přímého použití v zákoně. Tím bychom dosáhli toho, že spermie k inseminaci nebude muset propouštět odpovědná osoba.

6 13. Hlášení změn na SUKL Otázka: Jak by mělo vypadat ohlašování změn? Pokud při každé změně a předem, znamenalo by to zdržení změnového procesu v tkáňovém zařízení a možné dočasné zastavení jeho provozu. Otázka: Pro kritické materiály je nutno ohlašovat změny předem a čekat na odpověď/uplynutí určité doby. Jak v případě potřeby urgentní změny zajistit plynulost chodu tkáňového zařízení, například při přechodné zastavení dodávek dodavatelem? 1 Rozdělit hlášení změn na SUKL na žádost a ohlašování. Např. při zavedení nových médií a pomůcek pro kultivaci nebo transfer embryí zavést pouze ohlašovací povinnost např. 1x za rok s tím, že na každý výrobek musí před zavedením do používání být vypracován specifikační list, doložen certifikát dle 93/42/EHS nebo validační protokol. Ohlašovat změny (i zpětně) kumulativně s určením data účinnosti např. jednou ročně bez nutnosti čekat na schvalování. 2 Zveřejnit seznam kritických materiálů, které Úřad schválil, a žádalo by se o schválení pouze v případě, že by daný materiál ještě nebyl na seznamu. Otázka: Co všechno se hlásí na SUKL v rámci žádosti o změnu a co všechno se může hlásit jako oznamovací povinnost? SUKL by vydal oficiální pokyny, ve kterých by stálo, které změny žádají o povolení a které lze pouze oznámit.