Redakce. Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma

Transkript

1 číslo 1 Únor 2013

2 Redakce Vedoucí redaktor: MUDr. Milan Šikut Medical Director, Ipsen Pharma Redakční rada: MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie FN Brno MUDr. Petr Barabáš Komplexní onkologické centrum Nový Jičín MUDr. Jaroslava Barkmanová Onkologická klinika VFN, Praha 2 MUDr. Beatrix Bencsíková Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno MUDr. Petr Beneš, Ph.D. Onkologická klinika FN Olomouc MUDr. Dagmar Brančíková Interní hematoonkologická klinika FN Brno Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. II. interní klinika FN Hradec Králové MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní klinika FN Hradec Králové Doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc. III. interní klinika FN Olomouc MUDr. Josef Gruna Komplexní onkologické centrum Nový Jičín Prof. MUDr. Václav Hána, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 Doc. MUDr. Luboš Holubec, Ph.D. Radioterapeutické a onkologické oddělení a KOC FN Plzeň MUDr. Hana Honová Onkologická klinika VFN, Praha 2 MUDr. Jana Katolická, Ph.D. Onkologicko-chirurgické oddělení FN U sv. Anny, Brno Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 MUDr. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové MUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika FN Motol, Praha 5 as. MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinika VFN, Praha 2 Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. interní klinika VFN, Praha 2 MUDr. Věra Olšovská, Ph.D. II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno Prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN, Praha 2 MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA Onkologická klinika FN Motol, Praha 5 MUDr. Eva Sedláčková, MBA Onkologická klinika VFN, Praha 2 RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D. Odbor rozvoje, vědy a výuky MOU, Brno MUDr. Karel Starý Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D. Onkologické oddělení nemocnice České Budějovice. MUDr. Helena Šiprová II. interní klinika FN U sv. Anny, Brno MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče MOU, Brno MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha 8 Doc. MUDr. Petr Vlček, CSc. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5 Periodicita: 3 ročně Vychází: Místo vydání: Praha Vydavatel: Ipsen Pharma, Evropská 136, Praha 6 IČO: Evidenční číslo: MK ČR E Zaslané příspěvky se nevracejí. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné právo pro jeho další užití. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování jakýmkoliv způsobem bez písemného souhlasu vydavatele. 2

3 Slovo úvodem Vážení přátelé, rád bych Vás přivítal nad stránkami prvního čísla Somatuline Bulletinu v roce Úvodem mi dovolte připomenout, že v tomto roce uplyne již 10 let od chvíle, kdy byl na trh v České Republice uveden přípravek Somatuline Autogel. Toto výročí nám bude po celý rok připomínat logo, kterého jste si jistě všimli na titulní stránce. V souvislosti s tímto výročím jsme se rozhodli rozšířit i obsah časopisu, proto v každém čísle najdete vloženou přílohu s abstrakty recentních studií týkajících se NEN a akromegalie. Společně s autory jsme pro Vás připravili 5 článků, které Vám jistě přinášejí zajímavé a hodnotné informace. Dva z příspěvků jsou věnovány klinickým studiím s lanreotidem. MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA z pražského Proton Therapy Center s. r. o. připravil kritickou analýzu studie Long-term results of treatment of malignant carcinod syndrome with prolonged release Lanreotide (Somatuline Autogel) autorů Khan M. S. et al. Primárním cílem této studie bylo ověřit a popsat efekty lanreotidu v ovlivňování karcinoidového syndromu. MUDr. Vítek hodnotí jako zásadní přínos studie data o trvání efektu léčby (medián sledování byl 27 měsíců). Dalším cílem studie bylo hodnocení efektu lanreotidu na rozměry a počet nádorových ložisek. Autoři uvádějí, že lze dosáhnout jejich dlouhodobé stabilizace. Druhým příspěvkem z této oblasti je článek prof. MUDr. Josefa Marka, DrSc., který se věnuje shrnutí odborných prací věnovaných lanreotidu, které byly publikovány v loňském roce. Zmiňuje, mimo jiné, i dvě práce (v akromegalii i v NEN), které ukazují preferenci lanreotidu pacienty, kteří oceňují možnost podání injekce samotným pacientem či partnerem v domácím prostředí bez nutnosti návštěvy zdravotnického zařízení. Velmi zajímavá je i práce holandských autorů, která se zabývá imunohistochemickým vyšetřením hypofyzárních adenomů. Toto vyšetření by mohlo přispět k poznání, zda lze předem rozeznat adenomy, které budou citlivé na somatostatinová analoga či nikoliv. Další dva příspěvky se zabývají zahraničními vědeckými konferencemi věnovanými NEN, které proběhly na konci minulého roku. MUDr. Oldřich Louthan přináší zprávu ze sympozia NANETS 2012, které se konalo v říjnu 2012 v kalifornském San Diegu. Zmiňuje, že páteří antisekreční a tumoristatické léčby jsou nadále somatostatinová analoga. V souvislosti s tumoristatickou léčbou zmiňuje výsledky studie PROMID (s oktreotidem) i probíhající studii CLARINET (s lanreotidem). Velkým přínosem tumoristatické léčby se v posledních letech stala biologická léčba. Vedle již známých účinků sunitinibu a everolimu jsou dále testovány další látky z této skupiny např. cixutumumab, axitinib nebo capozantinib. V bloku studií věnovaných antisekretorické léčbě byly zmíněny studie s lanreotidem a telotristat etipratem. Společnost Ipsen Pharma se dlouhodobě věnuje edukačním projektům v oblasti NEN. Jedním z nich je i mezinárodní sympozium pro mladé lékaře NET masterclass, jehož třetí ročník se konal v listopadu loňského roku v Berlíně. Tohoto sympozia se zúčastnilo i několik mladých lékařů z České Republiky a MUDr. Iva Slánská z FN Hradec Králové připravila stručné shrnutí pro čtenáře časopisu. Rádi bychom na tyto edukační aktivity navázali i v České Republice, proto připravujeme na květen letošního roku edukační seminář nazvaný Jarní škola NEN. O detailech tohoto setkání Vás budeme včas informovat. Posledním příspěvkem je zpráva MUDr. Evy Sedláčkové, MBA z výročního setkání poradního sboru ENETS, které se uskutečnilo v říjnu 2012 v Athénách. Letošní zasedání se věnovalo především přípravě guidelines pro plicní neuroendokrinní nádory. Jednání bylo často velmi bouřlivé, ale podnětné a konstruktivní. Vážení přátelé, děkuji Vám za přízeň, kterou Somatuline Bulletinu věnujete a těším se na další setkávání s Vámi. S úctou MUDr. Milan Šikut Medical Director Ipsen Pharma 3

4 Komentář ke studii: Long-term results of treatment of malignant carcinoid syndrome with prolonged release Lanreotide (Somatuline Autogel) Khan M.S., El-Khouly F., Davies P., Toumpanakis C. et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011; 34: MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA Proton Therapy Center s.r.o., Praha Úvod Autoři Khan, El-Khouly, Davies Toumpanakis et al. prezentují retrospektivní studii u souboru symptomatických pokročilých resp. metastazujících neuroendokrinních nádorů původu midgut. Ve starší terminologii cílová diagnóza odpovídá karcinoidu tenkého střeva. Primárním cílem studie bylo ověřit, popsat efekty lanreotidu v ovlivňování karcinoidního syndromu. Jako další cíl bylo stanoveno hodnocení radiologické odpovědi, tzn. efektu na rozměry a počet nádorových ložisek. Lanreotid prokazuje dobré efekty, 94 % nemocných dosahuje úlevy v symptomech. V tom je studie jednoznačně přesvědčivá. Zdánlivě studie prokazuje známý fakt, karcinoidní syndrom lze tlumit somatostatinovým analogem, nyní lanreotidem. Bližší pohledem na studii ale ukazuje o něco více. Klinická odpověď, trvání efektu lanreotidu Objektivizovat efekty v ovlivňování karcinoidního syndromu, klinická odpověď, je primárně nelehké. Ve studii jsou sledované jen 2 příznaky, fl ushing a průjmy, odpověď na terapii je hodnocena binárně, ano/ne s diskriminační hladinou 50 % ve frekvenci epizod, stejně tak progrese symptomů. Tato výrazná simplifi kace pohledu na karcinoidní syndrom na jedné straně umožňuje přehledné hodnocení, naproti tomu může být základem určité bias. Vysoké podíly odpovědí 91 % resp. 62 % (v logickém součtu 94 %) přesto jsou přesvědčivé pro účely studie, jejímž cílem je prezentovat symptomatický efekt léčiva. Vedle vysoké účinnosti je patrné i dlouhé trvání efektu. V době sledování nemocných s mediánem sledování 27 měs. (7-93) více než polovina nemocných (37/69) stále má trvající symptomatický efekt. Z této hodnoty při velkém rozptylu v době sledování nelze dobře derivovat, jak dlouhé trvání efektu lanreotidu lze pravděpodobně očekávat, nicméně hodnota je přesvědčivá v tom smyslu, že přinejmenším několikaleté je. Obtížné a ve stádiu hypotéz je srovnání symptomatického efektu lanreotidu proti jiným somatostatinovým analogům, konkrétně octreotidu. Referencí o době trvání efektu analog je málo. Přibližná doba trvání s mediánem 12 měsíců u octreotidu skutečně referována byla (1), leč u souborů obtížně srovnávatelných, u nemocných výrazně předléčených. Data o trvání efektu jsou zásadním přínosem studie. S klinickou odpovědí souvisí i otázka účinnosti sekvence několika, spíše jen 2, somatostatinových analog. Účinnost dalšího analoga po ztrátě efektu prvního užitého je předpokládána, ale klinické ověření chybí. Dostupné reference jsou na úrovni hypotéz nebo kasuistik (2,3). Prezentovaná studie přispívá i k této otázce, byť minimálně. Poskytuje ale důležitou informaci o dosažení klinického efektu lanreotidem u 4 nemocných z 6 po ztrátě účinnosti octreotidu LAR. Studie, která by řešila otázku překonání resistence záměnou analoga vedena nebyla a pravděpodobně vedena nebude. Biochemická odpověď Dyskorelace biochemické odpovědi a klinické odpovědi byla popsána i v jiných studiích (4) a její patofyziologický základ se vysvětluje v diskuzi studie. Více než 50 % redukce sérového chromograninu A (CgA) a exkrece hydroxyindoloctové kyseliny (HIAA) je patrná u poloviny nebo méně nemocných s klinickou odpovědí. Dyskorelace ukazuje, jak složité jsou mechanismy vzniku karcinoidního syndromu a jak nedostatečné může být spektrum omezeného počtu (dvou) analyzovaných markerů. Naproti tomu je známa dobrá korelace sérového CgA a rozsahu nádorového postižení. Z nějakého důvodu není v prezentované studii analyzován vztah mezi radiologickou progresí a vývojem hladin biochemických markerů. Prognostický význam biochemické odpovědi nelze potom jakkoliv komentovat. Radiologická odpověď, radiologická progrese vers. klinická odpověď U neuroendokrinních nádorů (NET) se objektivní odpověď na léčbu somatostatinovými analogy z přirozených důvodů hodnotí pouze jako jedna z kategorií efektu, ne ta prvořadá. Studie s lanreotidem prokazuje, že objektivní odpověď podle kritérií WHO nebo RECIST je výjimečný efekt, byť prokázaný a evidovaný (5). Naproti tomu stabilizace onemocnění v rámci zobrazovacího vyšetření je efekt hlavní a v době sledování stabilizace (SD) trvá u 78 % nemocných. Navíc 78 % SD současně s 94 % symptomatické odpovědi představuje zásadní benefi t. Tento protiklad je běžný u mnoha dalších variant biologické léčby a pomalu progredujících a indolentních nádorových onemocnění. Ukazuje, jak problematické může být užití běžných kritérií odpovědi, která vycházejí jen z parametru rozměru nádorového ložiska. Výjimku tvoří pouze kritérium progrese, které vychází z parametru rozměru ale také počtu ložisek. Prezentovaná studie právě ukazuje, jak obtížné je zařazení resp. hodnocení progrese pouze klinické tzn. stabilizace podle kri- 4

5 térií odpovědi. U nemocných s nárůstem symptomů bylo jako první krok zvýšeno dávkování lanreotidu, z 90 mg nebo 60 mg na 120 mg každých 28 dní, celkem ve 20 případech. Teprve další nárůst symptomů byl hodnocen jako klinická progrese a nemocní, celkem 11, byli předáni k additional treatment. Vývoj onemocnění by proto bylo možné hodnotit i jako druhá klinická progrese nebo lanreotid resistentní klinická progrese. Postup autorů studie je zcela pochopitelný, efekt zvýšení dávky lanreotidu byl dlouhodobý a léčba se principiálně neměnila. Reálná ztráta účinnosti lanreotidu byla patrná až po zvýšení dávek. Obtížnost objektivizace klinické progrese ještě zvyšuje absence sérového nebo jiného markeru, který by s odpovědí koreloval, což je mj. patrné i z prezentované studie. Složitější situace je při radiologické progresi a trvání klinické odpovědi. Je také asi nejméně pravděpodobná, nicméně prezentovaná studie prokazuje, že je možná a ne úplně raritní. Z hlediska léčby je ale závažnější. Podkladem je hypoteticky změna biologické povahy nádorového onemocnění, která lze ověřit jen na základě morfologie případně molekulární analýzy nádoru. Přirozeně v prezentované studii není pro tyto úvahy prostor. Data přežívání V parametru přežívání referuje prezentovaná studie příznivá data a neidentifi kuje prognostické faktory. Nicméně získat údaje o přežívání nebylo a nemohlo být primárním cílem studie z řady důvodů, včetně omezené doby sledování nemocných. Nežádoucí efekty V neposlední řadě studie přináší informaci o toleranci terapie lanreotidem, která je podle očekávání dobrá. Nicméně 50% nemocných vyžaduje suplementaci pankreatickými enzymy pro steatorrhoeu, která nikdy nedosahuje závažnosti třídy SAE (serious adverse event). Nejde sice o informaci zásadní, ale o to více praktickou při komunikaci s nemocným a kompenzaci jeho potíží. Závěr Prezentovaná studie prokazuje podle očekávání výrazný efekt lanreotidu v eliminaci symptomů pokročilých NET. Vedle toho přináší i další nové informace, možná také předpokládané, ale ještě neprezentované nebo neověřené. Doba účinnosti je dlouhá a zásadně překračuje 12 měsíců, perioda sledování ve studii zatím neumožňuje její dobrý odhad. Stále se udržuje dobrá tolerance. Účinnost lze prodloužit zvyšováním dávek a pravděpodobně i záměnou za další somatostatinový analog. Lanreotidem nelze dosáhnout změny v rozměru nádorových ložisek, naproti tomu lze dosáhnout jejich dlouhodobé stabilizace. Studie prezentuje lanreotid u pokročilých symptomatických NET původu midgut jako účinný prostředek biologické terapie, který je vhodný pro terapii první řady. Literatura 1. Welin S.V., Janson E.T., Sundin A., Stridsberg M. et al. High-dose treatment with a long-acting somatostatin analogue in patients with advanced midgut carcinoid tumors European Journal of Endocrinology 2004; 151: O Toole D., Ducreux M., Bommelaer G. et al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanretoide versus octreotide in terms of effi cacy, patient acceptability, and tolerance. Cancer 2000; 88: Raderer M., Kurtaran A., Scheithauer W., Fiebiger W. et al. Different response to the long-acting somatostatin analogues lanreotide and octreotide in a patient with a malignant carcinoid. Oncology 2001; Modlin I.M., Gustafsson B.I., Moss S.F., Pavel. M. et al. Chromogranin-A biological function and clinical utility in neuroendocrine tumor disease. Ann Surg Oncol. 2010;17: Rinke A., Muller H.H., Schade-Brittinger C. et al. Placebo-controlled, dobule blind, prospective, randomized study on the effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27: Poznámky 5

6 Symposium NANETS v San Diegu, USA MUDr. Oldřich Louthan IV. interní klinka VFN a 1. LF UK, Praha 2 Symposium americké společnosti pro neuroendokrinní nádory NA- NETS proběhlo v loňském roce ve dnech října 2012 v San Diegu v jižní Kalifornii. Jak napovídal jeho název: NET Management Strategies: What s New and Relevant, tématicky se symposium zabývalo novinkami v managementu neuroendokrinních nádorů. Úvodní část byla věnována novým klinickým studiím, které probíhají anebo které byly realizovány v posledních několika letech. Přehled studií potvrdil, že páteří antisekreční a tumoristatické léčby neuroendokrinních nádorů (NEN) jsou nadále somatostatinová analoga, jak ukázaly výsledky známé studie PROMID. Ta jako první potvrdila tumoristatický účinek octreotidu. Dále byly v té souvislosti uvedeny studie COOPERATE používající octreotid a další probíhající studie CLARINET s lanreotidem. Nelze si nevšimnout nástupu nových látek pro biologickou léčbu v tumoristatické léčbě neuroendokrinních nádorů. Významným zástupcem je everolimus použitý u studie RADIANT-2 a osvědčený v léčbě NEN pankreatu, jak potvrdila studie RADIANT-3. Z dalších prezentovaných trialů lze zmínit studii fáze II kombinující everolimus, erlotinib a somatostatinový analog pasireotid (Strosberg a spol), rovněž studii fáze I (studie číslo NCT ) kombinující everolimus + cixutumumab (monoklonální protilátka) + octreotid. Dále studii fáze II číslo NCT (Strosberg a spol) s axitinibem (inhibitor tyrozinkinázy, včetně VEGFR1-3, PDGFR (platelet derived growth factor receptor) a ckit -CD117), studii fáze II (Ryan a spol.) s použitím capozantinibu (capozantinib je perorální inhibitor thymidin kináz c-met a VEGFR2). Konečně lze zmínit studii Effi cacy and Safety of BEZ235 Compared to Everolimus in Patients With Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors porovnávající efektivitu BEZ235 vůči everolimu. BEZ235 je duální inhibitor mtor a fosfatidylinozitol-3-kinázy. Studie NCT kombinuje chemoterapii s bevacizumabem u pokročilých neuroendokrinních nádorů pankreatu. Jde o A Phase II Study of Capecitabine, Temozolomide and Bevacizumab for Metastatic or Unresectable Pancreatic Neuroendocrine Tumors, která byla zahájena v prosinci 2012, s plánovaným ukončením v prosinci Druhá skupina studií se zabývá symptomatickou, antisekretorickou léčbou. V této souvislosti lze zmínit dosud probíhající studii s lanreotidem porovnávající placebo v potlačení karcinoidového syndromu a dále zajímavou studii s telotristat etipratem (inhibitorem tryptofan-hydroxylázy) v potlačení karcinoidového syndromu, zejména průjmů, u funkčních nádorů resistentních na somatostatinová analoga. Další část symposia byla rozdělena do čtyř souběžných bloků, autor článku se zúčastnil bloku o novinkách v diagnostice Diagnosing NETs Where Can We Improve? Tento blok uvedl dr. Metz, jenž se věnoval endoskopické problematice. Správná diagnostika NEN je v praxi nezřídka opožděná. Až 90% nemocných je v první fázi diagnostikováno chybně. Na NEN se v rámci diferenciální diagnostiky často nepomýšlí. V praxi průměrně uplyne 5 7 let do správné diagnózy, nejčastější jde o záměnu střevních NEN za idiopatické střevní záněty. Značným přínosem v posledních letech je (jedno)dvoubalónková enteroskopie a endosonografi e pankreatu pro NEN pankreatu včetně inzulinomů. 6

7 Prof. Klimstra se zabýval nádorovými markery. Markery PAX8 a PDX1 jsou perspektivní pro diagnostiku NEN pankreatu, CDX12 pro střevní NEN, PAX8 pro rektální a TTF1 pro NEN plic. Závažnou prognózu onemocnění signalizuje zvýšená exprese CD19, CD115. Otázkou je, které markery nakonec budou reálně použitelné v klinické praxi a v jakém časovém horizontu. Dobře organizovanou části symposia byly bloky s prezentací kazuistik. Byly uvedeny velmi zajímavé kazuistiky s možností hlasování o volbě vhodného postupu. Další část bloku byla věnována diagnostice NET neznámé primární lokalizace využití imunohistochemického vyšetření a využití funkčních zobrazovacích metod. Další program se zabýval terapií medulárního karcinomu tyreoidey a MEN2 syndromu a dále proběhl edukační blok týkající se plicních tumorletů, metastazujících NEN ilea a nefunkčních NET pankreatu, opět formou kazuistik a testů s více variantami odpovědí a opět šlo o didakticky velmi dobře organizovaný blok. Sobotní dopoledne dne bylo věnováno signálním drahám a souvisejícím léčebným možnostem. Těžištěm zájmu byla signální dráha dráha mtor/pi3k/akt a everolimus, jakožto lék, který se inhibicí této dráhy nadměrně exprimované u nádorů využívá dnes již i rutinně v léčbě NEN pankreatu, které progredují po předchozí terapii. Efektivita léku byla potvrzena známou studií RADIANT-3. Dále byl zkoumán výše zmíněný BEZ235 a antiangiogenetické látky. Pozornost byla zacílena zejména na sunitinib ve studii fáze III v léčbě NEN pankreatu a dále na studii porovnávající pazopanib proti placebu ve stejné indikaci. Symposium NANETS proběhlo v tradičně komornějším duchu, nežli tomu bývá u evropského protějšku ENETS. Je zajímavé, že Evropa zaznamenala určitý předstih v některých diagnostických a terapeutických postupech, což konstatovali i američtí kolegové. Jde např. o peptidovou receptorovou radionuklidovou terapii (PRRT). V USA s touto modalitou sbírají teprve první zkušenosti (Delpassand et al.). Použití lanreotidu bylo FDA v USA schváleno pro akromegalii teprve v poslední době. V diagnostice jde o využití PET/CT s galiem 68. Logisticky byl kongres dobře zajištěn, kongresové aktivity se odehrávaly v lokalitě zvané Coronado Island poblíž San Diega v prostorách hotelu Coronado Island Marriott Resort bez nutnosti zdlouhavých přesunů. Pro milovníky fi lmové historie může být zajímavý fakt, že na Coronado Island se nedaleko dějiště kongresu nachází hotel Del Coronado, kde se odehrává část děje fi lmu Někdo to rád horké z roku Filmový děj je situován převážně na Floridu, ale fi lmaři zřejmě výhodně využili interiéry a exteriéry, které měli za humny. Na kvalitě fi lmu to jistě pranic neubírá. Závěr Jak ukázal kongres NANETS v říjnu 2012, analoga somatostatinu (lanreotid a octreotid) zůstávají nadále základními léky v terapii projevů endokrinní hypersekrece a v dosažení tumoristatického efektu. V posledních letech však nové klinické studie uvádí do klinické praxe nové léky, zejména sunitinib a everolimus v léčbě pnen. Bez zajímavosti není ani stále narůstající význam PRRT. Poznámky 7

8 Postřehy o lanreotidu ze současné literatury Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. III. Interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha 2 Akromegalie Nová klinická pozorování o účinku lanreotidu autogel u akromegalie potvrzují v podstatě starší informace. Skupina lékařů z Ankary (1) léčila 68 randomizovaných nemocných s akromegalií po neúplném odstranění hypofyzárního adenomu transsfenoidálním přístupem buď lanreotidem autogel do dávky 120 mg/4 týdny nebo oktreotidem LAR do dávky 30 mg/4 týdny po dobu 18 měsíců. Biochemickou normalizaci (normální IGF I dle věku a pohlaví a STH nalačno < 2,5 ug/l a < 1,0 ug/l při OGTT) zjistili u 78,1 % nemocných léčených lanreotidem a u 63,9 % u nemocných léčených oktreotidem. Velikost adenomu MR hodnotili po 12 měsících: k zmenšení došlo u 34,9 % nemocných na lanreotidu a u 28,5% na oktreotidu. Rozdíly mezi oběma léky však nebyly při obou hodnoceních statisticky významné (p=0,454 a 0,166). Dosud nevyřešenou otázkou je, zda předoperační podávání lanreotidu zlepšuje neurochirurgické výsledky. Nevyřešily to ani práce r Šanghajská skupina (2) zjistila, že stačí 3 měsíční předoperační podávání lanreotidu k tomu, aby došlo k biochemické normalizaci u 11 z 24 operovaných, zatím co ve skupině bez předoperační léčby to bylo pouze 5 z 25 nemocných. Rozdílně vyznívají výsledky ze španělského registru akromegaliků REA (3) předoperační podávání somatostatinových analogů nemělo vliv na operační výsledky. V přehledném článku o depotním lanreotidu John D Carmichael (4) poukazuje na podkladě zpráv z písemnictví na dvě výhody depotního lanreotidu před oktreotidem: Většina nemocných, kteří vyzkoušeli oba léky, preferovala subkutánní injekce lanreotidu autogel před intramuskulárně aplikovaným oktreotidem. Lanreotid autogel si mohou aplikovat sami nemocní nebo jejich příbuzní doma a injekce aplikované krátkou podkožní jehlou jsou méně bolestivé. Druhou výhodou je možnost prodloužit intervaly mezi injekcemi na 6 až 8 týdnů u nemocných, kteří se biochemicky normalizují 60 mg nebo 90 mg a je jim aplikován lanreotid autogel v dávce 120 mg. Podobné výsledky uvádí Maria Fleseriu (5). Uvádí také možnost zvyšovat dávku somatostatinových analogů nad doporučená množství, což je u lanreotidu autogel nad 120 mg/28 dnů. Zjistila, že o použití vyšší dávky 180 mg/28 dnů referují pouze tři studie, celkem u 8 nemocných. Tolerance byla však dobrá a efekt lanreotidu se zvýšil. Akromegalie vzniklá na podkladě ektopické sekrece somatolibernu (GH-RH) z maligních nádorů je vzácná. O jejich léčbě v případě, že operační výkon nebyl dostatečný, nejsou zatím informace. Celofrancouzská studie (6) referuje o 21 nemocných s akromegalí na podkladě ektopické sekrece somatoliberinu. U nemocného, kde operace nepřinesla kompletní odstranění tumoru (1 nemocný), nebo tam, kde nebyla možná (3 nemocní) došlo po lanreotidu k normalizaci hladin růstového hormonu a IGF I přesto, že hypersekrece GH-RH z maligního residua trvala. Je možné nějakým způsobem rozeznat adenomy, které budou rezistentní na somatostatinová analoga? Jistá předpověď je možná již z imunohistochemického vyšetření adenomů (7). Řídce granulované adenomy, které se vyskytují zejména u mladších nemocných a jsou obvykle objemově velké, mívají sníženou expresi somatostatinových receptorů a časté mutace v extracelulární části receptoru pro růstový hormon. Jsou proto často rezistentní na léčbu somatostatinovými analogy. Holandská skupina vyvinula protilátky proti subtypu somatostatinového receptoru sst2, a to sst2a (8). Je-li tento subtyp přítomen, je vysoce pravděpodobné, že adenom bude citlivý na léčbu somatostatinovými analogy (sensitivita 86 %, specifi cita 91 %). Kromě toho britská skupina badatelů zjistila, že účinky somatostatinových analogů v buněčných receptorech hypofyzárních adenomů jsou zprostředkovány proteinem AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein) (9). Tento protein zvyšuje v buňkách expresi tumor supresního genu ZAC1, který brzdí nádorový růst. Pokud dojde k mutaci genu pro AIP, účinek somatostatinových analogů je snížen nebo zcela blokován. TSH secernující adenom Účinky somatostatinových analogů na adenomy se sekrecí TSH jsou již dlouhodobě známy. Nově je potvrzuje kasuistika z Milána, popisující normalizaci sekrece TSH u TSH secernujícího adenomu u 13 leté dívky (10). Jednalo se o gigantický adenom, kde operace by bývala mohla přinést operační komplikace. Po somatostatinových analozích došlo k rychlému zmenšení nádoru a manifestovala se hypothyreosa. Autoři deklarují, že se jedná o prvý případ TSH secernujícího adenomu v dětském věku, který byl úspěšně léčen somatostatinovými analogy jako primární léčbou. Neuroendokrinní nádory Řada sdělení hovoří v léčbě neuroendokrinních tumorů (NET) o výhodách kombinace s inhibitory proteinové kinázy mtor, jejíž aktivita indukuje buněčný růst, proliferaci a přežívání, především s everolimem či sunitinibem (11,12,13). Nejcitlivější k této kombinaci se zdají být pankreatické neuroendokrinní tumory (13). Somatostatinová analoga nemají totiž pouze význam v symptomatickém potlačení karcinoidního syndromu, ale samy působí 8

9 antiproliferativně (14, 15). Studie RADIANT-2 (17) prokázala prodloužení intervalu přežití bez progrese (PFS) při kombinační léčbě everolimu se somatostatinovými analogy (16). Zdá se pravděpodobné, že i somatostatinová analoga působí antiproliferativně prostřednictvím suprese mtor, stejně jako everolimus či sunitinib (12). Prognosticky je nejvíce informativní stanovení proliferačního indexu Ki67 v nádorových buňkách: pokud je proliferační index do 5%, pak je vysoká naděje, že somatostatinová analoga (v článku se hovoří konkrétně o lanreotidu) budou mít dobrý antiproliferativní účinek (18). Inhibice mtor se uplatňuje také v léčbě epiteliálních tumorů thymu. Somatostatinová analoga jsou zde v léčbě používána již delší dobu. Italští autoři z Neapole zveřejňují nyní kasuistiku o úspěšné léčbě somatostatinovým analogem a everolimem (19). Stejně jako u akromegalie byla i u neuroendokrinních tumorů porovnávána preference subkutánního podávání lanreotidu autogel. Z 25 nemocných 22 (88 %) dávalo lanreotidu autogel přednost (20). Jiné aplikace lanreotidu Skupina pediatrů z Charité v Berlíně zkoušela dlouhodobé podávání lanreotidu u nemocných dětí s kongenitálním hyperinsulinismem (21). U 3 dětí z 6 se jim podařilo zvýšit glykemie a snížit významně počet hypoglykemických episod. Polští autoři z Wroclavi zveřejnili kasuistiku (22) inoperabilního insulinomu (bez reakce na diazoxid), který úspěšně léčili ve smyslu zvýšení glykemií a odstranění hypoglykemických episod lanreotidem autogel. Nádor měl při scintigrafi i zjištěné somatostatinové receptory. Zmenšením nádoru a jeho metastas reagoval na lanreotid 30 mg (Somatulin PR) také nemocný s hepatocelulárním karcinomem a plicními a mediastinálními metastasami. I u toho nemocného byly prokázány receptory pro somatostatin (konkretně SST-R 2) (23). Experimentální použití Lanreotid může být také využit jako ligand pro průnik chemoterapeutik do tumorosních buněk, které mají somatostatinové receptory SST-R2 (24). Podařilo se konjugovat lanreotid s kopolymerem poly(ethylen glykol) b poly ( kaprolakton) a vytvořit tak micely, na které je možno navázat chemoterapeutikum paclitaxel (vznikne tzv. lanreotid-pm-ptx). Na myším modelu takto konjugovaný lanreotid působil silnou nádorovou inhibici jak v kulturách lidského karcinomu plic a mamy, tak v experimentu na myších. V experimentu na krysách zmenšoval lanreotid velikost implantátů endometria na abdominálním peritoneu, snižoval v nich koncentraci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a metaloproteinasy 9 (MMP-9) a způsoboval jejich atrofi i (25). Rýsuje se tak použití lanreotidu při léčbě endometriózy. Literatura 1. Tutuncu Y, Berker D, Isik S et al: Comparison of octreotid LAR and lanreotiode autogel as post-operative medical treatment in acromegaly. Pituitary 2012; 15: Li ZQ, Quan Z, Tian HL et al.: Preoperative lanreotide treatment improves outcome in patients with acromegaly resulting from invasive pituitary macroadenoma. J In Med Res 2012; 40 (2): Sesmilo G: Epidemiology of acromegaly in Spain. Endocrinol Nutr 2012 Dec 12. Epub ahead of print. 4. Carmichael JD: Lanreotide depot deep subcutaneous injection: a new method of delivery and its associated benefi ts. Patient Prefer Adherence 2012; 6: Fleseriu M: Clinical effi cacy and safety results for dose escalation of somatostatin receptor ligands in patients with acromegaly: a literature review. Pituitary 2011; 14: Garby L, Caron P, Claustrat F et al: Clinical characteristics and outcome of acromegaly induced by ectopic secretion og growth hormone releasing hormone (GHRH): A French nationalwide series of 21 cases. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6): Kiseljak-Vssiliades K, Shafi S, Kerr JM et al: Clinical implications of growth hormone-secreting subtypes. Endocrine 2012; 42 (1): Gatto F, Feeldesr RA, van der Pas R et al.: Immunoreactivity score using an anti-ssst2a receptor monoclonal antibody strongly predicts the biochemical response to adjuvant treatment with somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2012 Nov 1. Epub ahead of print. 9. Chahal HS, Trivellin G, Leontiu CH et al.: Somatostatin analogs modulate AIP in somatotroph adenomas: The role of the ZAC1 pathway. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8): E 1411 E Rabbiosi S, Peroni E, Tronconi GM et al: Asymptomatic thyrotropin-secereting pituitary macroadenoma in a 13-year-old girl: successful fi rst-line treatment with somatostatin analogs. Thyroid 2012; 22(10): Bousquet C, Lasfargues C, Chalabi M et al: Clinical review: Current scientifi c rationale for the use of somatostatin analogs and mtor inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(3): Fernandes I, Pacheco TR, Costa A et al.: Prognostic signifi cance of AKT/mTOR signaling in advanced neuroendocrine tumors treated with somatostatin analogs. Onco Targets Ther 2012; 5: Leung R, Lang B, Wong H et al.: Advances in the systemic treatment of neuroendocrine tumors in the era of molecular therapy. Anticancer Agents Med Chem 2012 Oct 17. Epub ahead of print. 14. Grozinsky-Glasberg S, Gross DJ: New drugs in the therapy of neuroendocrine tumors. J Endocrinol Invest 2012; 35(10): Gardber-Roehnelt NM: Update on the management of neuroendocrine tumors: focus on somatostatin antitumor effects. Clin J Oncol Nurs 2012; 16(1): Sidéris L, Dubé P, Rinke A: Antitumor effects of somatostatin analogs in neuroendocrine tumors. Oncologist 2012; 17(6): Oberstein PE, Saif MW: Safety and effi cacy of everolimus in adult patients with neuroendocrine tumors. Clin Med Insights Oncol 2012; 6: Palazzo M, Lombard-Bohas C, Cadiot G: Ki 67 proliferation index, hepatic tumor load, and pretreatment tumor growth predict the antitumoral effi cacy of lanreotide in patients with malignant digestive neuroendocrine tumors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25 (2): Palmieri G, Buonerba C, Federico P et al.: Everlimus plus long-acting somatostatin analogs in thymic epithelial malignancies. World J Clin Oncol 2012; 3(7): Johanson V, Wilson B, Abrahamsson A et al: Random crossover study with neuroendocrine tumors to assess patient preference for lanreotide Autogel given by either sef/partner or health care professional. Patient Prefer Adherence 2012; 6: Kühnen P, Marquard J, Ernert A et al: Long-term lanreotide treatment in six patients with congenital hyperinsulinism. Hor Res Paediatr. 2012; 78 (2): Jawiarczyk A, Bolanowski M, Syrycka J et al: Effective therapy of insulinoma by using long-acting somatostatin analogue. A case report and literature review. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012; 120 (2): Borbath I, Lhommel R, Guiot Y et al.: Lanreotide treatment of metastatic hepatocellular carcinoma resulting in partial regression and more than 3 years of progression-free survival. Acta Gastroenterol Belg 2012, 75 (2): Zheng N, Dai W, Du W et al: A novel lanreotide-encoded micelle system targets paclitaxel to the tumors with overexpression of somatostatin receptors. Mol Pharm 2012; 9 (5): Sevket O, Sevket A, Molla T et al: Somatostatin analogs regress endometric implants in rats by decreasing implant levels of vascular endothelial growth factor and matrix metaloproteinase 9. Reprod Sci 2012 Nov 19 Epub ahead of print. 9