Ročník 10 číslo Impact factor 2,080 ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., FESC. Vychází za podpory společnosti

Transkript

1 Ročník 10 číslo Impact factor 2,080 ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktor: Prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., FESC Vychází za podpory společnosti

2 ČESKÉ VYDÁNÍ 49 Rezistentní hypertenze v roce 2017 Sartaj Hans a John P. Reilly 56 Genetické příčiny náhlé srdeční smrti u mladých osob Andrea Mazzanti, Riccardo Maragna a Silvia G. Priori 64 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční aktuální informace G. B. John Mancini, Michael Farkouh a Subodh Verma Current Opinion in Cardiology 2017 Wolters Kluwer Health, Inc. cardiology Impact factor 2,080 Editor: Robert Roberts, MD, University of Ottawa Heart Institute, Ottawa, Ontario, Kanada Redakční rada: George Beller, MD, University of Virginia, USA; Eugene Braunwald, MD, Harvard Medical School, USA; Desire Collen, MD, University of Leuven, Belgie; Jim Forrester, MD, Los Angeles, Kalifornie, USA; Antonio M. Gotto, Jr., MD, Cornell University Medical Center, USA; Jack Hirsh, MD, Hamilton Civic Hospitals Research Centre, Kanada; J. Willis Hurst, MD, Emory University Hospital, USA; Irene Juhan Vague, MD, Aix Marseille Université, Francie; David Kelley, MD, Royal Prince Alfred Hospital, Austrálie; Attilio Maseri, MD, Universita Cattolica Del Sacro Cuore, Itálie; Prof. Joseph K. Perloff, UCLA School of Medicine, USA; Shahbudin H. Rahimtoola, MD, University of Southern California, USA; Wolfgang Schaper, MD, Max Planck Institut, Německo; Burton E. Sobel, MD, MCHV Campus, USA; William Spencer, MD, Baylor College of Medicine, USA; Robert A. Vogel, University of Maryland Hospital, USA; Sir Magdi Yacoub, National Heart and Lung Institute, Velká Británie; Prof. Alberto Zanchetti, Centro Di Fisiologia Clinica, Itálie; Douglas P. Zipes, MD, Krannert Institute of Cardiology, USA České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins. Výběr článků a odborná redakce: prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc., FESC, přednosta Kliniky kardiologie Kardiocentra, IKEM, Praha Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Třebohostická 9, Praha 10 IČ: ; tel.: , fax: ; e mail: info@tribune.cz, Periodicita: čtyřikrát ročně Datum vydání: srpen 2017 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: David Weil, Petr Tkadlec, Barbara Fléglová Vychází za podpory společnosti Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Cardiology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Wolters Kluwer Health, Inc., Lippincott Williams & Wilkins, a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN Registrováno pod č. MK ČR E 17360

3 Rezistentní hypertenze Hans a Reilly Rezistentní hypertenze v roce 2017 Sartaj Hans a John P. Reilly Účel přehledu Hypertenze (HTN) je velmi rozšířené onemocnění, které je významnou příčinou morbidity a mortality. V USA je s HTN každoročně spojeno přes úmrtí, což je více než počet Američanů zemřelých ve 2. světové válce. Až polovina pacientů s HTN v USA trpí rezistentní HTN a má i přes užívání tří léčiv zahrnujících diuretikum krevní tlak vyšší než 140/90 mm Hg. Přitom se ukazuje, že prevalence HTN a rezistentní HTN v průběhu času narůstá. Je proto velmi žádoucí mít k dispozici nové způsoby léčby, které by snížily nebo odstranily nutnost užívání mnoha léčiv, což by přispělo ke zlepšení compliance a ke snížení výskytu nežádoucích účinků. Nové poznatky Tento přehledový článek shrnuje techniky a výsledky publikované v nedávno provedených studiích týkajících se technologií renální denervace od metod použitých v původních studiích Symplicity až po novější multipolární elektrody používané pro optimální denervaci. Uvádíme také časné zkušenosti s neinvazivní renální denervací. V léčbě rezistentní HTN je zkoumána též endovaskulární stimulace karotid. Renovaskulární HTN zůstává základní příčinou rezistentní HTN a revaskularizace se může osvědčit jako účinná léčba pro řadu těchto pacientů. Souhrn Mnohostranný přístup, v němž se uplatňuje úprava životosprávy, farmakoterapie a na míru šitá endovaskulární léčba, se může stát algoritmem pro léčení rostoucí kohorty pacientů s rezistentní HTN. Nicméně většina způsobů endovaskulární bude vyžadovat ověření a renální revaskularizace pro renovaskulární HTN byla zpochybněna studiemi z poslední doby, které se nezdají být cílené na pacienty se skutečnou renovaskulární HTN Klíčová slova hypertenze, renální denervace, renovaskulární hypertenze, rezistentní hypertenze ÚVOD Rezistentní hypertenze (HTN) je definována jako hodnota krevního tlaku (TK) dosahující alespoň 140/90 mm Hg u pacientů léčených antihypertenzivy tří různých lékových skupin, přičemž jedním z nich je diuretikum [1,2], nebo jakýkoli TK u pacientů léčených alespoň čtyřmi různými léčivy [2]. Dávky léčiv by měly dosahovat alespoň 50 % maximální doporučené dávky pro léčbu HTN nebo by mělo být dosaženo maximální tolerované dávky. Prevalenci rezistentní HTN je obtížné zjistit; u dospělé populace s HTN v USA se odhaduje v rozpětí 1,9 % [3] až 50 % [4]. Šířka tohoto rozpětí uváděné prevalence je dána odlišnou metodologií a různým stupněm přísnosti při vylučování pseudorezistentní HTN v důsledku špatné adherence k léčbě. Rezistentní HTN je častější u žen a u afroamerické populace, z čehož vyplývá, že u Afroameričanek je nejnižší míra kontrolované HTN [5]. Ukazuje se také, že prevalence HTN a rezistentní HTN v průběhu času narůstá [6]. Proto je důležité vybírat pro studie populaci, která je opravdu rezistentní k léčbě podle ambulantního monitorování TK, a vylučovat ty pacienty, kteří nejsou adherentní k léčbě. Pro správné určení rezistentní HTN by bylo třeba provést studii s vynucenou titrací léčby u velké kohorty pacientů s HTN. Rezistentní HTN má důležité prognostické důsledky, které byly popsány v nedávné analýze populace studie ALLHAT, která odhalila, že rezistentní HTN zvyšuje riziko jak kardiovaskulárních onemocnění, tak terminálního selhání ledvin [7]. PATOFYZIOLOGIE Přesný mechanismus rezistentní HTN není znám, ale nejpravděpodobnější je multifaktoriální etiologie, kde hrají úlohu zvýšený sympatický tonus a retence tekutin. Při rezistentní HTN má pravděpodobně důležitou úlohu Department of Cardiovascular Diseases, The John Ochsner Heart and Vascular Institute, The Ochsner Clinical School, University of Queensland, Ochsner Medical Center, New Orleans, Louisiana, USA Adresa pro korespondenci: John P. Reilly, MD, Vice Chairman, Clinical Affairs, Department of Cardiovascular Diseases, The John Ochsner Heart and Vascular Institute, The Ochsner Clinical School, University of Queensland, Ochsner Medical Center, 1514 Jefferson Highway, New Orleans, LA 70121, USA E mail: jreilly@ochsner.org Resistant hypertension in 2017 Curr Opin Cardiol 2017; 32: Wolters Kluwer Health, Inc. Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

4 Rezistentní hypertenze Hans a Reilly KLÍČOVÉ BODY Hypertenze (HTN) sama o sobě spolu s rezistentní HTN jsou rostoucí zdravotní epidemií s dopady na dlouhodobé kardiovaskulární zdraví. U osob s rezistentní HTN je výrazně zvýšen adrenergní stav s narušenou aktivitou baroreflexu. Při rezistentní HTN má pravděpodobně důležitou úlohu aldosteron, protože zahájení léčby antagonistou aldosteronu je dobře snášeno a je účinným způsobem ke snížení krevního tlaku u pacientů s rezistentní HTN. Renální revaskularizace je v léčbě skutečné renovaskulární HTN v současné době podceňována v důsledku nedávno publikovaných studií, které zahrnuly velké kohorty pacientů s jinou než renovaskulární HTN. Je třeba, aby byla prokázána účinnost v současnosti dostupných intervenčních způsobů léčby, které zahrnují přerušení sympatické patofyziologické dráhy, v porovnání se simulovanou léčbou aldosteron, protože zahájení léčby antagonistou aldosteronu je u pacientů s rezistentní HTN dobře snášeno a je účinným způsobem ke snížení TK [8]. Bylo prokázáno, že v populaci rezistentní HTN je nadměrně zvýšen adrenergní stav společně s narušenou aktivitou baroreflexu [9]. Tento mechanismus, společně se sníženou natriurézou, která vede k retenci tekutin, hraje úlohu v této podskupině populace hypertoniků [10]. Prevalence sekundární HTN u pacientů s hlášenou rezistentní HTN je pravděpodobně vyšší než v obecné populaci s HTN, což bylo prokázáno screeningem referovaných kohort [11]. Je důležité provádět screening zaměřený na sekundární příčiny HTN, které zahrnují primární hyperaldosteronismus, obstrukční spánkovou apnoe, renoparenchymové nebo renovaskulární onemocnění, Cushingův syndrom, feochromocytom nebo užívání nesteroidních antirevmatik. konsenzus pro používání kombinace inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (angiotensin converting enzyme, ACE) či blokátorů receptorů pro angiotenzin (angiotensin receptor blocker, ARB) s blokátory kalciových kanálů a diuretiky (thiazidového typu) jako léčby první volby u rezistentní HTN. Tento režim vychází z toho, že zmíněná léčiva působí na rezistentní HTN různými mechanismy. V současné době je u rezistentní HTN vyzdvihováno používání blokátorů mineralokortikoidních receptorů. Studie PATHWAY 2 odhalila, že přidání blokátoru mineralokortikoidních receptorů jako léku čtvrté linie vede v porovnání s přidáním kličkového diuretika u rezistentní HTN k lepší kontrole TK [17 ]. Přidání spironolaktonu k trojkombinaci antihypertenziv ve studii ASPIRANT EXT vedlo po osmi týdnech k významnému snížení TK v porovnání s placebem [18]. Další patofyziologickou dráhu ovlivňovanou léčbou představuje systém natriuretických peptidů. Lidské rekombinantní atriální a mozkové natriuretické peptidy způsobují zvýšení exkrece sodíku, dilataci tepen a žil a také supresi systému renin angiotenzin aldosteron a sympatického nervového systému. Příslibem pro léčbu rezistentní HTN může být také kombinace ARB a inhibitoru neprilysinu (endopeptidázy odpovědné za degradaci natriuretických peptidů), nedávno použitá jako kombinovaná léčba u pacientů se systolickým srdečním selháním [19]. 3. Intervenční strategie: Výsledky původních studií týkajících se RDN ukázaly velmi výrazný prospěch u léčené skupiny, avšak tyto studie nebyly zaslepené. Počáteční nadšení pro intervenční strategie RDN bylo nedávno zmírněno střízlivými výsledky studií z poslední doby. Ovšem výsledky těchto studií byly oslabeny špatným výběrem pacientů, nevhodným způsobem uspořádání, absencí kontrolní větve se simulovanou procedurou a technickými nedostatky zařízení pro katetrizační ablaci první generace. V budoucnu očekáváme lepší výběr pacientů, zdokonalení technického vybavení a nižší výskyt procedurálních komplikací. LÉČEBNÉ STRATEGIE Současné léčebné strategie skutečné rezistentní HTN je možné rozdělit na tradiční (úprava životosprávy a zintenzivnění farmakoterapie) a intervenční strategie, k nimž se řadí renální revaskularizace stentingem renální tepny (renal artery stenting, RAS), katetrizační renální sympatická denervace (RDN), aktivace karotického baroreflexu (BAT) a vytvoření centrální arteriovenózní píštěle. 1. Úprava životosprávy: Základní je odstranit špatnou adherenci k farmakoterapii. Elektronické zásobníky na léky zlepšují TK asi u 30 % osob s rezistentní HTN [12]. Jsou k dispozici údaje svědčící o tom, že k určitému snížení TK v obecné populaci s HTN vede úbytek tělesné hmotnosti [13]. Omezení sodíku ve stravě snižuje TK pacientů s rezistentní HTN v ambulanci i v domácím prostředí [14]. Randomizovaná kontrolovaná studie ukázala, že pravidelná aerobní aktivita u pacientů s rezistentní HTN snižuje TK [15]. 2. Farmakoterapie: Doporučení kombinace antihypertenziv u rezistentní HTN zůstávají pouze empirická. Na základě mezinárodních doporučených postupů [16] existuje INTERVENČNÍ LÉČEBNÉ POSTUPY Renální denervace Ledviny jsou inervovány eferentními sympatickými nervovými vlákny, jejichž aktivace snižuje průtok krve ledvinami a glomerulární filtraci a zvyšuje renální tubulární reabsorpci sodíku a vody a uvolňování reninu (obr. 1 a 2). Opačná funkční odpověď je vyvolána snížením renální sympatické eferentní aktivity [20]. Onemocnění nebo poškození ledvin vede k aktivaci aferentních senzorických nervových vláken, což vede ke zvýšení periferní sympatické aktivity, k vazokonstrikci a k nárůstu TK. Použití katétrů k aplikaci radiofrekvenční energie s cílem ablace sympatických nervových vláken přeruší jak renální senzorické aferentní nervy, tak eferentní nervy. Přerušení aferentních vláken snižuje centrální sympatickou aktivitu, což vede k poklesu cévního tonu a srdeční kontraktility a k podpoře natriurézy. Přerušení eferentních vláken snižuje aktivitu systému renin angiotenzin aldosteron, což vede ke snížení TK [21]. Původní zájem o RDN byl vyvolán studií Symplicity HTN 1 [22], která prokázala bezpečnost i účinnost RDN a snížení průměrného 50 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:49 55

5 Rezistentní hypertenze Hans a Reilly zvýšená kontraktilita vazokonstrikce snížený průtok krve snížená glomerulární filtrace zvýšení tvorby reninu, angiotenzinu a aldosteronu retence soli eferentní signál aferentní signál ischemie, poškození a zánět ledvin OBRÁZEK 1. Aferentní signály z ledvin jsou spouštěny ischemií, poškozením nebo zánětem ledvin. Eferentní signály z centrálního nervového systému jako odpověď zvyšují kontraktilitu myokardu a periferní vazokonstrikci. V renálním parenchymu tyto eferentní signály snižují průtok krve, glomerulární filtraci a zvyšují tvorbu reninu, angiotenzinu a aldosteronu, což vede k retenci sodíku a vody. Celkově tyto vlivy vedou ke zvýšení krevního tlaku. TK měřeného v ambulanci po 12 měsících o 27/17 mm Hg (n = 50), přičemž účinek trval 36 měsíců (n = 88; průměrný TK se snížil o 32/14 mm Hg; tato skupina byla analyzována po následném zařazení více účastníků) [23]. Do studie Symplicity HTN 2 byli účastníci randomizováni k RDN nebo k farmakoterapii [24]. Po šesti měsících došlo ve skupině s RDN (n = 52) ke statisticky významnému snížení TK měřeného v ambulanci o 32/12 mm Hg a ve skupině s běžnou léčbou (n = 51) nedošlo k žádným změnám. Dosažení významného poklesu TK v porovnání s výchozími hodnotami TK u pacientů s rezistentní HTN ve studii Symplicity HTN 2 vedlo v Evropě a v Austrálii k přijetí úlohy RDN v léčbě rezistentní HTN. Za účelem získání schválení pro používání katétrů Symplicity RDN americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration) byla uspořádána mnohem větší randomizovaná kontrolovaná studie se simulovanou procedurou v kontrolní skupině, do níž byla zařazena řada pracovišť v USA [25]. Tato studie zahrnula 535 pacientů s rezistentní HTN, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 k RDN nebo k simulované proceduře. V této studii se nepodařilo dosáhnout primárního sledovaného parametru účinnosti, protože průměrný systolický TK se snížil v porovnání s výchozími hodnotami jak ve skupině s intervencí, tak ve skupině se simulovanou procedurou (o 14,1 mm Hg, resp. o 11,7 mm Hg). Ve studii nebylo dosaženo ani sekundárního sledovaného parametru účinnosti, jelikož došlo k podobnému snížení TK měřeného v ambulanci (o 6,75 mm Hg, resp. o 4,79 mm Hg). Mezi oběma skupinami nebyly nalezeny významné rozdíly ve sledovaných parametrech bezpečnosti, kdy se závažné nežádoucí příhody vyskytly v léčené skupině u 1,4 % a ve skupině se simulovanou procedurou u 0,6 % pacientů. Proč se ve studii Symplicity HTN 3 nepodařilo prokázat očekávaný prospěch? Neúplná denervace Koncentrace nervů je větší v proximálních a prostředních úsecích renální tepny; nicméně nervy v distálním segmentu jsou ablaci přístupnější, neboť leží blíže lumen (30 % proximálních vláken cév se nachází 4 9 mm od lumen, což je pro nízkoenergetickou radiofrekvenční ablaci příliš daleko) [26,27]. Denervační procedura ve studiích Symplicity byla provedena s použitím katétru, který měl jednu elektrodu, a začínala v distálním úseku tepny a následné ablace byly prováděny rotací hrotu katétru kolem lumen a jeho vytahováním proximálně. Neúplná denervace souvisí jak s konstrukcí použitého katétru s jednou elektrodou, tak se zkušenostmi operatérů. Hlavním omezením RDN je chybění in vivo markeru úplnosti provedení procedury pro operatéra. Většina operatérů zapojených do studie provedla ne více než dvě procedury, 31 % z nich provedlo jen jeden výkon [28 ]. V post hoc analýze se odpověď TK zvyšovala s počtem ablací a s úspěšným provedením cirkulárních ablací. Překvapivě mělo pouze 5 % účastníků v intervenční skupině provedenu cirkulární ablaci v obou renálních tepnách [28 ]. Různé kohorty pacientů Kohorty studií HTN 1 a HTN 2 tvořili téměř výhradně běloši, zatímco 26 % účastníků HTN 3 bylo Afroameričanů. Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

6 Rezistentní hypertenze Hans a Reilly Ačkoli změna TK při 24hodinovém ambulantním monitorování šest měsíců po denervaci byla u Afroameričanů i u příslušníků jiné rasy podobná, post hoc analýza kohorty studie HTN 3 nalezla, že příslušnost k afroamerické rase byla nezávisle spojena s větším poklesem TK ve skupině se simulovanou procedurou (odhadem 12,0 mm Hg, p = 0,003), což může být vysvětleno lepší adherencí k užívání předepsané medikace po randomizaci [29]. Existuje také obava, že výsledky byly ovlivněny tím, že ve zkoumané populaci nebyla diagnostikována správně sekundární HTN a pseudorezistentní HTN [30]. sympatická aktivita za minutu s MSNA MSNA p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 p < 0,05 Hawthornský efekt Ve studii HTN 1 nebyla kontrolní skupina a studie HTN 2 nezahrnovala kontrolní skupinu se simulovanou procedurou. Větší účinek na kontrolu TK v kontrolní populaci může být alespoň částečně vysvětlen tím, že tito jedinci byli účastníky studie. Dlouhodobé údaje z globálního registru Symplicity Hodnoty TK naměřené v ambulanci po třech letech (n = 222) a 24hodinovým monitorováním TK (n = 79) u pacientů, kteří podstoupili RDN v běžné klinické praxi, byly nižší o 18,5 mm Hg, resp. o 9,2 mm Hg, v porovnání s výchozími hodnotami TK 163 ± 22 mm Hg, resp. 151 ± 15 mm Hg, přičemž počet antihypertenziv nebyl změněn (na začátku 4,3 ± 1,2 a po třech letech 4,2 ± 1,3). Jaká je budoucnost renální denervace Přestože se o účinnosti RDN vážně diskutuje, bezpečnost v krátkodobém a střednědobém horizontu je dobře stanovena. Riziko procedurálních komplikací, k nimž patří disekce renální tepny a její stenóza, je nízké. Podobně se nezdá, že by byla postižena funkce ledvin [31,32]. Existuje program s názvem SPYRAL HTN Global Clinical Trial zahrnující kontrolní osoby se simulovanou procedurou, od něhož se očekává testování účinnosti multielektrodového katétru Symplicity Spyral u hypertoniků. Studie SPYRAL HTN OFF MED bude posuzovat účinnost RDN v porovnání se simulovanou procedurou při absenci antihypertenzní medikace s cílem objasnit samotný účinek RDN na snížení TK. Tento katétr má několik cirkulárních elektrod, které jsou schopny aplikovat radiofrekvenční energii do více segmentů cévní stěny najednou. Studie SPYRAL HTN ON MED bude porovnávat pacienty s HTN užívajících standardní antihypertenzní medikaci zahrnující tři léčiva (diuretika, blokátory kalciových kanálů a inhibitory ACE nebo ARB), přičemž pacienti budou randomizováni k RDN nebo k simulované proceduře s cílem omezit variabilitu farmakoterapie. Neinvazivní renální denervace Společnost Kona Medical (Issaquah, Washington, USA) vyvinula pro léčbu rezistentní HTN neinvazivní externí ultrazvukový systém Surround Sound. Tato metoda používá několik piezoelektrických převodníků k cílené aplikaci vysokofrekvenčních zvukových vln, které způsobují termálním účinkem vysoce specifickou ablaci cílové tkáně. Prvotní studie u lidí používala k navigaci a sledování intravaskulární katétr o průměru 5 F. Následně byl systém Surround Sound vylepšen a externě aplikovaný ultrazvuk 0 NT VN WHT BHT EHT 1 EHT 2 / 3 EHT + HLK OBRÁZEK 2. Relativní množství sympatické nervové aktivity, jak bylo změřeno v peroneálním nervu pomocí mikroneurografie u pacientů se závažnou hypertenzí. Zvýšený krevní tlak byl v porovnání s normálním tlakem spojen se zvýšenou sympatickou aktivitou. BHT (borderline hypertension) hraniční hypertenze; EHT 1 1. stadium esenciální hypertenze; EHT 2/3 2. nebo 3. stadium esenciální hypertenze; HLK hypertrofie levé komory; MSNA (skeletal muscle sympathetic nerve activity) aktivita sympatického nervu kosterního svalu; NT normální krevní tlak; s MSNA (single unit of efferent sympathetic nerve activity) samostatná jednotka eferentní sympatické nervové aktivity; VN vysoký normální krevní tlak; WHT (white coat hypertension) hypertenze bílého pláště je používán jak pro lokalizaci a pohyb renální tepny, tak pro aplikaci fokusované ablační léčby k nervům lokalizovaným okolo. To odstraňuje potřebu použití intravaskulárního sledovacího katétru. RDN pomocí externího ultrazvukového systému podstoupilo celkem 69 pacientů s rezistentní HTN [33]. Posledních 22 pacientů bylo léčeno zcela neinvazivně bez použití intravaskulárního katétru. Systolický TK (STK) měřený v ambulanci se u 64 pacientů s úplným sledováním snížil o 23,8 ± 24,1 mm Hg a diastolický TK (DTK) o 10,3 ± 13,1 mm Hg. Pokles TK u posledních 22 pacientů, kteří podstoupili zcela neinvazivní RDN, byl srovnatelný s poklesem TK u pacientů v dřívějších kohortách. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly u 46 % pacientů bolesti zad vyžadující narkotika, které ve většině případů ustoupily do 72 hodin. Procedurální cévní bezpečnost byla u všech pacientů hodnocena pomocí magnetické rezonance a nebylo pozorováno žádné zhoršení funkce ledvin. Léčba aktivací baroreflexu Karotické baroreceptory jsou mechanoreceptory v karotických sinusech, které působí jako tlumicí mechanismus změn TK. Stimulace těchto receptorů zvýšením TK přenáší signály do mozku, který reaguje tím, že snižuje eferentní sympatickou aktivitu k srdci, periferním cévám a ledvinám, což vede k negativní inotropii, vazodilataci a snížení sekrece reninu [34,35]. Dojde také ke zvýšení vagové aktivity, čímž se sníží srdeční frekvence. Existovaly obavy, že konstantní stimulace baroreceptorů je jenom resetuje, což povede k neúčinné kontrole TK; nedávno provedené studie na zvířatech ale ukázaly setrvalý účinek na snížení TK [36]. 52 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:49 55

7 Rezistentní hypertenze Hans a Reilly Počáteční studie proveditelnosti DEBuT HT [37], v níž bylo použito zařízení Rheos Baroreflex Hypertension Therapy, byla provedena u 45 pacientů s rezistentní HTN. Původní zařízení mělo pulzní generátor o velikosti podobné kardiostimulátoru (43,4 m 3 ), implantovaný do pektorální oblasti. K obalení každé karotidy jedním koncem dvou elektrod je nutný chirurgický přístup k obou karotickým bulbům. Byl popsán pokles TK měřeného v ambulanci po třech měsících o 21 ± 4 / 12 ± 2 mm Hg (n = 37), který přetrvával i po dvou letech (33 ± 48 / 22 ± 26 mm Hg; n = 17). U 10 pacientů, kteří odmítli implantaci zařízení, nebyla pozorována změna TK. Bylo hlášeno osm závažných nežádoucích příhod (včetně jednoho fatálního angioneurotického otoku a tří infekcí vyžadujících explantaci zařízení). To vedlo k provedení studie Rheos Pivotal Trial [38], v níž bylo 265 pacientů randomizováno jeden měsíc po implantaci zařízení v poměru 2 : 1 k okamžité léčbě aktivací baroreflexu nebo k opožděné aktivaci baroreflexu šest měsíců po randomizaci. V této studii nebylo dosaženo sledovaného parametru akutní účinnosti ve smyslu podílu pacientů s poklesem STK minimálně o 10 mm Hg po šesti měsících od randomizace, který byl definován jako 20% zlepšení ve skupině s časnou aktivací. Nebylo dosaženo ani sekundárního sledovaného parametru účinnosti průměrné změny TK po šesti měsících, protože ve skupině s pozdní aktivací byl zjištěn neočekávaný pokles TK, a to dokonce ještě před aktivací zařízení ( 16 ± 29 ve skupině s časnou aktivací oproti 9 ± 29 ve skupině s pozdní aktivací). Kromě toho nebylo dosaženo sledovaného parametru procedurální bezpečnosti, protože u 4,4 % pacientů došlo k přechodnému poškození nervů, u 4,8 % k trvalému poškození nervů a u 4,8 % k všeobecným chirurgickým komplikacím. V současné době probíhají studie s cílem posoudit účinnost a bezpečnost zařízení pro aktivaci baroreflexu druhé generace nazvaného Barostim Neo (CVRx, Minneapolis, Minnesota, USA). Toto zařízení vyžaduje menší preparaci na krku, protože má pouze jednu elektrodu, kterou je možné přišít ke karotickému sinu. Změna na jednostrannou stimulaci vychází z údajů z původní studie Rheos Trial, která prokázala, že jednostranná stimulace pravého baroreceptoru byla lepší než stimulace levého baroreceptoru nebo obou baroreceptorů [39]. Přechod na jiné zařízení vede k významnému poklesu i vzestupu hodnot TK, což ukazuje, že aktivace baroreflexu nevede k toleranci [40 ]. Karotický nitinolový stent (MobiusHD, Vascular Dynamics, Mountain View, Kalifornie, USA): Jde o nový způsob aktivace baroreflexu pomocí nitinolového karotického stentu hranatého tvaru s menším počtem ok (v porovnání s tradičními stenty používanými v léčbě stenóz karotid), který vede k dlouhodobému pulzatilnímu napětí karotického sinu. Očekává se, že s jeho pomocí bude možné u pacientů s rezistentní HTN dosáhnout dlouhodobé kontroly TK. Prozatímní údaje ze studie CALM byly prezentovány na VIVA 2016 a týkaly se 15 z prvních 25 zařazených pacientů. Po 180 dnech došlo u těchto jedinců k průměrnému poklesu STK o 23 mm Hg a DTK o 10 mm Hg. Byl pozorován průměrný pokles 24hodinového STK o 14 mm Hg a DTK o 8 mm Hg. U devíti pacientů s dostupnými údaji z jednoročního sledování byl snížen STK měřený v ambulanci o 26 mm Hg a DTK o 16 mm Hg. Bylo pozorováno 12 závažných nežádoucích příhod, ale všechny byly vyřešeny nebo dobře zvládnuty. Nevyskytla se žádná cévní mozková příhoda. Centrální arteriovenózní píštěl Zařízení ROX vytváří 4mm píštěl mezi ilickou tepnou a žílou s kontrolovaným průtokem v shuntu přibližně 800 ml/min, a tím snižuje systémovou vaskulární rezistenci. Původně se toto zařízení testovalo ke zlepšení funkční kapacity u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí [41] a u těch, kteří měli HTN, bylo prokázáno snížení TK [42]. Ve studii ROX CONTOL HTN [43] bylo 83 pacientů s rezistentní HTN randomizováno k léčbě arteriovenózní spojkou a farmakoterapii v porovnání se samotnou farmakoterapií. Hodnoty TK měřeného v ambulanci se ve skupině s intervencí snížily průměrně o 26,9 ± 23,9 mm Hg (p < 0,0001) a v kontrolní skupině o 3,7 ± 21,2 mm Hg (p = 0,31). Hodnoty STK se při 24hodinovém monitorování snížily ve skupině s intervencí průměrně o 13,5 ± 18,8 mm Hg (p < 0,0001) a v kontrolní skupině o 0,5 ± 15,8 mm Hg (p = 0,86). Léčba arteriovenózní spojkou byla u 29 % pacientů komplikována žilní stenózou, která byla řešitelná angioplastikou nebo stentingem. Revaskularizace nebo stenting renální tepny Kyvadlo postojů k RAS pro léčbu rezistentní HTN se vychýlilo od široké podpory po požadavek téměř kompletního moratoria. Tyto velké výkyvy mají svůj původ v nedávno publikovaných studiích RAS, které byly velmi medializovány a které nezkoumaly populaci, pro niž by RAS mohla být prospěšná, tj. pacienty s hemodynamicky významnou stenózou renální tepny a rezistentní HTN. Ve studii STAR bylo 64 ze 140 pacientů randomizováno do intervenční větve na základě výsledků neinvazivního zobrazovacího vyšetření [44]. U 18 (28 %) těchto pacientů nebyl nakonec výkon proveden (12 mělo neobstrukční léze, dva odmítli stenty a u dalších dvou se výkon technicky nezdařil). Účastníci byli vybráni tak, aby byl jejich léčený TK při vstupu do studie nižší než 140/90 mm Hg, a to pokud možno bez použití inhibitorů ACE či ARB (podle definice tak byli již na začátku vyloučeni pacienti s rezistentní HTN). Kromě toho byla ve skupině s intervencí zaznamenána dvě úmrtí spojená s procedurou a jedno úmrtí z důvodu komplikace související s procedurou. Autoři došli k závěru, že primární sledovaný parametr studie minimálně 20% pokles odhadované clearance kreatininu se mezi skupinou s intervencí (stentem a farmakoterapií) a skupinou s farmakoterapií nelišil. Ve studii ASTRAL bylo 806 pacientů randomizováno v poměru 1 : 1 k intervenci nebo k samotné farmakoterapii [45]. Celkem 41 % pacientů mělo 50 70% stenózu renální tepny a ve skupině s intervencí byl průměrný STK 149/76 mm Hg při užívání 2,8 antihypertenziva (jen 70 % užívalo diuretikum). Závažnost stenózy nebyla hemodynamicky posuzována. Stent byl implantován pouze 317 ze 403 pacientů randomizovaných k intervenci a byl u nich zaznamenán vysoký výskyt (9 %) periprocedurálních komplikací. To může být vysvětleno nezkušeností operatérů, protože na 65 % pracovišť byl randomizován méně než jeden pacient ročně [46]. Primárního sledovaného parametru účinnosti zmírnění zhoršení funkce ledvin nebylo dosaženo, ale 25 % zařazených pacientů mělo normální funkci ledvin. Sekundárního sledovaného parametru úpravy TK nebylo dosaženo, ale průměrná hodnota TK u pacientů zařazených do studie nesplňovala definici rezistentní HTN. Nejpravděpodobnější je, že pacienti neměli vůbec renovaskulární HTN a měli maximálně středně závažné léze. Kromě toho nebyla závažnost lézí Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

8 Rezistentní hypertenze Hans a Reilly posuzována centrálně v hlavní laboratoři a mohla být operatéry nadhodnocena. Studie zahrnula pacienty, u kterých si operatér nebyl jistý, zda stenting bude prospěšný; ukázalo se tedy, že u pacientů bez rezistentní HTN z renovaskulární příčiny by neměla být prováděna intervence, protože u nich nezmírní HTN ani nezabrání zhoršování funkce ledvin. Studie CORAL je otevřená randomizovaná kontrolovaná studie financovaná National Institutes of Health, v níž se porovnává samotná farmakoterapie s farmakoterapií a RAS u 947 pacientů s aterosklerotickou renální stenózou a buď se systolickou HTN při užívání dvou a více antihypertenziv, nebo s chronickým onemocněním ledvin [47]. Četnost kombinovaného sledovaného parametru úmrtí z kardiovaskulárních a renálních příčin, infarktu myokardu, cévních mozkových příhod, hospitalizací pro srdeční selhání, progresivní renální nedostatečnosti a potřeby léčby náhradou funkce ledvin po mediánu sledování 43 měsíců se mezi větví s intervencí a větví s farmakoterapií nelišila (35,1 % a 35,8 %; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: 0,76 1,17; p = 0,58). V STK byl malý rozdíl ve prospěch skupiny s implantací stentu ( 2,3 mm Hg; 95% CI: 4,4 až 0,2; p = 0,03). Průměrný výchozí STK byl nižší než v jakékoli dobře kontrolované nerandomizované studii a také průměrná závažnost stenózy renální tepny byla velmi mírná (67 %); závažnost stenózy nebyla hemodynamicky potvrzena. Žádný z výše uvedených nálezů neodporuje doporučením ACC/AHA ani SCAI Expert Consensus Statement pro správné používání RAS [48,49]. Tyto doporučené postupy navrhují RAS jako rozumnou možnost u pacientů se závažnou aterosklerotickou stenózou renální tepny (buď angiografický průměr větší než 70 %, nebo 50 70% zúžení s hemodynamickým potvrzením závažnosti stenózy) a se skutečnou rezistentní HTN nebo s HTN a nesnášenlivostí medikace. ZÁVĚR Prevalence HTN a rezistentní HTN se stále zvyšuje. Populace se skutečnou rezistentní HTN může být obtížně rozpoznatelná. Blokátory mineralokortikoidních receptorů mají významnou úlohu jako důležitá pomocná léčiva ke standardní farmakoterapii. Za rozvoj rezistentní HTN odpovídá mnoho možných mechanismů, které mohou vysvětlit skutečnost, že přerušení jedné možné patofyziologické dráhy nevede ke stejné odpovědi v celé kohortě (RDN nebo aktivace baroreflexu). Odpověď na renální revaskularizaci je v randomizovaných kontrolovaných studiích z poslední doby očerňována, pravděpodobně vzhledem k malé závažnosti aterosklerotického renálního onemocnění u velké části zkoumané populace. Nyní je úkolem intervenční léčby, aby prokázala svůj přínos použitím skupin se simulovanou procedurou a zlepšením přesvědčivých sledovaných parametrů, jako jsou kardiovaskulární morbidita a mortalita. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Žádné. Střet zájmů Není střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2013; 31: Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al., American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008; 117:e510 e Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012; 125: Gupta AK, Nasothimiou EG, Chang CL, et al., ASCOT investigators. Baseline predictors of resistant hypertension in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcome Trial (ASCOT): a risk score to identify those at high risk. J Hypertens 2011; 29: Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, et al., ALLHAT Collaborative Research Group. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J Clin Hypertens 2002; 4: Egan BM, Zhao Y, Axon RN, et al. Uncontrolled and apparent treatment resistant hypertension in the United States, 1988 to Circulation 2011; 124: Muntner P, Davis BR, Cushman WC, et al., ALLHAT Collaborative Research Group. Treatment resistant hypertension and the incidence of cardiovascular disease and end stage renal disease: results from the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension 2014; 64: Dahal K, Kunwar S, Rijal J, et al. The effects of aldosterone antagonists in patients with resistant hypertension: a meta analysis of randomized and nonrandomized studies. Am J Hypertens 2015; 28: Grassi G, Seravalle G, Brambilla G, et al. Marked sympathetic activation and baroreflex dysfunction in true resistant hypertension. Int J Cardiol 2014; 177: Khawaja Z, Wilcox CS. Role of the kidneys in resistant hypertension. Int J Hypertens 2011; 2011: Azizi M, Sapoval M, Gosse P, et al., Renal Denervation for Hypertension (DENERHTN) investigators. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open label, randomised controlled trial. Lancet 2015; 385: Burnier M, Schneider MP, Chioléro A, et al. Electronic compliance monitoring in resistant hypertension: the basis for rational therapeutic decisions. J Hypertens 2001; 19: Neter JE, Stam BE, Kok FJ, et al. Influence of weight reduction on blood pressure: a meta analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003; 42: Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54: Dimeo F, Pagonas N, Seibert F, et al. Aerobic exercise reduces blood pressure in resistant hypertension. Hypertension 2012; 60: Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al., Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology ESH/ESC Practice guidelines for the management of arterial hypertension. Blood Press 2014; 23: Verdalles U, García de Vinuesa S, Goicoechea M, et al. Management of resistant hypertension: aldosterone antagonists or intensification of diuretic therapy? Nephrology (Carlton) 2015; 20: Práce popisuje úlohu antagonistů mineralokortikoidních receptorů v léčbě rezistentní HTN. 18. Václavík J, Sedlák R, Jarkovský J, et al. Effect of spironolactone in resistant arterial hypertension: a randomized, double blind, placebo controlled trial (ASPIRANT EXT). Medicine 2014; 93:e Supasyndh O, Sun N, Kario K, et al. Long term (52 week) safety and efficacy of Sacubitril/valsartan in Asian patients with hypertension. Hypertens Res 2017; 40: Johns EJ, Kopp UC, DiBona GF. Neural control of renal function. Compr Physiol 2011; 1: DiBona GF, Esler M. Translational medicine: the antihypertensive effect of renal denervation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010; 298:R245 R Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:49 55

9 Rezistentní hypertenze Hans a Reilly 22. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof of principle cohort study. Lancet 2009; 373: Krum H, Schlaich MP, Sobotka PA, et al. Percutaneous renal denervation in patients with treatment resistant hypertension: final 3 year report of the Symplicity HTN 1 study. Lancet 2014; 383: Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al., Symplicity HTN 2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension (The Symplicity HTN 2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: Bhatt DL, Kandzari DE, O Neill WW, et al., SYMPLICITY HTN 3 Investigators. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014; 370: Mahfoud F, Edelman ER, Bohm M. Catheter based renal denervation is no simple matter: lessons to be learned from our anatomy? J Am Coll Cardiol 2014; 64: Sakakura K, Ladich E, Cheng Q, et al. Anatomic assessment of sympathetic peri arterial renal nerves in man. J Am Coll Cardiol 2014; 64: Kandzari DE, Bhatt DL, Brar S, et al. Predictors of blood pressure response in the SYMPLICITY HTN 3 trial. Eur Heart J 2015; 36: Článek prokazuje, že volbu léčby u rezistentní HTN je zřejmě nutné šít na míru podle charakteristik pacienta. 29. Flack JM, Bhatt DL, Kandzari DE, et al., SYMPLICITY HTN 3 Investigators. An analysis of the blood pressure and safety outcomes to renal denervation in African Americans and Non African Americans in the SYMPLICITY HTN 3 trial. J Am Soc Hypertens 2015; 9: Persu A, Jin Y, Baelen M, et al., European Network Coordinating research on REnal Denervation Consortium. Eligibility for renal denervation: experience at 11 European expert centers. Hypertension 2014; 63: Lambert T, Nahler A, Reiter C, et al. Frequency of renal artery stenosis after renal denervation in patients with resistant arterial hypertension. Am J Cardiol 2015; 115: Bohm M, Mahfoud F, Ukena C, et al., GSR Investigators. First report of the Global SYMPLICITY Registry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension. Hypertension 2015; 65: Neuzil P, Ormiston J, Brinton TJ, et al. Externally delivered focused ultrasound for renal denervation. JACC Cardiovasc Interv 2016; 9: Mancia G, Grassi G. The autonomic nervous system and hypertension. Circ Res 2014; 114: Victor RG. Carotid baroreflex activation therapy for resistant hypertension. Nat Rev Cardiol 2015; 12: Lohmeier TE, Iliescu R, Dwyer TM, et al. Sustained suppression of sympathetic activity and arterial pressure during chronic activation of the carotid baroreflex. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010; 299:H402 H Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi center feasibility study. J Am Coll Cardiol 2010; 56: Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double blind, randomized, placebo controlled rheos pivotal trial. J Am Coll Cardiol 2011; 58: de Leeuw PW, Alnima T, Lovett E, et al. Bilateral or unilateral stimulation for baroreflex activation therapy. Hypertension 2015; 65: Halbach M, Hickethier T, Madershahian N, et al. Acute on/off effects and chronic blood pressure reduction after long term baroreflex activation therapy in resistant hypertension. J Hypertens 2015; 33: Práce pojednává o stanovení trvání léčby aktivací baroreflexu u rezistentní HTN. 41. Bertog SC, Kolmer C, Kleschnew S, et al. Percutaneous femoral arteriovenous shunt creation for advanced chronic obstructive pulmonary disease: a single center safety and efficacy study. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: Faul J, Schoors D, Brouwers S, et al. Creation of an iliac arteriovenous shunt lowers blood pressure in chronic obstructive pulmonary disease patients with hypertension. J Vasc Surg 2014; 59: Lobo MD, Sobotka PA, Stanton A, et al., ROX CONTROL HTN Investigators. Central arteriovenous anastomosis for the treatment of patients with uncontrolled hypertension (the ROX CONTROL HTN study): a randomised controlled trial. Lancet 2015; 385: Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ, et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: ; w Wheatley K, Ives N, Gray R, et al., ASTRAL Investigators. Revascularization versus medical therapy for renal artery stenosis. N Engl J Med 2009; 361: White CJ. Kiss my astral: one seriously flawed study of renal stenting after another. Catheter Cardiovasc Interv 2010; 75: Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, et al., CORAL Investigators. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal artery stenosis. N Engl J Med 2014; 370: Rooke TW, Hirsch AT, Misra S, et al., Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Interventional Radiology; Society for Vascular Medicine; Society for Vascular Surgery ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients with Peripheral Artery Disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: Parikh SA, Shishehbor MH, Gray BH, et al. SCAI expert consensus statement for renal artery stenting appropriate use. Catheter Cardiovasc Interv 2014; 84: Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

10 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. Genetické příčiny náhlé srdeční smrti u mladých osob Andrea Mazzanti a,b, Riccardo Maragna a a Silvia G. Priori a,b Účel přehledu V tomto článku se zabýváme nejnovějšími a nejvýznamnějšími studiemi z oblasti dědičných arytmogenních onemocnění, přičemž se zaměřujeme zejména na kanálopatie (syndrom dlouhého intervalu QT, syndrom Brugadových a katecholaminergní polymorfní komorovou tachykardii) a na arytmogenní kardiomyopatii pravé komory (ARVC). Nové poznatky Probíráme zde aktuální kritéria Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku kanálopatií, nové významné výsledky programované elektrické stimulace u pacientů se syndromem Brugadových a důkazy z poslední doby, které podporují genotypově specifickou léčbu u syndromu dlouhého intervalu QT 3. typu. Kromě toho předkládáme další pohledy na klinický průběh a stratifikaci rizika pacientů postižených ARVC a analyzujeme konkrétní úlohu antiarytmik v prevenci život ohrožujících arytmií. A konečně zkoumáme novátorské léčebné postupy, které mohou být v budoucnosti dostupné pro pacienty s dědičnými arytmogenními onemocněními, jako je genová léčba. Souhrn Tento přehledový článek poskytuje nejnovější informace o diagnostice dědičných arytmií a ARVC, stratifikaci jejich rizika a léčbě těchto pacientů a měl by pomoci lékařům pečujícím o tyto nemocné v jejich klinické práci. Klíčová slova arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, katecholaminergní syndrom dlouhého intervalu QT, náhlá srdeční smrt, polymorfní komorová tachykardie, syndrom Brugadových ÚVOD V tomto přehledovém článku se zabýváme nejnovějšími a podle našeho názoru nejvýznamnějšími publikacemi v oblasti dědičných arytmogenních onemocnění (inherited arrhytmogenic disorders, IAD), která mohou mít u mladých jedinců za následek náhlou srdeční smrt (NSS). Rozhodli jsme se zaměřit na ta IAD, která způsobují NSS u pacientů bez strukturního postižení srdce, jako jsou kanálopatie (syndrom dlouhého intervalu QT, syndrom Brugadových a katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie). Dále přinášíme nové pohledy na arytmogenní kardiomyopatii pravé komory, která je spojena s vysokým rizikem arytmií již od časné fáze rozvoje, kdy je srdeční sval ještě makroskopicky intaktní. Primárně se zaměřujeme na publikace, které nabízejí nové pohledy na chápání IAD nebo které mají dopad na praktickou péči o pacienty, a na vhodných místech odkazujeme také na doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology) pro péči o pacienty s komorovými arytmiemi a pro prevenci NSS z roku 2015 [1]. VÝZNAM DĚDIČNÝCH ARYTMOGENNÍCH ONEMOCNĚNÍ JAKO PŘÍČINY NÁHLÉ SRMTI UMLADÝCH OSOB Ve vyspělých zemích se incidence náhlé smrti u jedinců mladších 35/40 let odhaduje na 5 na osobo roků (v různých pracích kolísá mezi 2,7 a 7,5 na osobo roků) a více než 74 % těchto příhod má kardiální příčiny (NSS). Winkel a spol. [2] prezentovali nálezy týkající se epidemiologie NSS, k nimž došlo v Dánsku v letech u osob ve věku 1 35 let (viz doplňkový obr. 1 na links.lww.com/hco/a40). V jejich práci dosahovala celková roční incidence NSS u mladých jedinců 2,7 na osobo roků a až 84 % těchto případů mohlo být spojeno s dědičnými kardiálními faktory. Konkrétně bylo 17 % NSS (75/431 případů podle pitevního nálezu) spojeno s kardiomyopatiemi (arytmogenní kardiomyopatie pravé komory 10 %, hypertrofická kardiomyopatie 6 %, dilatační kardiomyopatie 1 %), zatímco u 45 % (192/431) případů NSS nebylo zjištěno žádné strukturní onemocnění srdce a pravděpodobně tedy šlo o příhody spojené s kanálopatiemi. Údaje a Laboratorio di Cardiologia Molecolare, Istituti Clinici Scientifici Maugeri, a b Dipartimento di Medicina Molecolare, Istituto Scientifico di Pavia, Pavia, Itálie Adresa pro korespondenci: Prof. Dott. Silvia G. Priori, Ph.D., Laboratorio di Cardiologia Molecolare IRCCS, ICS Maugeri, Via S. Maugeri, 10, Pavia, Italia E mail: silvia.priori@icsmaugeri.it Genetic causes of sudden cardiac death in the young Curr Opin Cardiol 2017; 32: Wolters Kluwer Health, Inc. 56 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:56 63

11 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. KLÍČOVÉ BODY Nedávno bylo prokázáno, že mexiletin snižuje výskyt arytmických příhod u pacientů se syndromem dlouhého intervalu QT 3. typu, což představuje první genotypově specifickou léčbu syndromu dlouhého intervalu QT. Programovaná elektrická stimulace s maximálně dvěma extrastimuly může přispět ke stratifikaci rizika u pacientů se syndromem Brugadových. Výraznější fyzická zátěž po stanovení diagnózy arytmogenní kardiomyopatie pravé komory byla prokázána jako nezávislý prediktor třikrát vyššího rizika výskytu život ohrožujících arytmií, a proto by pacienti měli být před ní varováni. Nepodařilo se prokázat účinnost antiarytmik (betablokátorů, sotalolu a amiodaronu) při snižování výskytu život ohrožujících arytmií u pacientů s arytmogenní kardiomyopatií pravé komory. Winkela a spol. [2] jsou významné, neboť zdůrazňují nutnost shromažďování co největšího množství údajů s cílem definovat příčinu NSS u mladých osob, včetně provedení posmrtné cílené genetické analýzy (tzv. molekulární pitvy), pro rozpoznání genetického, tudíž familiárního onemocnění vedoucího k příhodě. SYNDROM DLOUHÉHO INTERVALU QT Syndrom dlouhého intervalu QT (long QT syndrome, LQTS) je souhrnným termínem používaným k definování skupiny IAD charakterizovaných prodlouženou komorovou repolarizací, která se projevuje na intervalu QT na povrchovém EKG záznamu, a dále predispozicí k rozvoji život ohrožujících arytmií, zejména při adrenergní aktivaci (obr. 1). Aktualizovaná kritéria pro diagnostiku syndromu dlouhého intervalu QT Podle současných doporučených postupů je LQTS diagnostikován u pacientů s anamnézou srdeční zástavy nebo synkopy, kteří mají korigovaný interval QT (corrected QT interval, QT c ) delší než 460 ms, zatímco u asymptomatických jedinců je k této diagnóze vyžadován interval QT c delší než 480 ms [1]. Ačkoli je hlavním znakem LQTS prodloužená komorová repolarizace, normální hodnoty QT c jsou přítomny až u jedné třetiny nosičů patogenní mutace LQTS [3]. Jelikož mají tito nosiči s klinicky němou mutací vyšší riziko synkopy nebo srdeční zástavy než běžná populace (10 % od narození do věku 40 let), jsou podle současných doporučených postupů [1] považováni za postižené, a proto by měli být léčeni. Tato skutečnost je důležitá pro klinickou praxi, protože určuje nutnost rozšíření genetického screeningu na všechny příbuzné první linie osob s pozitivním genotypem LQTS, bez ohledu na hodnotu QT c [4]. B A OBRÁZEK 1. Syndrom dlouhého intervalu QT 1. typu (long QT syndrome 1, LQTS1), při kterém se v průběhu zátěžového testu rozvinula komorová fibrilace. Jde o případ mladé ženy s LQTS1 (intronová mutace c g>a), která byla přijata do péče ve věku 5 let po výskytu dvou epizod synkopy. Na obr. A je výchozí EKG záznam s dlouhým intervalem QT: interval RR 680 ms, interval QT 420 ms, interval QTc 509 ms. Na obr. B je EKG záznam natočený v souvislosti s epizodou synkopy, která se vyskytla v průběhu zátěže na běžícím pásu (při stupni 75 W podle Bruceova protokolu). Je patrná polymorfní komorová tachykardie spuštěná komorovou extrasystolou v sekvenci short long short. Hvězdičkou je označena komorová extrasystola, která spustila arytmii. Převzato z učebnice Kumar D, Elliot P (eds). Cardiovascular Genetics and Genomics for Clinicians. Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

12 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. A: zkrácení intervalu QT u pacientů s LQTS3 podáváním mexiletinu B: pokles četnosti arytmických příhod u pacientů s LQTS3 DII DII před podáním mexiletinu RR po podání mexiletinu RR QT c 542 ms QT c 427 ms četnost příhod za rok (%) % CI: 4,6 23 před podáním mexiletinu p = 0, % CI: 0,1 5,5 po podání mexiletinu OBRÁZEK 2. Genotypově specifická léčba LQTS použití mexiletinu u LQTS 3. typu (LQTS3). Na obr. A je znázorněn účinek mexiletinu u pacienta s LQTS3 a s dokumentovanou komorovou tachykardií se synkopou ve věku 11 let. Výchozí interval QT c byl 542 ms (interval RR 920 ms, interval QT 520 ms). Po zahájení léčby mexiletinem se interval QT c zkrátil na 427 ms (interval RR 920 ms, interval QT 410 ms) a pacient byl po dobu sedmiletého sledování bez příznaků. Stahy použité k měření EKG parametrů před zahájením léčby mexiletinem a po jejím zahájení jsou vyznačeny tečkovanými čárami. Na obr. B je znázorněn pokles zátěže arytmickými příhodami u 32 pacientů s LQTS3 léčených mexiletinem po medián doby 35 měsíců. Je pozoruhodné, že jedinými pacienty, u kterých se při užívání mexiletinu vyskytla arytmická příhoda, byli ti, u nichž interval QT c zůstal delší než 550 ms bez ohledu na léčbu [13 ]. CI (confidence interval) interval spolehlivosti; LQTS (long QT syndrome) syndrom dlouhého intervalu QT; QTc (corrected QT interval) korigovaný interval QT Genetika u syndromu dlouhého intervalu QT nabývá na komplexnosti Dosud je známo 17 forem LQTS. První tři rozpoznané formy, tj. LQT1 LQT3, odpovídají za onemocnění u velké většiny pacientů a jsou buď následkem mutací vedoucích k poklesu funkce draslíkového kanálu K V 7.1 (LQT1, gen KCNQ1) nebo K V 11.1 (LQT2, gen KCNH2), nebo následkem mutací vedoucích ke zvýšení funkce sodíkového kanálu Na V 1.5 (LQT3, gen SCN5A). Další menší geny LQTS jsou odpovědné jen za menšinu případů, zatímco u 20 % pacientů zůstává genetická podstata nezjistitelná [4], ačkoli jsou stále identifikovány nové geny související s LQTS. Zejména poslední dvě objevené formy LQTS mají vztah k mutacím genů kódujících srdeční proteiny triadin a kalmodulin. Srdeční triadin (gen TRDN) je transmembránový protein uložený v sarkoplazmatickém retikulu, který se účastní uvolňování vápníkových iontů. Altmann a spol. [5] nalezli v roce 2015 homozygotní a heterozygotní mutace TRDN u čtyř z 33 nepříbuzných dětí s prodlouženým intervalem QT, závažnými arytmiemi vyvolanými zátěží a absencí mutací v hlavních genotypech LQTS. Kalmodulin (kódovaný třemi geny CALM1, CALM2 a CALM3) je multifunkční protein, který tvoří část signální dráhy vápníku a který je spojen s LQTS s časnou a výraznou expresivitou. Hlavní mechanismus kalmodulinové mutace LQTS je dán poklesem afinity vápníku ke kalmodulinu, což vede ke snížení inaktivace kalciových kanálů typu L závislé na vápníku, a tím k prodloužení trvání komorového akčního potenciálu [6,7]. Stojí za zapamatování, že navzdory genetické heterogenitě charakterizující LQTS, tvoří první tři rozpoznané genetické podtypy LQT1 LQT3 více než 95 % případů genotypově pozitivních případů. Objevení nových genů proto nezmění současný přístup ke genotypizaci u pacientů s LQTS v klinické praxi. Podle současných doporučení expertů je racionální provádět screening probandů s LQTS na první tři podtypy (LQT1, LQT2 a LQT3), zatímco rozšířené zkoumání s použitím velkých genových panelů by mělo být vyhrazeno expertům a sloužit ve výzkumu nebo pro vyšetřování vybraných případů [4]. Syndrom dlouhého intervalu QT nad rámec dědičného substrátu Nové patofyziologické pohledy na část pacientů s LQTS s negativním genotypem lze čerpat z údajů získaných Fabrisem a spol. [8 ]. Tito autoři zveřejnili článek o prodloužení intervalu QT c autoimunitního původu. Autoři prokázali, že protilátky proti antigenu A související se Sjögrenovým syndromem získané u pacientů s autoimunitními onemocněními a s dlouhým intervalem QT c jsou namířeny proti draslíkovému kanálu HERG a inhibují odpovídající proud I Kr (viz doplňkový obr. 2 na Zajímavé je, že draslíkový kanál HERG je kódován genem KCNH2, který je odpovědný za LQTS2. Na podporu svých údajů Fabris a spol. [8 ] prokázali, že imunizace morčat peptidem ( E pore peptid), který koresponduje s oblastí extracelulární smyčky spojující úseky S5 a S6 kanálu HERG, navozuje vysoké titry protilátek, které inhibují I Kr. Výsledkem je prodloužení akčního potenciálu a prodloužení intervalu QT c na povrchovém EKG záznamu. Vzhledem k tomu, že údajů svědčících pro existenci autoimunitně navozeného prodloužení intervalu QT přibývá, je možné, že bude v budoucnu vyvinut přístup k diagnostice a léčbě LQTS spojeného s autoimunitou založený na peptidech. 58 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:56 63

13 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. Možnosti léčby syndromu dlouhého intervalu QT Všem pacientům s LQTS jsou doporučovány změny životosprávy s cílem omezit expozici spouštěcím faktorům arytmií [1]. Tyto úpravy zahrnují: vyhýbání se lékům prodlužujícím interval QT ( a velké fyzické námaze (zejména plavání) při LQTS1 a omezení expozice náhlému hluku (např. zvonění budíku) při LQTS2. O provozování závodního sportu u pacientů s LQTS se stále diskutuje. Nové americké doporučené postupy [9] otevírají možnost věnovat se mu, zejména v případě němých nosičů LQTS, což je v protikladu se současnými evropskými doporučenými postupy [10]. Proto by měly být při posuzování způsobilosti k provozování závodního sportu u jedinců s LQTS používány národní standardy. Hlavním pilířem farmakoterapie LQTS jsou betablokátory, které jsou indikovány u všech pacientů s LQTS, pokud nemají kontraindikaci, včetně jedinců s genetickou diagnózou a s normálním intervalem QT c [1]. Vzhledem k lepší complianci jsou preferovány dlouhodobě působící neselektivní betablokátory (např. nadolol v dávce 1 2 mg/kg denně nebo postupně se uvolňující propranolol v dávce 3 5 mg/kg denně). U pacientů s astmatem mohou být používány selektivní betablokátory (např. metoprolol). Odpověď na betablokátory se liší podle genotypu a je nejvýraznější u LQTS1 (v porovnání s LQTS2 nebo LQTS3) [11]. U LQTS3, který je refrakterní na betablokátory, mohou být použity blokátory sodíkových kanálů (mexiletin). Naše skupina před 20 lety prokázala, že podávání mexiletinu účinně zkracuje u těchto pacientů interval QT [12]. Nedávno jsme zaznamenali, že dlouhodobá léčba mexiletinem významně snížila výskyt arytmických příhod v kohortě 32 pacientů s LQTS3 (56 % mužů, medián věku 22 let), kteří byli léčeni v mediánu doby tří let: roční výskyt srdečních příhod spojených s LQTS klesl z 10,3 % před léčbou na 0,7 % v průběhu léčby (p = 0,0097) (obr. 2) [13 ]. Použití mexiletinu 2. ICS 3. ICS 4. ICS OBRÁZEK 3. Umístění EKG svodů při diagnostice syndromu Brugadových podle nových diagnostických kritérií z roku 2015 [1]. Jak je z obrázku patrné, syndrom Brugadových se může projevit EKG obrazem 1. typu pouze v modifikovaných pravých prekordiálních svodech (tzn. ve V 1 a V 2 umístěných ve druhém mezižebří [intercostal space, ICS] nebo ve třetím mezižebří) bez průkazu elevací úseku ST ve standardním čtvrtém mezižebří. u pacientů s LQTS3 představuje první příklad genotypově specifické léčby LQTS. Možnost léčby primárních genetických defektů u LQTS otevírá různé terapeutické postupy. Limpitikul a spol. [14] použili k potlačení exprese arytmogenního mutantního genu CALM v lidských kardiomyocytech získaných od pacientů s mutací CALM2 (Asp130Gly) odvozených od pluripotentních buněk metodu interference clusterů pravidelně rozmístěných krátkých palindromických repetic (clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR). Potlačení exprese CALM2 vedlo k záchraně inaktivace kalciových kanálů typu L závislé na vápníku a k obnovení doby trvání akčního potenciálu. Tato léčebná strategie představuje potenciálně zobecnitelný postup schopný měnit expresi mutované alely, která vede k LQTS, a tak otevírá cestu k precizní medicíně u tohoto onemocnění. SYNDROM BRUGADOVÝCH Syndrom Brugadových (Brugada syndrome, BrS) je IAD charakterizované typickým EKG obrazem a vysokým výskytem život ohrožujících arytmií, které se objevují zejména v klidu a při absenci zjevného strukturního onemocnění srdce. Nová kritéria pro diagnostiku syndromu Brugadových Diagnostika BrS je založena na charakteristickém EKG obrazu nejméně 2mm člunkovitých elevací úseku ST (označovaném jako 1. typ) alespoň v jednom pravém prekordiálním svodu (V 1 V 2 ), které mohou být umístěny buď ve standardní pozici (čtvrté mezižebří), nebo v horní pozici (druhé nebo třetí mezižebří, tj. modifikované pravé prekordiální svody) [1]. Tento nový diagnostický přístup se liší od dřívějších kritérií pro diagnostiku BrS z roku 2005 [15], která vyžadovala diagnostický obraz jen ve svodech ze čtvrtého mezižebří. Je založen na elektroanatomických studiích, které dokumentovaly, že projekce výtokového traktu pravé komory na povrchu hrudníku určuje, kde mají svůj původ abnormality při BrS (obr. 3). Curcio a spol. [16] analyzovali klinické projevy a prognózu nové kategorie pacientů s BrS, která byla diagnostikována pouze pomocí modifikovaných prekordiálních svodů. Autoři zkoumali 300 pacientů (86 % mužů, medián věku 38 let), u nichž byly hlášeny abnormity EKG záznamu, které budily podezření na BrS, ale kteří nesplňovali diagnostická kritéria z roku Šedesát čtyři z těchto 300 pacientů (21 %) splňovalo nová diagnostická kritéria: 4 z 64 měli spontánní EKG obraz 1. typu v pravých prekordiálních svodech, zatímco 60 z 64 mělo léky navozený obraz 1. typu. Při průměrné době sledování 3,5 ± 3 roky měli tři pacienti srdeční zástavu a všichni tři měli spontánní tvar na EKG ve vyšších svodech. Tato práce ukazuje, že nová kritéria rozšiřují diagnostickou výtěžnost BrS o 20 % a že pacienti s onemocněním diagnostikovaným podle nových kritérií vykazují stejný profil rizika jako jedinci, u nichž bylo onemocnění diagnostikováno podle starých kritérií. Novinky v péči o pacienty se syndromem Brugadových Stratifikace rizika u pacientů s BrS je založena především na klinických a EKG parametrech. Podle současných doporučených postupů jsou pacienti se spontánním EKG obrazem Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

14 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. 1. typu a se synkopou v anamnéze kandidáty pro zavedení implantabilního kardioverteru defibrilátoru. Většina pacientů se spontánním EKG obrazem 1. typu je ale asymptomatických, a proto je zásadní zlepšování stratifikace rizika. Používání programované elektrické stimulace (PES) bylo navrhováno po celá léta s rozdílnými výsledky a zahájilo tak zdánlivě nekonečné debaty o jejím prognostickém významu. Sroubek a spol. [17] analyzovali osm prospektivních studií zahrnujících pacientů s BrS (79 % mužů, průměrný věk 45 ± 13 let) bez anamnézy srdeční zástavy, kteří podstoupili PES a byli sledováni déle než tři roky. V průběhu této doby se vyskytlo 65 srdečních zástav. Autoři zjistili, že provedení PES za použití středně razantního protokolu (tzn. s maximálně dvěma extrastimuly) vedlo k indukci fibrilace komor u 20 % pacientů a indukovatelnost byla spojena se zvýšeným rizikem srdeční zástavy v průběhu sledování (celkový poměr rizik [hazard ratio, HR]: 2,66; 95 % interval spolehlivosti: 1,44 4,89; p = 0,002). Zejména asymptomatičtí pacienti se spontánním EKG obrazem 1. typu vykazovali dvojnásobně vyšší četnost výskytu srdeční zástavy při indukovatelné arytmii pomocí dvou extrastimulů v porovnání s jedinci bez indukovatelné arytmie (1,7 % ročně oproti 0,78 % ročně). Kromě toho Sroubek a spol. [17] pospali, že spojitost mezi indukovatelností arytmie třemi extrastimuly a srdeční zástavou byla slabší, což naznačuje sníženou použitelnost razantních protokolů u pacientů s BrS. Důležité je, že 62 % srdečních zástav se vyskytlo u pacientů s neindukovatelnou arytmií, což ukazuje, že neindukovatelnost není u pacientů s BrS indikátorem nízkého rizika. S ohledem na možné léčebné strategie u BrS je nyní k prevenci oběhové zástavy propagována katetrizační ablace cílená na arytmický substrát. Přibývá údajů o tom, že arytmický substrát BrS je lokalizován ve výtokovém traktu pravé komory a že u většiny pacientů se spontánní ektopií vycházejí arytmie z oblasti výtokového traktu pravé komory a mají EKG charakteristiky svědčící pro epikardiální původ. Epikardiální ablaci ve výtokovém traktu pravé komory a v oblasti přední stěny pravé komory cílenou přímo na potenciální substrát BrS úspěšně provedli Nademanee a spol. [18] v malé kohortě zahrnující devět pacientů (všichni muži, medián věku 38 let) s recidivujícími epizodami komorové fibrilace, kteří neměli recidivu arytmie při následném sledování po dobu 20 ± 6 měsíců. Brugada a spol. [19] nedávno prezentovali výsledky získané po radiofrekvenční epikardiální ablaci nízkovoltážních oblastí na přední volné stěně a ve výtokovém traktu pravé komory u 14 pacientů s BrS (všichni muži, medián věku 39 let) bez anamnézy srdeční zástavy, ale s indukovatelnou komorovou fibrilací při PES. Výkon vedl k vymizení typického EKG obrazu a bylo dosaženo neindukovatelnosti komorové fibrilace. V mediánu sledování pět měsíců zůstal EKG záznam pacientů normální a obraz BrS se neobjevil ani po infuzi flekainidu. Vzhledem k celkově nízkému výskytu očekávaných srdečních zástav v této populaci se jeví nezbytné, aby dříve, než bude možno učinit jakékoli závěry o antiarytmické úloze ablace substrátu u pacientů bez recidivujících epizod komorové fibrilace, bylo sledováno více pacientů po delší dobu. S cílem testovat tuto hypotézu zahájili Nademanee a spol. [20] multicentrickou randomizovanou studii nazvanou Ablation in BrS for the prevention of Ventricular fibrillation Episodes (ablace u BrS v prevenci epizod komorové fibrilace) (identifikátor NCT ). V současnosti lze podle doporučených postupů zvažovat ablaci u pacientů s BrS při elektrické bouři nebo opakovaných náležitých výbojích implantabilního kardioverteru defibrilátoru. KATECHOLAMINERGNÍ POLYMORFNÍ KOMOROVÁ TACHYKARDIE Katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie (catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT) je mimořádně závažné IAD charakterizované adrenergně spouštěnými bidirekčními a polymorfními komorovými tachykardiemi, které vedou k synkopě a srdeční zástavě v průběhu zátěže nebo náhlých emocí. Aktualizace genetického pozadí katecholaminergní polymorfní komorové tachykardie Známe dva hlavní genetické typy CPVT, přičemž obě jsou spojeny s variantami genů regulujících vápník: nejčastější autozomálně dominantní forma je způsobena mutacemi genu RYR2, kódujícího srdeční ryanodinový receptor (přibližně 55 % případů) [21], zatímco autozomálně recesivní forma je spojena s mutací genu CASQ2, kódujícího srdeční kalcekvestrin (5 % případů) [22]. Gray a spol. [23] popsali mutaci genu CASQ2 (p.lys180arg) spojenou s autozomálně dominantní CPVT v australské rodině s anamnézou několika náhlých úmrtí a srdečních zástav. Na základě těchto nálezů se jeví odůvodněné provádět screening sporadických probandů s negativitou RYR2 na CASQ2. Podobně jako u dalších IAD je důležitou a často opomíjenou nutností interpretace genetických variant ve vztahu k CPVT. Paludan Müller a spol. [24] zjistili, že některé mutace popisované v odborné literatuře jako kauzální pro CPVT jsou nadměrně zastoupeny ve velkém úložišti kontrol (databáze Exome Aggregation Consortium [ExAC] [25], v níž jsou uloženy exomové údaje získané od nepříbuzných jedinců zahrnutých do velkého projektu exomového sekvenování bez monogenních onemocnění). Konkrétně tito autoři zjistili, že pouze 17 z 215 (8 %) patogenních variant RYR2 bylo v databázi ExAC skutečně nalezeno mnohem častěji v porovnání s očekávanou prevalencí onemocnění. Pozorování Paludan Müllera a spol. [24] zdůrazňují koncept, že genetické mutace by měly být interpretovány pokud možno v kontextu rodinné segregační analýzy a údaje by měli interpretovat odborníci, zohledňujíce relevantní klinické dopady (např. podávání betablokátorů a vyloučení závodního sportu u pacientů s CPVT). Nové léčebné postupy u katecholaminergní polymorfní komorové tachykardie Základním kamenem léčby CPVT je podávání betablokátorů, ačkoli účinnost jednotlivých molekul je různá a u některých pacientů není dostatečná, neboť mají i při léčbě recidivy srdeční zástavy. Těmto nemocným by se měl podle doporučených postupů podávat jako přídavek k léčbě flekainid Padfield a spol. [26] nedávno publikovali své počáteční zkušenosti s použitím flekainidu v monoterapii u osmi pacientů 60 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:56 63

15 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. s CPVT nesnášejících betablokátory (dva pacienti se srdeční zástavou, dva se synkopou vyvolanou zátěží a čtyři bez příznaků). Je pozoruhodné, že pět z osmi pacientů (a jeden ze dvou s anamnézou srdeční zástavy) mělo při monoterapii flekainidem při zátěžovém testu stejnou arytmickou zátěž jako při zařazení do studie. Přestože tento postup může poskytovat určitý stupeň ochrany, nedoporučujeme monoterapii flekainidem u pacientů s CPVT s vysokým rizikem. Jednou z nejlákavějších perspektiv pro léčbu CPVT v budoucnu je genová léčba, která umožní vyléčit onemocnění obnovením normální funkce genu. Denegri a spol. [27] prokázali, že vpravení nemutovaného ( wild type ) genu CASQ2 pomocí adenovirového vektoru (sérotypu 9) do srdce myší nesoucích homozygotní mutaci CASQ2 p.arg33gln má schopnost zabránit závažným projevům CPVT a zvrátit je v dlouhodobém sledování. Konkrétně autoři prokázali, že virová léčba má trojí účinek: potlačení život ohrožujících arytmií, obnovení fyziologické exprese kalsekvestrinu 2 a jeho interakce s dalšími proteiny sarkoplazmatického retikula (junctinem a triadinem) a ochranu před elektrofyziologickými a ultrastrukturálními abnormalitami uvolňování vápníku přítomnými u myší nesoucích p.arg33gln. Lodola a spol. [28] nedávno zkoumali účinnost genové léčby zprostředkované viry v kardiomyocytech diferencovaných z navozených pluripotentních kmenových buněk (kardiomyocytech odvozených od navozených pluripotentních kmenových buněk) získaných od pacientů nesoucích v CASQ2 homozygotní mutaci p.g112+5x. Dodání nemutovaného CASQ2 do lidských buněk bylo schopné a stačilo obnovit fyziologickou expresi proteinu kalsekvestrinu 2 a obnovit funkční defekty kardiomyocytů odvozených od pluripotentních kmenových buněk u určitých pacientů (pokles četnosti opožděných následných depolarizací po adrenergním stimulu, obnovení kinetiky vápníku). Uvedené údaje podporují názor, že genová léčba je na modelech s různými lidskými mutacemi CPVT účinná a že tak může hrát v budoucnu roli v léčbě pacientů. ARYTMOGENNÍ KARDIOMYOPATIE PRAVÉ KOMORY Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC) je vysoce maligní IAD charakterizované progresivním nahrazováním myokardu fibrolipomatózní tkání, která predisponuje k rozvoji komorových arytmií a NSS. Novinky o genetické podstatě arytmogenní kardiomyopatie pravé komory ARVC je především spojena s mutacemi genů kódujících desmozomální proteiny, ale až u jedné třetiny pacientů není genotyp stále definován a pokračuje se v hledání nových kauzálních genů. Ortiz a spol. [29] zjistili, že více než 3 % pacientů s ARVC mohou mít mutaci genu FLNC, který kóduje filamin C strukturální protein odpovědný za ukotvení sarkomer k plazmatické membráně (viz doplňkový obr. 3 na links.lww.com/hco/a40). Běžný fenotyp nalezený u 82 nosičů mutace FLNC (rozpoznaný v 28 rodinách) je charakterizován převahou postižení levé komory (u 68 % nosičů) 100 pacienti, kteří přežili bez LAE (%) let % 4 %/rok Výskyt život ohrožujících arytmií 60 % věk (roky) % /301 (24 %) pacientů s výskytem 1 LAE 74 % mužů věk při první LAE: 39 ± 15 let u 53 % se LAE vyskytla jako první projev ARVC u 49 % pacientů, kteří přežili první LAE, se vyskytlo více LAE v průběhu života (medián 2) OBRÁZEK 4. Výskyt první život ohrožující arytmie u 301 pacientů s ARVC [30 ]. Výskyt první epizody život ohrožující arytmie byl vypočítán u 267 pacientů pomocí Kaplanovy Meierovy metody. Výskyt první život ohrožující arytmie činil v intervalu od narození do 20 let věku 1,5 na 100 osobo roků, mezi 21 a 40 lety věku 4,0 na 100 osobo roků a ve věku let 2,4 na 100 osobo roků. ARVC (arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy) arytmogenní kardiomyopatie pravé komory; CI (confidence interval) interval spolehlivosti; LAE (life threatening arrhythmic event) život ohrožující arytmie a vysokou arytmickou zátěží (u 82 % pacientů se vyskytují komorové arytmie a ve 28 rodinách bylo zachyceno 40 případů NSS). Celkově tyto údaje podporují začlenění genu FLNC do screeningového panelu u pacientů s podezřením na ARVC, zejména v případech závažné intramyokardiální fibrózy, vysoké arytmické zátěže a rodinné anamnézy náhlé smrti. Péče o pacienty s arytmogenní kardiomyopatií pravé komory Přirozený vývoj onemocnění ARVC není úplně znám a stanovení arytmického rizika je často založeno na výsledcích studií, které používaly složené cílové parametry, což neumožňuje snadno pochopit skutečné klinické prediktory nepříznivého vývoje (NSS). Naše skupina publikovala v roce 2016 studii, v níž analyzovala klinický vývoj 301 pacientů s ARVC (58 % mužů, průměrný věk při vstupu do studie 38 ± 18 let). Pacienti byli sledováni dlouhou dobu (medián 5,8 roku) [30 ]. V naší kohortě bylo 24 % pacientů postiženo život ohrožující arytmií (definované jako NSS, srdeční zástava nebo komorová tachykardie se synkopou). Podle našich zkušeností začínají pacienti s ARVC trpět závažnými arytmiemi v adolescenci a arytmické riziko vrcholí mezi 21 a 40 lety (výskyt život ohrožujících arytmií 4 % ročně) (obr. 4). Důležité je, že v 53 % případů život ohrožujících arytmií šlo o první klinicky významný projev ARVC a u poloviny pacientů, kteří přežili první arytmickou příhodu, došlo v následujících šesti letech k recidivě arytmie. Uvedené údaje zdůrazňují, že ARVC je nebezpečným onemocněním, a podtrhují význam časného stanovení diagnózy a správného vyhodnocení rizika pro větší ochranu nemocných. Mezi klinické rizikové faktory, podle nichž lze rozpoznat pacienty s rizikem život ohrožujících arytmií, jsme zařadili mužské pohlaví (HR: 2,49; p = 0,012) a pacienty s ARVC, 80 5 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

16 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. kteří prodělali synkopu nebo epizodu setrvalé komorové tachykardie, byť hemoynamicky stabilní a monomorfní. Tito nemocní mají výrazně vyšší profil rizika (HR: 3,36, resp. 2,19; p < 0,05). Menší část pacientů s ARVC, u kterých se vyskytla fibrilace síní (u našich nemocných v 3,7 %), měla čtyřikrát vyšší riziko život ohrožujících arytmií v průběhu sledování (HR: 4,38; p = 0,002). Zvažovali jsme, že fibrilace síní by mohla odrážet přítomnost elektrické nestability, což by mohlo naznačovat, že postižení síní může být zástupným ukazatelem závažnější predispozice k arytmiím. Naším nejpřekvapivějším objevem bylo to, že provozování sportovních aktivit po stanovení diagnózy ARVC je nezávislým prediktorem výskytu život ohrožujících arytmií (HR: 2,98; p = 0,028; viz doplňkový obr. 4 na links.lww.com/hco/a40). Tento nález je zvláště důležitý, protože poskytuje důvodný podklad pro screening sportovců na výskyt ARVC od adolescence a pro omezení sportovní aktivity u postižených jedinců (I. třída v doporučených postupech) [1]. Z léčebného hlediska je terapie ARVC heterogenní a založená na empirii: používají se antiarytmika (zejména betablokátory, sotalol, amiodaron), ale žádná studie dosud neprokázala jejich účinnost v prevenci výskytu život ohrožujících arytmií. V naší kohortě bylo 119 z 278 (43 %) pacientů léčeno antiarytmiky po průměrnou dobu tří let a v žádném případě nebylo prokázáno významné snížení výskytu život ohrožujících arytmií. Ačkoli je tento výsledek zklamáním, byl očekáván, neboť antiarytmika nejsou zaměřena proti progresi ARVC. Podobné výsledky jsme získali při použití endokardiální katetrizační ablace, pomocí které se nepodařilo významně snížit výskyt život ohrožujících arytmií. Avšak nové údaje, které zveřejnili Santangeli a spol. [31], mohou naznačovat lepší klinické výsledky u pacientů s ARVC, kteří podstoupili katetrizační ablaci epikardiálním přístupem. Podle těchto autorů, kteří použili kombinovaný přístup k ablacím u 39 pacientů s ARVC, se u 71 % pacientů nevyskytla arytmická příhoda po průměrnou dobu následného sledování 4,5 roku. V prevenci život ohrožujících arytmií u pacientů s ARVC je důležité snížit expozici rizikovým faktorům, zejména provozování intenzivních sportovních aktivit. U pacientů s vysokým rizikem je léčbou volby implantabilní kardioverter defibrilátor, zatímco u pacientů s častými symptomatickými komorovými extrasystolami nebo komorovými tachykardiemi nereagujícími na farmakoterapii mohou mít paliativní úlohu antiarytmika a měla by být zvažována katetrizační ablace provedená zkušeným operatérem. ZÁVĚR Díky přesným epidemiologickým studiím jsou dopady genetických poruch srdce jako příčiny NSS u mladých osob v současné době široce uznávány. Kanálopatie a kardiomyopatie jsou aktivně zkoumány a v úsilí o pochopení jejich příčiny a v péči o postižené pacienty bylo dosaženo řady úspěchů. Mnohem více otázek ale zůstává nezodpovězených v hledání specifického přístupu ke každému pacientovi, od správné stratifikace rizika po individualizovanou léčbu, která zohledňuje genetické pozadí a klinické charakteristiky. Prohlášení A. Mazzanti, R. Maragna a S. G. Prioriová děkují Katherine Underwoodové, MS, za pomoc při přípravě článku. Finanční podpora a sponzorství Práce byla podpořena institucí Ricerca Corrente italského Ministerstva zdravotnictví. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Priori SG, Blomstrom Lundqvist C, Mazzanti A, et al ESC guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2015; 36: Aktualizované doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku dědičných arytmogenních onemocnění a léčbu těchto pacientů. 2. Winkel BG, Risgaard B, Bjune T, et al. Gender differences in sudden cardiac death in the young a nationwide study. BMC Cardiovasc Disord 2017; 17: Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, et al. Risk stratification in the long QT syndrome. N Engl J Med 2003; 348: Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al., Heart Rhythm Society (HRS); European Heart Rhythm Association (EHRA). HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies. Europace 2011; 13: Altmann HM, Tester DJ, Will ML, et al. Homozygous/compound heterozygous triadin mutations associated with autosomal recessive long QT syndrome and pediatric sudden cardiac arrest: elucidation of the triadin knockout syndrome. Circulation 2015; 131: Makita N, Yagihara N, Crotti L, et al. Novel calmodulin (CALM2) mutations associated with congenital arrhythmia susceptibility. Circ Cardiovasc Genet 2014; 7: Boczek NJ, Gomez Hurtado N, Ye D, et al. Spectrum and Prevalence of CALM1, CALM2, and CALM3 encoded calmodulin variants in Long QT syndrome and functional characterization of a novel Long QT syndrome associated calmodulin missense variant, E141G. Circ Cardiovasc Genet 2016; 9: Fabris F, Yue Y, Qu Y, et al. Induction of autoimmune response to the extracellular loop of the HERG channel pore induces QTc prolongation in guinea pigs. J Physiol 2016; 594: Zajímavé nové patofyziologické pohledy na získané prodloužení intervalu QT. 9. Maron BJ, Zipes DP, Kovacs RJ, et al. Eligibility and disqualification recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities: preamble, principles, and general considerations: a Scientific Statement From the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2015; 66: Pelliccia A, Fagard R, Bjornstad HH, et al. Recommendations for competitive sports participation in athletes with cardiovascular disease: a consensus document from the study group of sports cardiology of the working group of cardiac rehabilitation and exercise physiology and the working group of myocardial and pericardial diseases of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. Association of Long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta blockers. JAMA 2004; 292: Priori SG, Napolitano C, Cantu F, et al. Differential response to Na+ channel blockade, beta adrenergic stimulation, and rapid pacing in a cellular model mimicking the SCN5A and HERG defects present in the long QT syndrome. Circ Res 1996; 78: Mazzanti A, Maragna R, Faragli A, et al. Gene specific therapy with mexiletine reduces arrhythmic events in patients with Long QT syndrome type 3. J Am Coll Cardiol 2016; 67: První příklad genotypově specifické léčby LQTS. 14. Limpitikul WB, Dick IE, Tester DJ, et al. A precision medicine approach to the rescue of function on malignant calmodulinopathic long QT syndrome. Circ Res 2017; 120: Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:56 63

17 Náhlá srdeční smrt u mladých osob Mazzanti a spol. 15. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference. Heart Rhythm 2005; 2: Curcio A, Mazzanti A, Bloise R, et al. Clinical presentation and outcome of Brugada syndrome diagnosed with the new 2013 criteria. J Cardiovasc Electrophysiol 2016; 27: Sroubek J, Probst V, Mazzanti A, et al. Programmed ventricular stimulation for risk stratification in the Brugada syndrome: a pooled analysis. Circulation 2016; 133: Nademanee K, Veerakul G, Chandanamattha P, et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation 2011; 123: Brugada J, Pappone C, Berruezo A, et al. Brugada syndrome phenotype elimination by epicardial substrate ablation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2015; 8: Nademanee K, Hocini M, Haïssaguerre M. Epicardial substrate ablation for Brugada syndrome. Heart Rhythm 2016; pii: S : Priori SG, Napolitano C, Tiso N, et al. Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hryr2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circulation 2001; 103: Lahat H, Pras E, Olender T, et al. A missense mutation in a highly conserved region of CASQ2 is associated with autosomal recessive catecholamine induced polymorphic ventricular tachycardia in Bedouin families from Israel. Am J Hum Genet 2001; 69: Gray B, Bagnall RD, Lam L, et al. A novel heterozygous mutation in cardiac calsequestrin causes autosomal dominant catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Heart Rhythm 2016; 13: Paludan Müller C, Ahlberg G, Ghouse J, et al. Integration of 60,000 exomes and ACMG guidelines question the role of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia associated variants. Clin Genet 2017; 91: Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. Analysis of protein coding genetic variation in 60,706 humans. Nature 2016; 536: Padfield GJ, Al Ahmari L, Lieve KV, et al. Flecainide monotherapy is an option for selected patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia intolerant of beta blockade. Heart Rhythm 2016; 13: Denegri M, Bongianino R, Lodola F, et al. Single delivery of an adeno associated viral construct to transfer the CASQ2 Gene to knock in mice affected by catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is able to cure the disease from birth to advanced age. Circulation 2014; 129: Lodola F, Morone D, Denegri M, et al. Adeno associated virus mediated CASQ2 delivery rescues phenotypic alterations in a patient specific model of recessive catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Cell Death Dis 2016; 7:e Ortiz Genga MF, Cuenca S, Dal Ferro M, et al. Truncating FLNC mutations are associated with high risk dilated and arrhythmogenic cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol 2016; 68: Mazzanti A, Ng K, Faragli A, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: clinical course and predictors of arrhythmic risk. J Am Coll Cardiol 2016; 68: Údaje o přežívání, stratifikaci rizika a účinku antiarytmické léčby v kohortě 301 pacientů s ARVC sledovaných téměř šest let. 31. Santangeli P, Zado ES, Supple G, et al. Long term outcome with catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol ; 8: Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

18 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční aktuální informace G. B. John Mancini a, Michael Farkouh b a Subodh Verma b Účel přehledu Účelem tohoto článku je podat aktuální přehled o léčbě pacientů s diabetes mellitus a indikací ke koronární revaskularizaci. Nové poznatky Dostupné důkazy stále svědčí pro to, že pacienti s diabetes mellitus a ischemickou chorobou srdeční představují skupinu s vysokým rizikem. K snížení výskytu nežádoucích příhod spojených se stentováním aterosklerotických lézí se jeví jako důležitá volba stentu. Stenty uvolňující everolimus mají nejlepší výsledky, a to zejména u pacientů léčených inzulinem. Zvýšené riziko menší úspěšnosti angioplastiky u pacientů s diabetem souvisí patrně spíše se samotným stadiem onemocnění než s komplexní anatomií. Je zajímavé, že fyziologická dokumentace lézí, které nezpůsobují ischemii, pomocí frakční průtokové rezervy se u pacientů s diabetem v terénu agresivní a rychle progredující aterosklerózy zdá méně spolehlivá než u pacientů bez diabetu, a to zejména pokud již dříve prodělali infarkt myokardu. U pacientů s diabetem a vhodnou anatomií se jeví v mnoha analýzách i nadále jako optimální dlouhodobá léčba aortokoronární bypass. Závěry Léčba diabetu sama o sobě, pokroky v technologii stentování i optimalizace technik aortokoronárního bypassu probíhají současně, což představuje výzvu pro návrh nových klinických studií, aby držely s tímto vývojem krok. Aortokoronární bypass zůstává i v současné době optimální dlouhodobou terapeutickou volbou u pacientů s příslušnou anatomií, kteří jsou si přejí operaci. Klíčová slova aortokoronární bypass, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční, perkutánní koronární intervence, stenty ÚVOD Diabetes mellitus (DM) představuje zvláště tíživý metabolický problém, spojený s difuzní a rychle progredující aterosklerózou. Optimální léčba metabolických abnormalit a přidružené ischemické choroby srdeční (ICHS) zůstává předmětem značného zájmu a nepřestává vyvolávat ostré diskuse. Cílem tohoto stručného přehledového článku je poskytnout aktuální pohled na poznatky publikované v minulém roce, které se týkají vyššího kardiovaskulárního rizika spojeného s DM a výsledků studií o možnostech revaskularizace. ZVÝŠENÉ KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO U PACIENTŮ S DIABETES MELLITUS PODSTUPUJÍCÍCH PERKUTÁNNÍ KORONÁRNÍ REVASKULARIZACI Několik studií z poslední doby prokázalo vyšší riziko u pacientů s DM, kteří podstupují revaskularizační výkony a současně se snažilo odhalit navzájem se ovlivňující proměnné terapeutických možností (tj. léčba s inzulinem nebo bez něj) a angiograficky dokumentovanou komplexnost aterosklerózy, typickou pro pacienty s DM. U pacientů s postižením několika věnčitých tepen, kteří byli léčeni pomocí lékového stentu (Taxus ), porovnávali Loutfi a spol. [1] 243 osob s DM se 401 jedinci bez DM. Důležité je zdůraznit, že z analýzy byli vyloučeni pacienti způsobilí podstoupit aortokoronární bypass (coronary artery bypass grafting, CABG) a jedinci se stenózou kmene levé věnčité tepny. Ve skupině pacientů s DM byl stent implantován u 601 lézí, zatímco u jedinců bez DM u lézí. Přitom každý pacient měl alespoň jednu komplexní lézi. Mezi skupinami nebyly rozdíly ve skóre SYNTAX (Synergy between PCI with Taxus Drug eluting Stent and Cardiac Surgery), v počtu postižených tepen ani v počtu implantovaných stentů na jednoho pacienta. Během průměrné doby sledování necelé dva roky nebyly zaznamenány rozdíly v četnosti a University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, a b University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada Adresa pro korespondenci: G.B. John Mancini, Diamond Centre, Room 9111, 2775 Laurel Street, Vancouver, BC V5Z 1M9, Canada E mail: mancini@mail.ubc.ca Revascularization for patients with diabetes mellitus and stable ischemic heart disease: an update Curr Opin Cardiol 2017; 32: Wolters Kluwer Health, Inc. 64 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:64 72

19 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. KLÍČOVÉ BODY Pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají vysoce rizikový a specifický profil, který nesouvisí jen s komplexním anatomickým postižením ischemickou chorobou srdeční. To vyžaduje pečlivé a sdílené rozhodování o možnostech léčby, zejména revaskularizace. U pacientů s diabetem 2. typu s rychle progredující aterosklerózou nemusejí být tak cenné tradiční prediktory rizika revaskularizace, jež jsou založeny na faktorech příznivých pro stentování nebo na koronární hemodynamicke, jako je frakční průtoková rezerva, které v případě normálních hodnot umožní bezpečné odložení výkonu. Všechny aspekty farmakoterapie, stentování a aortokoronárního bypassu se stále významně zkvalitňují, avšak u pacientů s vhodnou anatomií zůstávají dlouhodobé výsledky optimální při použití aortokoronárního bypassu. závažných nežádoucích srdečních a cerebrovaskulárních příhod ani v četnosti složeného ukazatele četnosti úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhody (CMP). U pacientů s DM však byla zvýšená potřeba revaskularizace cílové léze z důvodu ischemie (18,5 % oproti 10,2 %; p = 0,003). V mnohorozměrné analýze byl nezávislým prediktorem tohoto nepříznivého výsledku DM (poměr rizik [hazard ratio, HR]: 1,818; interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: 1,162 2,843; p = 0,009), následován nestabilní anginou pectoris, kouřením, hypertenzí, mužským pohlavím a renální insuficiencí. Skóre SYNTAX nebylo nezávislým prediktorem žádného z ukazatelů výsledku léčby. Bartorelli a spol. [2] použili k hodnocení výsledných ukazatelů u pacientů s DM léčených stenty uvolňujícími sirolimus velký registr a nezávislý výbor pro klinické příhody. Šlo o pacientů sledovaných celkově jeden rok, z nichž mělo DM. Inzulinem bylo léčeno 9 % těchto pacientů. V porovnání s jedinci bez DM byli pacienti s DM starší, měli častější výskyt hlavních faktorů koronárního rizika, dalších přidružených onemocnění a onemocnění tří tepen. Kromě toho měly léze menší referenční průměry a byly častěji silně kalcifikované. U pacientů s DM byla vyšší četnost závažných nežádoucích srdečních příhod (major adverse cardiac events, MACE) i trombóz ve stentu než u jedinců bez DM. Tato pozorování byla u pacientů s DM léčených inzulinem vyjádřena více než u osob neléčených inzulinem (MACE: 10,6 % oproti 5,5 %; p < 0,001; trombóza ve stentu: 3,4 % oproti 1,1 %; p < 0,001). Koskinas a spol. [3] provedli sloučenou analýzu několika studií, které zahrnovaly všechny příchozí účastníky celkem pacientů stratifikovaných podle přítomnosti DM a mediánu skóre SYNTAX vyššího než 11 oproti 11 a nižšímu. Ve sloučené populaci mělo DM 22 % a lékové stenty nové generace byly použity u 75 % pacientů. V analýzách zahrnujících několik proměnných měli pacienti s DM oproti jedincům bez DM vyšší riziko MACE (HR:1,25; CI: 1,03 1,53; p = 0,026) a revaskularizace cílové léze (HR: 1,54; CI: 1,18 2,01; p = 0,002), ale měli podobné riziko srdeční smrti a IM a žádnou interakci se skóre SYNTAX. Zá se tedy, že hlavním faktorem horší účinnosti a nepříznivých výsledků angioplastiky v éře lékových stentů je samotný DM, a nikoli vyšší angiografická složitost lézí. Li a spol. [4] provedli systematický přehled a metaanalýzu 12 studií, která zahrnovala pacientů. Cílem bylo porovnat pacienty s DM 2. typu s jedinci bez DM, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (percutaneous coronary intervention, PCI). V kratších i dlouhodobějších analýzách byly MACE i mortalita pacientů s DM neléčených inzulinem významně vyšší a byl také zaznamenán trend k častější opakované revaskularizaci. Autoři však nenašli rozdíly ve výskytu trombóz ve stentu. Kalkman a spol. [5] se zaměřili na pacienty s DM léčené novým stentem uvolňujícím sirolimus s luminální vrstvou protilátek proti CD4 + na podporu hojení cév. Sledovaným výsledným ukazatelem po jednom roce byl složený ukazatel srdeční smrti, IM cílové tepny a revaskularizace cílové tepny. Autoři hodnotili 807 jedinců bez DM, 117 pacientů s DM neléčených inzulinem a 67 nemocných s DM léčených inzulinem. Počty nežádoucích příhod v jednotlivých skupinách v tomto pořadí významně stoupaly (4,4 % oproti 6,8 % oproti 20,3 %; p < 0,001). Statistické rozdíly byly nejvíce vyjádřeny mezi jedinci bez DM a pacienty s DM léčenými inzulinem. Nakamura a spol. [6] popsali roční a tříleté sledování pacientů zařazených do japonské randomizované studie hodnotící lékové stenty (Japan Drug Eluting Stents Evaluation; a Randomized Trial), v níž byly porovnávány stenty uvolňující sirolimus a paklitaxel. Zaměřili se na to, zda pacienti s DM byli nebo nebyli léčeni inzulinem. Trend k lepšímu výsledku u stentu uvolňujícího sirolimus pro udržení průchodnosti cílové tepny po jednom roce sledování prakticky vymizel do tří let, a to bez ohledu na to, zda pacienti byli nebo nebyli léčeni inzulinem. Bangalore a spol. [7 ] provedli předem specifikovanou analýzu studie Taxus Element versus Xience Prime v populaci osob s DM (Taxus Element versus Xience Prime in a Diabetic Population, TUXEDO) s cílem zjistit, zda byly výsledky ovlivněny typem stentu a podáváním inzulinu. Vyšší počty nepříznivých výsledků, včetně selhání cílové tepny, úmrtí nebo IM, úmrtí a subakutní trombózy ve stentu, nebyly po spárování pacientů léčených a neléčených inzulinem metodou propensity matching. Výhoda stentu uvolňujícího everolimus však byla nejlépe patrná a významně větší u pacientů s DM léčených inzulinem, zatímco spojitost s lepším výsledkem při použití tohoto stentu u pacientů neléčených inzulinem vykazovala pouze příznivý trend. Souhrnně lze konstatovat, že DM sám o sobě znesnadňuje průkaz optimálních výsledků revaskularizace pomocí stentu. Nálezy zdůrazňují nutnost provedení randomizovaných klinických studií, a to konkrétně u pacientů s DM. Uspořádání studie by mělo umožnit prospektivní stratifikaci podle léčby inzulinem. Co se týče komplikací spojenými s implantací stentů, včetně IM [8], je důležité omezit ve studiích výběr stentů nebo se zaměřit pouze na dva typy stentů. Dodržení tohoto doporučení je současně složitější vzhledem k pokrokům v samotné farmakoterapii DM neinzulinovými látkami (šetřícími inzulin), které mají prokazatelně příznivé účinky na výsledné kardiovaskulární ukazatele (úmrtí, IM, CMP a srdeční selhání), nesouvisející s možnými výhodami jednotlivých typů stentů pro minimalizaci nežádoucích účinků v místě cílové léze a v cílové tepně [9,10 12]. Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

20 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. Studie nebo podskupina EES Jiný DES Poměr šancí Poměr šancí Příhody Celkem Příhody Celkem Váha M H, fixovaný (95% CI) M H, fixovaný (95% CI) Závažné nežádoucí srdeční příhody (MACE) ABSORB ESSENCE DIABETTES EXCELLENT RESOLUTE Otsuka, 2015 SORT OUT IV SPIRIT II IV TITANIC TUXEDO Mezisoučet (95% CI) Celkový počet příhod Heterogenita: chí 2 = 13,54; df = 7 (p = 0,06); I 2 = 48 % Test celkového účinku: Z = 2,20 (p = 0,03) Mortalita ABSORB ESSENCE DIABETTES EXCELLENT RESOLUTE Otsuka, 2015 SCAAR SORT OUT IV SPIRIT II IV SPIRIT V TITANIC TUXEDO Mezisoučet (95% CI) Celkový počet příhod Heterogenita: chí 2 = 8,79; df = 8 (p = 0,36); I 2 = 9 % Test celkového účinku: Z = 1,21 (p = 0,23) Infarkt myokardu ABSORB ESSENCE DIABETTES EXCELLENT RESOLUTE Otsuka, 2015 SORT OUT IV SPIRIT II IV SPIRIT V TITANIC TUXEDO Mezisoučet (95% CI) Celkový počet příhod Heterogenita: chí 2 = 12,38; df = 8 (p = 0,13); I 2 = 35 % Test celkového účinku: Z = 4,56 (p < 0,0001) Revaskularizace cílové léze ESSENCE DIABETTES EXCELLENT RESOLUTE Otsuka, 2015 SORT OUT IV SPIRIT II IV SPIRIT V TITANIC TUXEDO Mezisoučet (95% CI) Celkový počet příhod Heterogenita: chí 2 = 13,54; df = 7 (p = 0,06); I 2 = 48 % Test celkového účinku: Z = 2,35 (p = 0,02) Trombóza ve stentu ABSORB ESSENCE DIABETTES EXCELLENT RESOLUE Otsuka, SCAAR SORT OUT IV SPIRIT II IV SPIRIT V 211 TITANIC TUXEDO Mezisoučet (95% CI) Celkový počet příhod Heterogenita: chí 2 = 12,96; df = 8 (p = 0,11); I 2 = 38 % Test celkového účinku: Z = 2,93 (p = 0,003) Celkem (95% CI) Celkový počet příhod ,6 % 0,8 % 8,8 % 1,7 % 3,0 % 8,4 % 1,5 % 5,7 % 31,5 % 0,1 % 0,5 % 2,6 % 1,3 % 11,0 % 1,7 % 2,5 % 0,4 % 2,4 % 22,6 % 0,7 % 0,3 % 0,5 % 0,1 % 0,8 % 4,2 % 1,3 % 0,1 % 12,4 % 20,3 % 0,4 % 1,7 % 1,0 % 1,6 % 5,1 % 0,9 % 0,8 % 3,3 % 14,8 % 0,2 % 0,1 % 0,1 % 0,1 % 5,3 % 0,8 % 1,8 % 0,4 % 2,1 % 10,8 % Heterogenita: chí 2 = 69,70; df = 42 (p = 0,005); I 2 = 40 % Test celkového účinku: Z = 5,64 (p < 0,00001) Test rozdílů mezi podskupinami: chí 2 = 9,72; df = 4 (p = 0,05); I 2 = 58,9 % 1,78 (0,91 3,49) 0,37 (0,10 1,41) 0,88 (0,64 1,20) 0,73 (0,34 1,58) 0,61 (0,34 1,12) 0,98 (0,72 1,35) 0,42 (0,16 1,09) 0,56 (0,36 0,88) 0,83 (0,70 0,98) 5,20 (0,31 87,15) 0,40 (0,08 2,08) 1,05 (0,60 1,83) 0,90 (0,39 2,04) 0,80 (0,60 1,08) 0,42 (0,17 1,05) 1,37 (0,80 2,37) 0,48 (0,09 2,40) nehodnotitelné 0,91 (0,50 1,65) 0,89 (0,73 1,08) 0,96 (0,33 2,81) 0,20 (0,01 4,20) 1,39 (0,43 4,52) 3,21 (0,13 79,69) 0,14 (0,02 1,15) 0,85 (0,54 1,35) 0,36 (0,13 0,98) 1,86 (0,17 20,94) 0,47 (0,34 0,65) 0,58 (0,46 0,74) 0,25 (0,03 2,25) 0,94 (0,47 1,91) 0,95 (0,37 2,44) 0,39 (0,15 1,01) 0,91 (0,60 1,37) 1,74 (0,72 4,18) 0,37 (0,09 1,50) 0,35 (0,17 0,69) 0,74 (0,57 0,95) 1,40 (0,18 11,18) 1,01 (0,06 16,35) 5,57 (0,70 44,02) 5,40 (0,26 113,90) 0,56 (0,35 0,90) 0,62 (0,20 1,94) 0,79 (0,38 1,62) 0,10 (0,00 2,06) nehodnotitelné 0,21 (0,07 0,61) 0,63 (0,46 0,86) ,0 % 0,76 (0,69 0,83) 0,01 0, Ve prospěch EES Ve prospěch jiného DES OBRÁZEK 1. Nepříznivé klinické výsledky léčby při použití EES v porovnání s použitím stentu uvolňujícího jiný lék než everolimus (jiného DES) u pacientů s DM 2. typu, znázorněné na lesním grafu ( forest plot ) CI (confidence interval) interval spolehlivosti; DES (drug eluting stent) lékový stent; EES (everolimus eluting stent) stent uvolňující everolimus; MACE (major adverse cardiac events) závažné nežádoucí srdeční příhody Upraveno se svolením z [16 ]. 66 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:64 72

21 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. ÚČINNOST STENTŮ U PACIENTŮ S DIABETES MELLITUS Jak již bylo uvedeno výše, volba stentu hraje u pacienta s DM pravděpodobně významnější roli než v mnoha jiných situacích. Toto pozorování dále dokresluje několik systematických přehledů a metaanalýz. Wang a spol. [13] zkoumali 12 randomizovaných klinických studií a demonstrovali významné výhody stentů uvolňujících sirolimus oproti paklitaxelu při revaskularizaci cílové léze i cílové tepny a MACE. Současně však neprokázali vliv na mortalitu, IM nebo trombózu ve stentu. Bundhun a spol. [14] předložili tři systematické přehledy a metaanalýzy, které zahrnovaly studií, a došli k závěru, že u pacientů s DM léčených inzulinem vykázaly lékové stenty oproti kovovým stentům výhodu nižší četnosti opakovaných revaskularizací bez vlivu na mortalitu nebo MACE po jednom roce. Současně dokumentovali, že stenty uvolňující sirolimus nejsou u pacientů s DM horší ani lepší než ostatní lékové stenty [15] a že stenty uvolňující everolimus mají v porovnání s ostatními lékovými stenty po prvním roce výhodu týkající se sledovaného parametru MACE, revaskularizace cílové léze i cílové tepny a výskytu trombózy ve stentu, avšak bez vlivu na mortalitu (obr. 1) [16 ]. VYUŽITÍ KORONÁRNÍ FYZIOLOGIE K VÝBĚRU LÉZÍ VHODNÝCH K ANGIOPLASTICE U PACIENTŮ S DIABETES MELLITUS V současné době se stalo obvyklou praxí odkládat angioplastiku u stabilizovaných pacientů s lézemi, které nemají nízkou (ischemickou) frakční průtokovou rezervu. Zůstávají však pochybnosti, zda lze tento přístup praktikovat se stejnou filozofií u pacientů s DM, protože ateroskleróza je u těchto nemocných agresivní a progreduje rychleji než obvykle. Liu a spol. [17] a Kennedy a spol. [18 ] ve studiích ukázali, že normální měření frakční průtokové rezervy u pacientů s DM, zejména po prodělaném IM, nemusí mít vždy stejně dobrou prognostickou hodnotu jako u ostatních nemocných a že u těchto pacientů je možné požadovat kompletní revaskularizaci, nezávisle na výsledcích měření frakční průtokové rezervy (obr. 2). OPTIMALIZACE AORTOKORONÁRNÍHO BYPASSU Nežádoucími příhodami s dlouhodobými důsledky jsou po CABG zvýšení myokardiální frakce (myocardial band, MB) kreatinkinázy (creatine kinase, CK) (CK MB) a výskyt nových kmitů Q. To zkoumali Domanski a spol specificky u pacientů s DM ve studii FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease hodnocení budoucí revaskularizace u pacientů s DM: optimální léčba postižení několika věnčitých tepen) [19]. Vzestup CK MB do 24 hodin po revaskularizaci významně předpovídal vývoj nových kmitů Q, a to i při zvýšení jen nad horní hranici normálu (šance stoupaly koeficientem 1,08; p < 0,001) a s progresivním zhoršováním pro 7 15násobný vzestup nad horní hranici normálu (9 27násobné faktory pro riziko nových kmitů Q, vše statisticky významné). Ve skutečnosti byl vzestup CK nejdůležitější i v mnohorozměrných modelech, neboť kumulativní počet MACE FFR( ), ML, po IM FFR(+), KR, po IM počet pacientů s rizikem: FFR( ), ML, po IM: FFR( ), ML, bez IM: FFR( ), KR, po IM: FFR(+) KR, bez IM: výskyt nových kmitů Q byl předzvěstí úmrtí z kardiovaskulárních příčin po operaci pouze v případě, že z analýzy byl vyřazen parametr CK. To naznačuje, že jde o méně senzitivní předpovědní faktor v porovnání s CK MB, nicméně důležitý pro případy, kdy nejsou k dispozici hodnoty enzymů v prvních 24 hodinách po operaci. Poměr rizik (HR) významně zvýšené mortality po operaci byl 2,26 pro sedmapůlnásobné zvýšení CK MB nad horní hranici normálu a vzrostl na 343,5 pro zvýšení 80krát nad hranici normálu. Analýza přinesla také poznatky o významu pooperační renální insuficience jako ukazatele zhoršeného přežití. Na dlouhodobý výsledek operace mohou mít vliv i další procedurální parametry CABG, avšak jejich význam je spornější. Například nedávno provedená studie u pacientů s DM naznačila lepší klinické výsledky operace s použitím mimotělním oběhu [20], zatímco jiné studie podporují výkon bez použití mimotělního oběhu, ale za předpokladu provedení kompletní revaskularizace [21]. V jiné nové studii byla porovnáváno u pacientů s DM provedení CABG bez mimotělního oběhu s hybridní revaskularizací v jednom sezení. Její autoři došli k závěru, že u vybraných pacientů kombinuje přístup v jednom sezení výhody operace i PCI k dosažení kompletní revaskularizace s nižším výskytem perioperačních CMP [22]. Jednou z potenciálních výhod bypassu jako způsobu revaskularizace je možnost častějšího dosažení totální arteriální revaskularizace. Její význam demonstrovali Tatoulis a spol. [23] analýzou kolaborativní australské databáze kardiochirurgických výkonů, která podléhala auditu. U celkového počtu pacientů s DM byla po párování osob s totální arteriální revaskularizací a osob bez ní FFR( ), ML, bez IM FFR(+) KR, bez IM HR pro FFR( ), ML, po IM oproti FFR( ), ML, bez IM: 1,98; 95% CI (1,26 3,13); p < 0,01 HR pro FFR(+), KR, po IM oproti FFR(+) KR, bez IM: 0,66; 95% CI (0,27 1,62); p = 0,37 interakce p: 0,034 log rank < 0, doba po FFR (měsíce) ,8 % 34,1 % 33,6 % 17,8 % OBRÁZEK 2. Odhady doby do příhody (MACE) u medikamentózně léčených pacientů s FFR( ) a u pacientů s FFR(+) s kompletní revaskularizací podle toho, zda prodělali nebo neprodělali infarkt myokardu CI (confidence interval) interval spolehlivosti; FFR (fractional flow reserve) frakční průtoková rezerva; HR (hazard ratio) poměr rizik; IM infarkt myokardu; KR s kompletní revaskularizací; MACE (major adverse cardiac events) závažné nežádoucí srdeční příhody; ML medikamentózně léčení Upraveno se svolením z [18 ] Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

22 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. Anatomické podmínky Třída doporučení Nechráněný kmen a CABG I B PCI IIa pro SICHS, jsou li splněny obě následující podmínky: B a) anatomické podmínky spojené s nízkým rizikem procedurálních komplikací PCI a s vysokou pravděpodobností dobrého dlouhodobého klinického výsledku (např. nízké skóre SYNTAX 22, koronární nemoc ostia nebo vlastního kmene levé věnčité tepny) b) klinické charakteristiky předpovídající významně zvýšené riziko nepříznivého klinického výsledku operace (např. riziko operační mortality predikované STS 5 %) IIa pro NA/NSTEMI, není li kandidát na CABG B IIa pro STEMI, je li distální koronární průtok stupně TIMI < 3 a je li možné provést PCI rychleji C a bezpečněji než CABG IIb pro SICHS, jsou li splněny obě následující podmínky: B a) anatomické podmínky spojené s nízkým až středním rizikem procedurálních komplikací PCI a se střední až vysokou pravděpodobností dobrého dlouhodobého klinického výsledku (např. nízké až střední skóre SYNTAX < 33, bifurkační stenóza kmene levé věnčité tepny) b) klinické charakteristiky předpovídající významně zvýšené riziko nepříznivého klinického výsledku operace (např. středně závažná až závažná CHOPN, invalidizace po prodělané cévní mozkové příhodě, předchozí operace srdce, riziko operační mortality predikované STS > 2 %) III škodlivé pro SICHS (oproti CABG) u pacientů s nepříznivou anatomií pro PCI, kteří jsou vhodnými kandidáty na CABG B Onemocnění tří tepen se stenózou nebo bez stenózy proximálního RIA a CABG I B IIa u pacientů s komplexním postižením tří tepen (např. skóre SYNTAX > 22) je rozumné preferovat B CABG před PCI, jsou li vhodnými kandidáty na CABG PCI IIb přínos je nejistý B Onemocnění dvou tepen se stenózou proximálního RIA a CABG I B PCI IIb přínos je nejistý B Onemocnění dvou tepen bez stenózy proximálního RIA a CABG IIa s rozsáhlou ischemií B IIb bez rozsáhlé ischemie je přínos nejistý C PCI IIb přínos je nejistý B Úroveň důkazů OBRÁZEK 3. Revaskularizace ke zlepšení přežití v porovnání s farmakoterapií a U pacientů s postižením několika věnčitých tepen a s DM je rozumné preferovat CABG (s LIMA) před PCI (třída IIa, úroveň důkazů B). CABG (coronary artery bypass grafting) aortokoronární bypass; EF ejekční frakce; CHOPN chronická obstrukční plicní nemoc; LIMA (left internal mammary artery) levá vnitřní mamární tepna; LK levá komora; NA/NSTEMI (non ST elevation myocardial infarction) nestabilní angina pectoris / infarkt myokardu bez elevací úseku ST; PCI (percutaneous coronary intervention) perkutánní koronární intervence; RIA ramus interventricularis anterior; SICHS stabilní ischemická choroba srdeční; STEMI (ST elevation myocardial infarction) infarkt myokardu s elevacemi úseku ST; STS Society of Thoracic Surgeons; SYNTAX Synergy between PCI with Taxus Drug eluting Stent and Cardiac Surgery; TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) trombolýza při infarktu myokardu Upraveno se svolením z [28 ]. metodou propensity matching zjištěna u jedinců s totální revaskularizací sice srovnatelná perioperační mortalita, ovšem pozdní mortalita byla nižší. Důležitá studie Taggarta a spol. [24] zkoumala, zda provedení jednostranného nebo oboustranného mamarokoronárního bypassu ovlivnilo výsledky léčby po dobu pěti let. Diabetes mělo téměř 30 % pacientů, nicméně výsledky byly neutrální jak v celé studii, tak v podskupině pacientů s DM. U nemocných s oboustranným mamarokoronárním bypassem byla zaznamenána vyšší četnost poruch hojení sterna a rekonstrukcí sterna, což jsou stavy, kterým je nutno se u pacientů s diabetem vyhnout. Farmakoterapie je důležitým prvkem v léčbě pacientů s DM, kteří podstupují CABG, a to k optimalizaci výsledků operace. Post hoc analýza nerandomizovaných údajů ze studie FREEDOM hodnotila pacienty, jimž byla 30 dní po provedení CABG podávána kyselina acetylsalicylová buď v monoterapii, nebo v kombinaci s thienopyridinem [25]. Cílem bylo analyzovat pětiletou četnost celkové mortality, nefatálního IM nebo CMP a současně bezpečnostní parametry, jako 68 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:64 72

23 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. Skóre vhodnosti použití (1 9) Indikace Bez příznaků Příznaky ischemie S AA léčbou nebo bez ní Bez AA léčby Léčba 1 AA lékem (preferován BB) Léčba 2 AA léky PCI CABG PCI CABG PCI CABG PCI CABG Onemocnění dvou tepen postižení proximálního RIA u pacientů s DM: nálezy spojené s nízkým rizikem M (4) M (5) M (4) M (6) M (6) A (7) A (7) A (8) při neinvazivním vyšetření nálezy spojené se středním nebo vysokým M (5) A (7) M (6) A (7) A (7) A (8) A (8) A (9) rizikem při neinvazivním vyšetření zátěžový test neproveden nebo proveden, M (5) M (6) M (6) A (7) A (7) A (8) A (7) A (8) ale jsou výsledky neurčité FFR 0,80 v obou cévách Onemocnění tří tepen nízká komplexita onemocnění (např. fokální stenózy, SYNTAX 22): nálezy spojené s nízkým rizikem M (4) M (6) M (5) M (6) M (6) A (7) A (7) A (8) při neinvazivním vyšetření přítomnost DM nálezy spojené se středním nebo vysokým rizikem při neinvazivním vyšetření přítomnost DM M (6) A (7) M (6) A (8) A (7) A (8) A (7) A (9) středně nebo vysoce komplexní postižení (např. více charakteristik komplexity, jak bylo dříve uvedeno, SYNTAX > 22): nálezy spojené s nízkým rizikem M (4) A (7) M (4) A (7) M (5) A (8) M (6) A (9) při neinvazivním vyšetření přítomnost DM nálezy spojené se středním nebo vysokým rizikem při neinvazivním vyšetření přítomnost DM M (4) A (8) M (5) A (8) M (5) A (8) M (6) A (9) OBRÁZEK 4. Revaskularizace při onemocnění dvou nebo tří tepen. Čísla v závorkách vedle hodnocení znamenají medián skóre pro tuto indikaci. a Měření FFR lze nahradit měřením IFR s příslušnými normálními hodnotami. A appropriate/vhodný; AA antianginózní; BB betablokátory; CABG (coronary artery bypass grafting) aortokoronární bypass; FFR (fractional flow reserve) frakční průtoková rezerva; IFR (instant wave free ratio) instantní nevlnový poměr; M může být vhodná; PCI (percutaneous coronary intervention) perkutánní koronární intervence; R rarely/vzácně bývá vhodná; RIA ramus interventricularis anterior Upraveno se svolením z [28]. závažné krvácení, transfuze krve a hospitalizace z důvodu krvácení. Pětileté výsledky léčby byly obdobné v obou skupinách bez ohledu na skóre SYNTAX, úplnost revaskularizace, CABG bez mimotělního oběhu, trvání duální antiagregační léčby nebo vstupní diagnózu akutního koronárního syndromu. Tyto údaúje naznačují, že duální protidestičková léčba nemusí být po CABG nutná. Význam kontroly glykemie u pacientů po CABG hodnotili Cardona a spol. [26]. Provedli ekonomickou post hoc analýzu randomizované otevřené studie, která zahrnovala jak pacienty s DM, tak pacienty bez DM, u nichž byla perioperačně dokumentována hyperglykemie. Intenzivní kontrola glykemie zabezpečující hodnoty v krvi v rozmezí 5,5 7,8 mmol/l vedla k významnému snížení hospitalizačních nákladů a čerpání zdrojů v porovnání s cílovými hodnotami glykemie v rozmezí 7,9 10,0 mmol/l. Nicméně tyto výsledky se týkaly zejména osob bez diagnózy DM a kromě toho nebyl posuzován dlouhodobý výsledek operace. MOŽNOSTI FARMAKOTERAPIE A REVASKULARIZAČNÍ LĚČBY U PACIENTŮ S DIABETES MELLITUS Většina hodnotných údajů o možnostech revaskularizace u pacientů s DM 2. typu se týká stabilní ICHS. Méně informací máme o pacientech s IM bez elevací úseku ST. Pandey a spol. [27] analyzovali registr ACTION Registry GWTG, který se týká výsledků léčby akutních koronárních syndromů a koronárních intervencí v souladu s doporučenými postupy (acute coronary treatment and intervention outcomes network registry get with the guidelines), a došli k závěru, že během indexové hospitalizace podstupuje CABG jen jedna třetina pacientů a že míra použití PCI mírně stoupá. To je v rozporu s většinou doporučení, která preferují CABG, zvláště při stabilním stavu. Konsorcium kardiovaskulárních společností v USA vydalo nedávno kritéria správného používání revaskularizace u pacientů se stabilní ICHS [28]. Na základě dostupných údajů je pro nemocné s DM Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

24 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. a postižením několika tepen rozumné upřednostnit CABG s levostranným mamarokoronárním bypassem před PCI (obr. 3). Bypass je také považován za vhodný postup u pacientů s DM a stenózou proximálního ramus interventricularis anterior, pokud užívají alespoň jeden antianginózní lék, přičemž v zásadě nezávisí na závažnosti výsledků neinvazivních vyšetření (obr. 4). Tato kritéria se při rozhodování o typu revaskularizace také odvolávají na skóre SYNTAX, avšak, jak již bylo uvedeno výše, jeho význam u pacientů s DM nebyl konzistentně prokázán. Například Ikeno a spol. [29] zjistili, že u pacientů s nízkým skóre SYNTAX ( 22) se počet závažných kardiovaskulárních příhod při použití farmakoterapie významně nelišil od jejich počtu při použití revaskularizace, a to bez ohledu na to, zda byl proveden CABG, nebo PCI. A mezi pacienty se středním nebo vysokým skóre SYNTAX byla četnost kardiovaskulárních příhod u osob léčených angioplastikou a u osob léčených farmakoterapií obdobná, avšak u jedinců, pro které bylo provedení CABG vhodné, byla významně nižší. Několik přehledů a metaanalýz uvádí u pacientů s DM a stabilní ICHS delší přežití a nižší počet opakovaných revaskularizací při uplatnění strategie s počáteční chirurgickou léčbou [30,31]. Bundhun a spol. [32] zjistili, že tato skutečnost platí u pacientů s DM léčených inzulinem. Nicméně stále existují nejasnosti v souvislosti s tím, jak se zlepšují technologie a jak jsou zvažovány různé úrovně prezentace [33] a zkoumána různá hlediska léčby DM u starších nemocných [34,35]. Je třeba také brát v úvahu zkvalitnění farmakoterapie (např. duální antiagregační léčba, antidiabetika spojená s poklesem četnosti kardiovaskulárních příhod, razantní hypolipidemická léčba atd.). Byla provedena jedinečná analýza postihující celé spektrum léčebných možností (farmakoterapii, revaskularizaci angioplastikou nebo CABG) dostupných pro pacienty se stabilní ICHS, do níž byli společně zahrnuti pacienti s DM ze studie hodnotící klinické výsledky dosažené s použitím revaskularizace a razantní farmakoterapie, ze studie revaskularizační léčby bypassem nebo angioplastikou u jedinců s DM 2. typu (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes, BARI 2D) a ze studie FREEDOM [36]. Tato velká sloučená analýza přinesla výsledky stratifikované podle angiografických podskupin a ejekční frakce ve snaze o přesnější definování podskupin, pro které by byla vhodná každá ze tří možností. Hlavním zjištěním však bylo to, že použití CABG snížilo dlouhodobou četnost úmrtí, IM nebo CMP a bylo v tomto směru účinnější než angioplastika nebo farmakoterapie. Při porovnání farmakoterapie s angioplastikou nebyly zjištěny rozdíly (obr. 5). Úmrtí / infarkt myokardu / CMP Infarkt myokardu HR (95% CI) hodnota p HR (95% CI) hodnota p 0,71 0,0002 0,50 0,0001 (0,59 0,85) (0,38 0,67) 0,37 1,00 2,70 0,37 1,00 2,70 CABG a OMT lepší PCI a OMT lepší CABG a OMT lepší PCI a OMT lepší 0,79 0,022 0,55 0,001 (0,64 0,97) (0,41 0,74) 0,37 1,00 2,70 0,37 1,00 2,70 CABG a OMT lepší OMT lepší CABG a OMT lepší OMT lepší 1,11 0,18 1,09 0,41 (0,95 1,31) (0,88 1,35) 0,37 1,00 2,70 0,37 1,00 2,70 PCI a OMT lepší OMT lepší PCI a OMT lepší OMT lepší OBRÁZEK 5. Pětileté poměry rizik složeného ukazatele (úmrtí / infarkt myokardu / cévní mozková příhoda) a infarktu myokardu korigované na studii CABG (coronary artery bypass grafting) aortokoronární bypass; CI (confidence interval) interval spolehlivosti; CMP cévní mozková příhoda; HR (hazard ratio) poměr rizik; IM infarkt myokardu; OMT (optimal medial therapy) optimální medikamentózní léčba; PCI (percutaneous coronary intervention) perkutánní koronární intervence Upraveno se svolením z [36]. 70 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:64 72

25 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. ZÁVĚR U pacientů s DM a stabilní ICHS je riziko kardiovaskulárních příhod vyšší než u jedinců bez tohoto přidruženého onemocnění. K optimalizaci výsledků revaskularizace je nutné brát v úvahu výchozí farmakoterapii, zejména léčbu inzulinem, typ stentu (v případě angioplastiky) a také poznatek, že CABG je v současné době spojena s nejlepším dlouhodobým přežitím, pokud je indikovaný, proveditelný a přijatelný pro pacienta. Všechny uvedené léčebné možnosti se nadále zlepšují, z čehož vyplývá potřeba provedení dalších randomizovaných klinických studií o výsledcích léčby, které budou tento vývoj odrážet. Prohlášení Žádné. Finanční podpora a sponzorství Žádné. Střet zájmů Autoři neuvedli žádný střet zájmů. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Loutfi M, Sadaka MA, Sobhy M. Outcomes of DES in diabetic and nondiabetic patients with complex coronary artery disease after risk stratification by the SYNTAX score. Clin Med Insights Cardiol 2016; 10: Bartorelli AL, Assenza GE, Abizaid A, et al. e SELECT investigators. One year clinical outcomes after sirolimus eluting coronary stent implantation in diabetics enrolled in the worldwide e SELECT registry. Catheter Cardiovasc Interv 2016; 87: Koskinas KC, Siontis GC, Piccolo R, et al. Impact of diabetic status on outcomes after revascularization with drug eluting stents in relation to coronary artery disease complexity: patient level pooled analysis of 6081 patients. Circ Cardiovasc Interv 2016; 9:e Li N, Yang YG, Chen MH. Comparing the adverse clinical outcomes in patients with noninsulin treated type 2 diabetes mellitus and patients without type 2 diabetes mellitus following percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta analysis. BMC Cardiovasc Disord 2016; 16: Kalkman DN, Woudstra P, den Heijer P, et al. One year clinical outcomes in patients with insulin treated diabetes mellitus and noninsulin treated diabetes mellitus compared to nondiabetics after deployment of the bio engineered COMBO stent. Int J Cardiol 2017; 226: Nakamura M, Muramatsu T, Yokoi H, et al. J DESsERT investigators. Three year follow up outcomes of SES and PES in a randomized controlled study stratified by the presence of diabetes mellitus: J DEsSERT trial. Int J Cardiol 2016; 208: Bangalore S, Bhagwat A, Pinto B, et al. Percutaneous coronary intervention in patients with insulin treated and non insulin treated diabetes mellitus: secondary analysis of the TUXEDO trial. JAMA Cardiol 2016; 1: Důležitá analýza studie TUXEDO, která ukazuje, že preference stentů uvolňujících everolimus může být nejvíce zřejmá u pacientů léčených inzulinem. 8. Milojevic M, Head SJ, Parasca CA, et al. Causes of death following PCI versus CABG in complex CAD: 5 year follow up of SYNTAX. J Am Coll Cardiol 2016; 67: Mancini GBJ, Cheng AY, Connelly K, et al. Diabetes for cardiologists: practical issues in diagnosis and management. Can J Cardiol 2017; 33: Stručný úvod do diagnostiky a léčby DM pro kardiology, kteří nyní musejí brát na vědomí existenci antidiabetik působících snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. 10. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA REG OUTCOME investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: Marso SP, Daniels GH, Brown Frandsen K, et al. LEADER steering committee; LEADER trial investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN 6 investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: Wang HB, Zeng P, Yang J, et al. Paclitaxel eluting stents versus sirolimus eluting stents in patients with diabetes mellitus undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta analysis of randomized controlled trials. Intern Emerg Med 2016; 11: Bundhun PK, Bhurtu A, Soogund MZ, Long MY. Comparing the clinical outcomes between drug eluting stents and bare metal stents in patients with insulin treated type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta analysis of 10 randomized controlled trials. PLoS One 2016; 11:e Bundhun PK, Soogund MZ, Pursun M, Chen MH. Stent thrombosis and adverse cardiovascular outcomes observed between six months and five years with sirolimus eluting stents and other drug eluting stents in patients with type 2 diabetes mellitus complicated by coronary artery disease: a systematic review and meta analysis. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e Bundhun PK, Pursun M, Teeluck AR, Long MY. Are everolimus eluting stents associated with better clinical outcomes compared to other drug eluting stents in patients with type 2 diabetes mellitus?: a systematic review and meta analysis. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e3276. Komplexní metaanalýza, která ukazuje různé výhody stentů uvolňujících everolimus oproti jiným stentům. 17. Liu Z, Matsuzawa Y, Herrmann J, et al. Relation between fractional flow reserve value of coronary lesions with deferred revascularization and cardiovascular outcomes in nondiabetic and diabetic patients. Int J Cardiol 2016; 219: Kennedy MW, Hermanides RS, Kaplan E, et al. Fractional flow reserve guided deferred versus complete revascularization in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2016; 118: Provokativní analýza užitečnosti měření frakční průtokové rezervy u pacientů s DM naznačuje, že v této situaci rychlé a agresivní progrese mohou i léze negativní z hlediska frakční průtokové rezervy způsobovat koronární příhody. 19. Domanski M, Farkouh ME, Zak V, et al. Relation of post coronary artery bypass graft creatine kinase MB elevations and new Q waves with long term cardiovascular death in patients with diabetes mellitus and multivessel coronary artery disease. Am J Cardiol 2016; 118: Singh A, Schaff HV, Mori Brooks M, et al. BARI 2D study group. On pump versus off pump coronary artery bypass graft surgery among patients with type 2 diabetes in the bypass angioplasty revascularization investigation 2 diabetes trial. Eur J Cardiothorac Surg 2016; 49: Benedetto U, Caputo M, Vohra H, et al. Off pump versus on pump coronary artery bypass surgery in patients with actively treated diabetes and multivessel coronary disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2016; 152: Song Z, Shen L, Zheng Z, et al. One stop hybrid coronary revascularization versus off pump coronary artery bypass in patients with diabetes mellitus. J Thorac Cardiovasc Surg 2016; 151: Tatoulis J, Wynne R, Skillington PD, Buxton BF. Total arterial revascularization: a superior strategy for diabetic patients who require coronary surgery. Ann Thorac Surg 2016; 102: Taggart DP, Altman DG, Gray AM, et al. ART investigators. Randomized trial of bilateral versus single internal thoracic artery grafts. N Engl J Med 2016; 375: van Diepen S, Fuster V, Verma S, et al. Dual antiplatelet therapy versus aspirin monotherapy in diabetics with multivessel disease undergoing CABG: FREEDOM insights. J Am Coll Cardiol 2017; 69: Cardona S, Pasquel FJ, Fayfman M, et al. Hospitalization costs and clinical outcomes in CABG patients treated with intensive insulin therapy. J Diabetes Complications 2017; 31: Pandey A, McGuire DK, de Lemos JA, et al. Revascularization trends in patients with diabetes mellitus and multivessel coronary artery disease presenting with non ST elevation myocardial infarction: insights from the national cardiovascular data registry acute coronary treatment and intervention outcomes network registry get with the guidelines (NCDR ACTION Registry GWTG). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2016; 9: Patel MR, Calhoon JH, Dehmer GJ, et al. ACC/AATS/AHA/ASE/ASNC/ SCAI/SCCT/STS 2017 appropriate use criteria for coronary revascularization in patients with stable ischemic heart disease: a report of the American college of cardiology appropriate use criteria task force, American association for thoracic surgery, American heart association, American society of echocardiography, American society of nuclear cardiology, society for cardiovascular angiography and interventions, society of cardiovascular computed tomography, and society of thoracic surgeons. J Am Coll Cardiol 2017; 69: Nejnovější doporučené postupy pro revaskularizaci u pacientů se stabilní ICHS. 29. Ikeno F, Brooks MM, Nakagawa K, et al. BARI 2D study group. SYNTAX score and long term outcomes: the BARI 2D trial. J Am Coll Cardiol 2017; 69: Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:

26 Revaskularizace u pacientů s diabetes mellitus a stabilní ischemickou chorobou srdeční Mancini a spol. 30. Verma S, Farkouh ME, Yanagawa B, et al. Comparison of coronary artery bypass surgery and percutaneous coronary intervention in patients with diabetes: a meta analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: Castelvecchio S, Menicanti L, Garatti A, et al. Myocardial revascularization for patients with diabetes: coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention? Ann Thorac Surg 2016; 102: Bundhun PK, Wu ZJ, Chen MH. Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous coronary interventions in patients with insulin treated type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta analysis of 6 randomized controlled trials. Cardiovasc Diabetol 2016; 15: Buntaine AJ, Shah B, Lorin JD, Sedlis SP. Revascularization strategies in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome. Curr Cardiol Rep 2016; 18: Shah R, Yang Y, Bentley JP, Banahan BF 3rd. Comparative effectiveness of coronary artery bypass grafting (CABG) surgery and percutaneous coronary intervention (PCI) in elderly patients with diabetes. Curr Med Res Opin 2016; 32: Naito R, Miyauchi K, Konishi H, et al. Comparing mortality between coronary artery bypass grafting and percutaneous coronary intervention with drug eluting stents in elderly with diabetes and multivessel coronary disease. Heart Vessels 2016; 31: Mancini GB, Farkouh ME, Brooks MM, et al. Medical treatment and revascularization options in patients with type 2 diabetes and coronary disease. J Am Coll Cardiol 2016; 68: Velký souhrnný projekt používající podrobné sloučené údaje na individuální úrovni pocházející ze tří průlomových studií, které hodnotily farmakoterapii, angioplastiku a CABG. 72 Curr Opin Cardiol/CZ 2017; 10:64 72

27

28 T2DM / OBEZITA EXTERNÍ STRES KOUŘENÍ inzulínová rezistence nervozita nikotin Inzulín / Leptin 1 Stimulace ganglia sympatiku 2 Reference: 1. Cruickshank JM. Hypertension and diabetes: a fateful alliance. Satellite symposium from the XXII Congress of the ESC. Amsterdam August Klein LW, Pichard AD, Holt J et al. Effects of chronic tobacco smoking on the coronary circulation. J Am Coll Cardiol. 1983; 1 (2 Pt 2): SPC produktu. Zvýšená aktivita sympatiku Vasokonstrikce Odpověď na zátěž Ischemie Riziko arytmií Srdeční dysfunkce... Snižuje odpoved organizmu na Zvýšenou Aktivitu Sympatiku 3 Zkrácená informace o přípravku Concor 5 a Concor 10, potahované tablety Složení: bisoprololi fumaras 5 mg nebo 10 mg v 1 potahované tabletě. Indikace: Léčba hypertenze; léčba ischemické choroby srdeční (angina pectoris). Kontraindikace: Bisoprolol je kontraindikovaný u pacientů s následujícími stavy: akutní srdeční selhání nebo probíhající srdeční dekompenzace vyžadující i.v. inotropní terapii, kardiogenní šok, AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru), syndrom chorého sinu, sino-atriální blokáda, symptomatická bradykardie, symptomatická hypotenze, závažné bronchiální astma, těžké formy periferního arteriálního okluzívního onemocnění nebo Raynaudova syndromu, neléčený feochromocytom, metabolická acidóza. Concor je kontraindikovaný u pacientů s přecitlivělostí na bisoprolol nebo jakoukoli složku přípravku. Upozornění: Zvláště u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby bisoprololem provedeno náhle, pokud to není jasně indikováno, protože to může vést k přechodnému zhoršení srdečního onemocnění. Bisoprolol musí být používán s opatrností u pacientů s obstrukční chorobou bronchopulmonální, s hypertenzí nebo anginou pectoris a souvisejícím srdečním onemocněním. Nežádoucí účinky: Časté ( 1 % a < 10 %): závratě, bolesti hlavy. Tyto příznaky se vyskytují zvláště na začátku léčby. Jsou obvykle mírné a obvykle odezní během 1 2 týdnů. Dále gastrointestinální poruchy jako je nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, pocit chladu nebo necitlivosti v končetinách, únava. Interakce: Nedoporučené kombinace: antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře typu diltiazemu. Negativní ovlivnění kontraktility a atrioventrikulárního převodu. Intravenózní podání verapamilu u pacientů léčených pomocí beta blokátorů může vést k hluboké hypotenzi a AV bloku. Centrálně působící antihypertenzíva (např. klonidin, methyldopa, moxonidin, rilmenidin): současné používání centrálně působících antihypertenzív může vést ke snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje a k vasodilataci. Náhlé vysazení může zvýšit riziko rebound hypertenze. Dávkování: Pro obě indikace je dávkování 5 mg bisoprolol-fumarátu denně. V případě potřeby může být dávka zvýšena na 10 mg bisoprolol-fumarátu denně. Doporučená maximální dávka je 20 mg denně. V každém případě by měla být dávka upravena individuálně, zvláště podle srdeční frekvence a terapeutického úspěchu. Tablety přípravku Concor se užívají ráno s jídlem nebo nalačno. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí tekutinou. Léčba je dlouhodobá. Těhotenství a kojení: Concor není doporučený během těhotenství a kojení. Balení: 30 nebo 100 potahovaných tablet. Držitel registračního rozhodnutí: Merck KGaA, Darmstadt, Německo. Registrační číslo: Concor 5: 41/304/89-A/C, Concor 10: 41/304/89-B/C. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Datum poslední revize textu: Výdej na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/ Praha 4 telefon: CZ/CONCO/0317/0014