Chemie a fyzika pevných léčiv úvod: všeobecný přehled, pojmy, procesy. Bohumil Kratochvíl

Transkript

1 Chemie a fyzika pevných léčiv úvod: všeobecný přehled, pojmy, procesy Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2018

2 Pilulky, tablety, tobolky, dražé užívejte, dávkujte, kupujte

3 Léky a potravinové doplňky Lék (léčivý přípravek) Potravinový doplněk Léčivé přípravky (léky) vyrábějí farmaceutické firmy a jsou dostupné většinou na lékařský předpis nebo i volně prodejné. Každý léčivý přípravek před uvedením na trh (do lékáren) prochází přísným registračním a schvalovacím řízením u národního regulačního úřadu (v ČR je to Státní ústav pro kontrolu léčiv, SÚKL). Potravinové doplňky vyrábějí jak farmaceutické firmy, tak potravinářské firmy a ostatní výrobci a jsou volně prodejné. Potravinové doplňky neléčí, ale působí podpůrně (vitamínové doplňky, prostředky na pleť, na posílení imunitního systému, bylinné extrakty, doplňky na hubnutí atd.). Schválení potravinového doplňku před uvedením na trh v ČR provádí Ministerstvo zdravotnictví a tato procedura je daleko jednodušší než u léčivých přípravků (není vyžadována obsáhlá dokumentace a klinické zkoušky) a není garantován obsah léčiva (léčivé látky) v přípravku.

4 Výroba léků je velmi přísně regulované a sledované odvětví průmyslu Norma Právní předpis Vládní novela zákona o léčivech, konkrétně zákon č. 70/2013 Sb Národní lékový úřad Státní ústav pro kontrolu léčiv Český lékopis je základní farmaceutické dílo normativního charakteru s celostátní závazností Audity státních a nadnárodních institucí (FDA, EMA) ve farmaceutických firmách: správná výrobní praxe (GMP) ICH International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use Odborné časopisy: Česká a slovenská farmacie Časopis lékařů českých Chemické listy Odborné a laické webové portály:

5 Kolik se u nás používá léků (léčivých přípravků)? léků je u nás registrovaných 8724 léků je u nás skutečně obchodovaných, tedy dostupných v lékárnách a nemocnicích 7557 léků je na předpis 1158 léků je volně prodejných (bez předpisu) 6 léků je volně prodejných, ale s omezením (na občanku) 3 léky jsou na předpis a s omezením 330 je homeopatik

6 Drug market anglická terminologie Prescription-only drugs or prescription-only medicine (POM) available with a doctor prescription (antibiotics, steroids, cardiovascular drugs etc.). Advertising on POM drugs is possible under strict regulation in specialized medical and pharmaceutical journals only. TV ad is PROHIBITED Non-prescription drugs (over-the-counter drugs, OTCs) available without prescription (aspirin, paracetamol etc.). Advertising of OTC drugs is possible in all media incl. TV, but under strict regulation. TV ad is POSSIBLE 6

7 Rational versus Alternative Medicines Rational (Scientific) Medicine based on treatment with chemical compounds (active pharmaceutical substances) chemotherapy Alternative and Complementary Medicine includes all non-rational and empirical practices based on the philosophical view, the healer's personality and art, and the patient's deep faith in healing (acupuncture, acupressure, aromatherapy, biotherapy, homeopathy, psychotronics, etc.) 7

8 Active Pharmaceutical Substances (Ingredients) - APIs API any chemical or biological substance (other than food) intended for use in the diagnosis, cure, mitigation or prevention of disease Small molecules Biopharmaceuticals (Biologics) Small pharmaceutically active molecules (up to 100 atoms in molecule) about 70% of the world s pharmaceutical market. They are obtained from syntetic, semisyntetic, plant or animal source. Small molecules are mostly formulated as pills, tablets, and capsules Large pharmaceutically active molecules (up to 10 4 atoms in molecule) about 30% of the market: proteins, nucleic acids, hormones, monoclonal antibodies, cytokinines, enzymes, interleukines etc. They are produced by genetically modified cells of microorganisms. Biologics are mostly formulated in liquid forms as injections or infusions 8

9 Terminologie API (Active Pharmaceutical Ingredient) ekvivalenty v češtině: léčivá látka - tento exkluzivní pojem definuje Český lékopis 2009 (doplněk 2017) a Vládní novela zákona o léčivech, zákon č. 70/2013 Sb aktivní látka - český ekvivalent active substance farmaceutická substance - český ekvivalent Pharmaceutical Ingredient účinná látka léčivo - frekventovaný pojem, často používaný ve veřejném, ale i odborném tisku - často zaměňováno s lékem (léčivým přípravkem) ###################################################################### Lék (léčivý přípravek) farmaceutická formulace léčivé látky a excipientů (přídavných látek)

10 APIs global rankinkg There are about 12,500 APIs on the global pharmaceutical market. Every year there are several tens new APIs. (USA, FDA: new APIs, new APIs). Brand products (APIs ) are ranked according to world sales. Top 5 global pharmaceutical products in 2016 Ranking Product ATC Description Major Marketing Corporation(s) Nationality 2016 USD (Mld) 2016 Growth USD (%) 1. HUMIRA 2. HARVONI 3. LANTUS 4. ENBREL 5. REMICADE ANTI-TNF PRODUCTS ABBVIE USA CC PHARMA D 34-9 ORIFARM DK ANTIVIRALS EXCL ANTI-HCV GILEAD SCIENCES USA HUMAN INSULIN+ANALO GUES SANOFI F ORIFARM DK PARANOVA DK ANTI-TNF PRODUCTS AMGEN USA PFIZER USA EMRA-MED D ANTI-TNF PRODUCTS JOHNSON & JOHNSON USA MERCK & CO USA MITSUBISHI TANABE J

11 Adalimumab - a top-selling substance in 2016 API = adalimumab (monoclonal antibody) adalimumab, is a medication used to treat rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, chronic psoriasis, hidradenitis suppurativa, and juvenile idiopathic arthritis... brand name Humira (inj.) since 2012 Humira medication costs approximately 4370 USD per month (2017)! 11

12 A story of sofosbuvir blockbuster API = sofosbuvir sofosbuvir/ledipasvir combination for treatment of chronic hepatits C, genotypes 1a or 1b without PEGinterferon or ribavarin API = ledipasvir Sovaldi since 2013 Harvoni since 2015 Brand Sales 2013 Sales 2014 Sales 2015 Sales 2016 World s rank World s rank World s rank World s rank name (USD Mld) (USD Mld) (USD Mld) (USD Mld) Sovaldi Harvoni

13 Insulin Glargine - control the amount of sugar in the blood Difference between Insulin and Insulin Glargine Insulin API = glargine (insulin analogue) insulin glargine is used to improve blood sugar control in adults and children with diabetes mellitus. It is used to treat type 1 or type 2 diabetes in adults, and type 1 diabetes children who are at least 6 years old 13

14 Corticosteroide fluticasone propionate and bronchodilatator salmeterol xinafoate API = fluticasone propionate combination of fluticasone propionate and salmeterol xinafoate is used to help with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in people who need regular treatment API = salmeterol xinafoate For this drug, APIs are used in the form of pharmaceutical salts. 14

15 Active Pharmaceutical Substances (Ingredients) - APIs API any chemical or biological substance (other than food) intended for use in the diagnosis, cure, mitigation or prevention of disease. APIs are obtained from syntetic, semisyntetic, plant or animal source, and cause therapeutical effect of the body. APIs are formulated (produced) in solid forms as pills, tablets, and capsules or in liquid form as injections The patient is using (per os) the API solid phase and not the isolated API molecule The solid (crystalline or amorphous) API 15

16 The basic structure of pharmaceutical company API section Pharma section 16

17 Léky (léčivé přípravky) Léčivo neboli léčivá látka, farmaceutická substance, API, účinná látka, droga Léčivo + pomocné látky (excipienty) léková formulace Lék (léčivý přípravek) pevné,tuhé (tablety,tobolky) 85% produkce polotuhé (masti) kapalné,tekuté (roztoky) plynné (inhalační spreje) Každý lék (léčivý přípravek) má svůj obchodní (firemní) název, patentově chráněný: např. Aspirin, firmy Bayer (obsahuje léčivo k. acetylsalicylovou)

18 18 Advantages of solid dosage forms liquid forms have the following disadvantages: possibility of recrystallization in dosage form stability in solution is worse than in solid form (problem with formulation of unstable emulsions to the liquid form) It is impossible to protect liquid forms before acid environment of the stomach and its hydrolase enzymes (trypsin, pepsin) It is impossible to modify a pharmacokinetic profile of liquid (gradual and long lasting plateau - controled release ) Usage of liquid forms is less comfortable for patients with disease handicaps (e.g. Alzheimer s disease, parkinsonism)

19 Solid drug orally used Tablets Coated tablets Hard capsules Soft capsules Micropellets Orodispersible API (Active Pharmaceutical Ingredient): 5 20 w. % the chemical compound that causes a biological ( therapeutic ) effect Excipients: w. % inactive substances with functions: improved processability during manufacture of the drug protection, increased stability and bioavailability of the drug assist in identifying drugs to help improve the overall safety and efficacy during storage and use (Encapsulation: cca w. 3 %) techniques used to enclose medicines in a relatively stable shell (colours, sweetteners etc.) 19

20 Category Fillers - Plniva Binders- Pojiva Disintegrantsrozvolňovače Lubricantsmazadla Glidants and antiadherens Coatingspotahovadla Sorbents Flavours, Colours, Sweeteners Excipients pomocné látky Function Fillers are physiologically inert, well tolerated substances, additional volume of drug in technologically necessary tablet weight, improve the internal structure of the blank Ex. lactose, mannitol, sorbitol, starch, calcium phosphate Binders hold the ingredients in a tablet together. Binders are used to improve dry binders plastic deformability during tableting (microcrystalline cellulose ) or to prepare the adhesive solutions (Moistening Agent ) in wet granulation (gelatine, starch hydrogel) Next ex. Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone Disintegrants accelerate the disintegration of the tablet, making it the active substance will dissolve sooner. Either a water- swellable ( starch and its derivatives ) or react with the acidic environment of the stomach ( NaHCO 3 ) Next ex. Crospovidone, croscarmelose, cellulose Lubricants prevent ingredients from clumping together and from sticking to the tablet punches or capsule filling machine. Ex. Colloidal silica, talc Glidants and adherents are used to promote powder flow by reducing interparticle friction and cohesion. Ex. Magnesium stearate, magnesium carbonate, stearic acid, polyethylenglycol Tablet coatings protect tablet ingredients from deterioration by moisture in the air and make large or unpleasant-tasting tablets easier to swallow. Ex. Hydroxypropyl methylcellulose, shellac Sorbents maintain a minimum moisture content of tableting necessary for good compressibility and stability of the active substance. Ex. Starch, glycerol, sorbitol Ex. Erythrosin, titanium white ; orange essence ; saccharin 20

21 Excipients 21

22 Chemical and physical forms of solid API s One active pharmaceutical molecule can form more than 100 solid forms of variable properties 22

23 Polymorphism of pharmaceutical molecules Polymorphism molecules of one type may be folded into multiple crystal structures or polymorphs Polymorphism of paracetamol: API - paracetamol (acetaminophen) is a pain reliever Polymorph I - stable Polymorph II - unstable Polymorph III - unstable Dosage form Diamond and graphite - two polymorphs of carbon that dramatically differ in their characteristics 23

24 Molecule (Chemical Entity) and its solid forms (example) O N H 2 S O NH S N sulfathiazol 5 polymorphs and about 115 solvates is decribed Number of solid forms is reduced by the FDA directive: GRAS (Generally Recognized as Safe) 24

25 Pokročilé lékové formy Jednorázové uvolnění léčivé látky z lékové formy (většina současných tablet a tobolek) Prodloužené uvolňování léčivé látky z lékové formy (mikropelety v polymerní matrici) Mikropelety v tobolce Řízené uvolňování léčivé látky z lékové formy (na základě ph senzitivních polymerů, mikroflory střeva, tlaku ve střevě, osmózy nebo na příkaz operátora, elektronicky řízené systémy) Elektronická tobolka Enterion TM Nosiče léčiv ph=5,5 (rakovinná buňka), ph=7,4 (zdravá buňka) Nosič - dendrimer

26 Produkce léčiv (léčivých látek) sekce API Izolace z přírodního materiálu: mycelium houby Tolypocladium terricola extrakce H 3 C CH H 3 C MeLeu CH 3 HC MeLeu CH MeBmt H 3 C CH 3 MeVal H 2 C Abu CH H 3 C CH 3 HC OH CH 3 CH 2 CH H 3 C CH CH 2 CH 3 CH 3 N CH CO N CH C N CH CO N CH C N CH 2 Sar H CO CH 3 O CH 3 O C O CH 2 CH 9 N CH 3 CH 3 N CH CH H 2 CH CH 3 H CH 3 CO CH N CO CH H CH 3 O N CO CH N C CH N CO MeLeu CH 3 CH 2 CH 2 CH D-Ala CH CH H 3 C CH 3 3 H 3 C CH 3 Val Abu MeLeu Léčivo (léčivá látka) - cyklosporin A Lék - Equoral (léčba posttransplantačních stavů) Semisyntetická úprava: extrakce semisyntetická úprava námel (paličkovice nachová, Claviceps purpurea) kyselina lysergová Léčivo (léčivá látka) - lisurid Lék - Dopergin (léčba Parkinsonovy choroby)

27 Produkce léčiv (léčivých látek) sekce API Produkce z mikrobiologických zdrojů : biotechnologie Kolonie plísně Penicillium chrysogenum Léčivo (léčivá látka) - penicilin Lék (léčivý přípravek) - Penicilin (léčba bakteriálních infekcí) Totální chemická syntéza: k.lysergová Dvoustupňová syntéza Léčivo (léčivá látka) - diklofenak Lék (léčivý přípravek) - Diclofenac AL (léčba zánětlivých stavů)

28 API s technologies solidification processes (last step) Crystallization Freeze drying (Lyofilization) Spray drying Melt cooling 28

29 Výběr optimální API pro pevnou lékovou formulaci + excipienty API pevné léková formulace Kritéria (funkční a technologické vlastnosti, obchodní a právní aspekty): Rozpustnost, rozpouštěcí rychlost, hydrofilita, lipofilita Stabilita (chemická a fyzikální) Dosažení chemické a fyzikální čistoty Hygroskopicita Výběr krystalické nebo amorfní fáze Polymorfismus, tendence tvořit hydráty Kompatibilita s excipienty Toxicita Odolnost vůči mechanickému stresu Robustnost a reprodukovatelnost výroby Sypné a filtrační charakteristiky Zpracovatelnost a homogenizovatelnost Velikost dávky Chuťová přijatelnost Nesmí korodovat výrobní zařízení Patentová nekoliznost

30 Z léčiva a excipientů se lék (tableta) získá farmaceutickými technologiemi sekce Pharma Jednotkové operace prováděné v šaržích: 1) Formulace: sestavení kompozice : API + excipienty (cca 10 složek ve směsi) 2) Homogenizace práškových ingrediencí (segregace! ) 3) Mletí (částice nemají definovaný tvar, vzniká mikrokrystalický prach!) 4) Granulace (suchá nebo mokrá granulace) 5) Tabletace (bez granulace přímá tabletace nebo tabletace granulátu) 6) Potahování (dražé) 1) Počítání (pro trh v USA se lékové formy dodávají přednostně nikoliv balené v blistrech, ale v umělohmotných lékovkách) 2) Balení (blistry, papírové krabičky, umělohmotné lékovky) 3) Transport + logistika (farmaceutické firmy obchodují s velkododavateli!, nikoliv s lékárnami)

31 Pevná léková formulace - hlavní know how farmaceutických firem Výběr a sestavení všech ingrediencí (API + excipienty) do výsledné formulace (ve farmaceutické firmě provádí tzv. formulátoři) API léčí, excipienty zajišťují technologickou a funkční kvalitu pevné formulace, API a excipienty nesmí mezi sebou chemicky reagovat Technologické aspekty: excipienty ovlivňují rychlost tabletování a tabletační tlak, otěruvzdornost a tablety a její snadnou rozpadavost Tableta je konstruována tak, aby došlo k jejímu rozpadu ve zvoleném místě GITu Pevná léková formulace (měkká tobolka) uzavírá kapalnou nebo polotuhou fázi

32 Vybrané jednotkové operace: granulace a tabletace Vlhká granulace - agregace částic Prášek se sype většinou obtížně, granulát teče jako voda - to je nutné pro bezproblémovou tabletaci postřik zvlhčování zpevňování aglomerace (granule) Prášek (vlevo), granulát (vpravo) Tabletace - rotační tabletovačka Budoucí alternativa 3D tisk tablet

33 Kontrola jakosti vyrobených léků divize QC bezpečnost účinnost spolehlivost Kontrola homogenity práškových směsí Disoluční (rozpouštecí) test separovaná homogenizovaná náhodně promíchaná směs směs směs Mapping rozložení složek v tobolce v řezu Úkolem disolučního testu je rozlišit vyhovující (biodostupnou) pevnou lékovou formulaci od formulace nevyhovující API Excipient 1 Excipient 2

34 Packaging literature blister plastic vials Packaging machines Blisters in the box Transport boxes 34

35 Transport + Logistics + Distribution release site (pharmaceutical manufacturer) warehouse or wholesaler pharmacy transport (ambient or cold chain) transport (ambiente or cold chain) 35

36 Farmaceutické databáze

37 Farmaceutické databáze

38 Farmakokinetické děje (ADME) The absorption of the active substance into the blood circulation occurs in the gastrointestinal tract (mouth, stomach, small intestine, large intestine ) - depending on the anatomy, the time of passage and the local ph 38

39 The patient - the fate of the dosage form in the body Pharmacokinetics - action of the organism to the drug Pharmacokinetic profile of the solid dosage form administred perorally BIOAVAILABILITY - the percentage of the concentration active substance that gets into the blood ( 8-80 %) vs. the applied dose per dosage form (100%) 39

40 40 The patient - the fate of the dosage form in the body Pharmacodynamics - action of the drug on the body Cyclophilin A Cyclosporin A Protein receptors in the cell membrane Example lock and key : complex receptor / drug Example: Use of cyclosporin A after tissue transplantation : A complex cyclophilin A / cyclosporin A blocks the production of interleukin -2, which is a growth factor for T cells. T - lymphocytes (white blood cells ) are responsible for immunity. Immunosuppressive drugs are suppressing undesirable immune response to tissue transplants. CsA is the agonist of the cyclophilin receptor

41 Pharmacodynamics terminology Receptors = mostly proteins, hormones, neurotransmitters, enzymes, structural proteins (tubulin ), DNA, lipoproteins. Receptor exists in two states - active and inactive ( conformational changes allow the opening / closing of ion channel or activation / inactivation of protein Ligands = ions, small molecules, macromolecules (drugs) - with a certain specificity bind to receptors and act as : Agonists = substances that bind to physiological receptor and mimic the regulatory effects of endogenous signaling molecules (an agonist causes an action) Antagonists = substances which bind to the receptor, but without controlling effect, their binding blocks the binding of endogenous agonists (an antagonist blocks the action of the agonist) Partial agonists = substances which are compared with agonist only partially effective Inverse agonists = substances which stabilize the receptor in its inactive conformation 41

42 farmaceutický úřad Národní farmaceutická autorita - SÚKL= Státní ústav pro kontrolu léčiv Nadnárodní farmaceutická autorita EMA= Evropská léková agentura Respektovaná farmaceutická agentura - FDA= Food and Drug Administration, USA Harmonizace předpisů národních farmaceutických autorit ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use). Pokyny: S Safety Guidelines, E Efficacy Guidelines, Q Quality Guidelines Kód směrnice, Q = quality Q1A-Q1F Q2 Q3A-Q3D Q4A-Q4B Q5A-Q5E Q6A-Q6B Q7 Q8 Q9-Q10 Q11 Q12 Obsah Stabilita Analytické validace Nečistoty, rozpouštědla Lékopisy Kvalita biotechnologických produktů Specifikace API/lékových forem Správná výrobní praxe Farmaceutický vývoj Farmaceutický systém kvality Vývoj a výroba API Technické a regulační pokyny pro řízení životního cyklu farmaceutického produktu

43 farmaceutické papírování V dnešní době musí být farmaceutická výroba pochopená, tzn., že i nepatrná změna parametrů aktivních substancí i excipientů musí být vysvětlena z hlediska dopadů na jakost výsledného produktu Analytické metody musí být validované, registrované a periodicky kontrolované (přístrojová metodika) Všechny výrobní šarže výsledného léku musí být vyráběny a analyzovány podle direktivy GMP (Good manufacture practice = Správná výrobní praxe). To je soubor požadavků a pravidel uplatňovaných ve výrobě a kontrole, které opakovaně umožňují vyrobit lék účinný, bezpečný a kvalitní (Regulace) Farmaceutická dokumentace registrace produktu (DMF=Drug Master File, CTD = Common Technical Document), výroba, analytická dokumentace, inspekce Registrace schvalovací proces národního farmaceutického úřadu, aby firma žádající o registraci léku, mohla svůj produkt uvést na trh Řízení dokumentace Quality Assurance (QA), Standard Operating Procedure (SOP)

44 Registrace léčivého přípravku Kdy může být léčivý přípravek uveden na trh? schválení příslušnou registrační autoritou = správní úřad SUKL / EMA stanoveni ceny/ úhrady Co registrační úřad posuzuje? Dokumentace předložená žadatelem Ověření GMP (Správná výrobní praxe), a jeho dodržení při pre /-klinických hodnoceních Posouzení obchodního názvu LP ( brand name ) SmPC (Summary Product Characterization neboli DMF (drug Master File) = Souhrn údajů o přípravku) Co dokládá žadatel o registraci? Výsledky všech provedených zkoušek LP Prokázání bezpečnosti a účinnosti (převaha prospěchu nad rizikem) Typy registrační procedur Národní procedura (NP) Procedura vzájemného uznávání (MRP) Decentralizovaná procedura (DCP) Centralizovaná procedura (CP), předkládáno EMAě

45 Hlavní účinek (schválený) a vedlejší účinky léků (vždy) (Tragické příklady vedlejších účinků léků) Léčivá látka - thalidomid, léčivý přípravek - Contergan (Chemie Grünenthal, 1957) Levá a pravá molekula S-isomer, teratogen R-isomer, sedativum postižení Léčivá látka - cerivastatin, léčivý přípravek - Baycol (Bayer, 1990) Cerivastatin: snížení hladiny cholesterolu v krvi, ovšem v kombinaci s fibráty vyvolává až 60 x snadněji rabdomyolýzu - rozpad svalových buněk a následný kolaps ledvin 52 úmrtí - staženo z trhu 2001

46 Neschválené (off label) a rozšířené používání léků (Vedlejší účinky konkurují nebo převyšují hlavní účinek) Neschválené (off label) použití léčiva: Použití známého léčiva v nové indikaci: Dithiaden (léčivo bisulepin hydrochlorid): Schválené použití - antihistaminikum (antialergikum) Neschválené použití - léčba nespavosti Viagra obsahuje léčivo sildenafil (léčba erektilní dysfunkce) Revatio obsahuje léčivo sildenafil (léčba plicní hypertenze) Patent na Viagru (originál fy Pfizer) vypršel ve většině evropských států v roce Řada dalších firem již lončují svoje generické ekvivalenty. Sildenafil, prac. kód UK : původně firmou Pfizer vyvíjen pro léčbu anginy pectoris V USA patent na Viagru vyprší až v roce 2020.

47 Counterfeit of drugs - illegal This is an unregistered products, which it is not possible to the quality, efficacy and safety! API: sibutramin hydrochloride; Dosage form: Meridia, Abbott company (treatment of obesity). Cardiovascular side effects - EMA (European Medicines Agency) has recommended to stop its sale in the EU! API: sildenafil; Dosage form: Viagra, Pfizer company (treatment of erectile dysfunction). original counterfeit Analytical methods for testing counterfeit drugs: XRPD, HCLP-MS, Raman spectroscopy, Optical microscopy etc. Approx % drugs on the world pharma market is illegal counterfeit! In EU < 1%. 47

48 Padělky léků Nelegální prodej sibutraminu přes internet bohužel kvete Léčivo: sibutramin hydrochlorid; Lék: Meridia, firma Abbott (léčba obezity). Zjištěny těžké kardiovaskulární vedlejší účinky EMA (European Medicines Agency) doporučila zastavit jeho prodej v EU!

49 Farmaceutický průmysl Farmaceutický průmysl je po bankovním sektoru druhým největším (podle tržní kapitalizace) Světové prodeje farmaceutického průmyslu činily 930 miliard USD (2014) Největší část prodejů tvoří léky proti rakovině (~ 100 miliard USD) Investice do výzkumu 10 20% z obratu Zentiva (dříve Léčiva), Praha majitel: Advent Teva Czech Industries (dříve Galena), Opava majitel: Teva Pharmaceutical Industries

50 Farmaceutické firmy Originální firmy (inovativní, etické firmy) Generické firmy (následní legální výrobci) Vývoj originálního léčivého přípravku velmi rizikový proces, až 90% projektů je během vývoje zastaveno Celosvětově se vyvíjí okolo 30 nových originálů (nových molekul) ročně! Registrace přípravku u národních registračních autorit (SÚKL, EMA, FDA, a dalších) Exkluzivitu originálního přípravku si firmy patentově chrání Vývoj generika je méně rizikový proces V EU uvedení generika na trh po ,5 letech exkluzivity originálu Generikum : léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a kvantitativní složení léčivé látky, shodnou lékovou formu, je bioekvivalentní s originálním přípravkem a je s ním zaměnitelný I generikum si firmy patentově chrání Vývoj generika je podstatně levnější než vývoj originálu (nepožadují se klinické testy). Generikum proto snižuje cenu originálu na trhu. V některých případech může být generikum modernější než originál

51 Bioekvivalence - shoda v účinku mezi originálem a generikem Farmakokinetický profil Agen - generikum Zentiva Norvasc originál Pfizer Doležal T., Hausner T.: Vnitřní lékařství (2004), 115. Ve farmakokinetickém profilu se musí generikum shodovat s originálem o 20% s 95% pravděpodobností!

52 Original and subsequent generics (API: atorvastatin calcium - decreases elevated blood cholesterol ) Original (brand name): Sortis, Lipitor Producer: Pfizer Generic (brand name): Torvacard Atoris Tulip Atorvox Atorlip Trava Atorec Atorva Aztor Storvas TG-TOR Triglyx Producer: Zentiva Krka Lek Pliva Cipla Kopran Emsure Zydus Medica Sun Pharm. Ranbaxy Unichem Teva 52

53 Pharmacoeconomic statistics global companies 53

54 Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku trvá ~10 let a stojí ~1mld USD a do tohoto procesu se pouští většinou jen originální farmaceutické firmy nejdražší!

55 Pharmacoeconomic statistics 55

56 Pfizer, 2012 Sales: 4.15 bilions USD treatment of postherpetic neuralgia and neuropatic pain Sales: 3.95 bilions USD treatment of of elevated LDL-cholesterol Sales: 3.74 bilions USD treatment of the rheumatoid arthritis Sales: 3.72 bilions USD treatment of the pneumococcal disease treatment of the osteoarthritis and rheumatoid arthritis Sales: 2.72 bilions USD 56

57 Novartis, 2012 Cancer treatment Oncology therapy Sales: 4.68 bilions USD Sales: 1.51 bilions USD Sales: 4.42 bilions USD treatment of hypertension, heart failure Sales: 1.35 bilions USD treatment of hypertension treatment of macular degeneration Sales: 2.40 bilions USD 57

58 Roche, 2012 Hematological cancer treatment Oncology therapy (gastric cancer) Sales: 6.71 bilions USD Sales: 5.89 bilions USD cancer therapy (colon, lung, renal ) treatment of hepatitis B and C Sales: 1.65 bilions USD Sales: 5.76 bilions USD Cancer therapy (colorectal cancer) Sales: 1.52 bilions USD 58

59 Silné farmaceutické firmy kupují slabší konkurenty patří mezi 10 největších farmaceutických firem na světě největší světová generická firma (850 generických molekul ve vývoji) zaměstnanců v 60 zemích (z toho v Opavě asi 1 500) prodeje 25 mld $ v roce 2012 (z toho v Opavě asi 0,4 mld $) 2006 akvizice firmy Ivax Corporation (původně Galena v Opavě) 2008 akvizice firmy Barr Pharmaceuticals ((Pliva (Lachema Brno)) 2010 akvizice firmy Ratiopharm za 5 mld $ 2011 akvizice firmy Cephalon za 6,8 mld $ akciový propad firmy v roce 2017 (dluh 40 mld $, špatná akvizice fy Allergan)

60 Obchodní politika farmaceutických firem pyrimethamin

61 Očekávaný trh v budoucnu

62 Patenty podávají se před uvedením léku na trh Patent - exkluzivní právo, kterým vlastník patentu omezuje konkurenci co již vynalezl a toto si chrání (forma duševního vlastnictví). Pokud vlastník patentu zjistí (má dojem), že došlo k porušení patentu (patentové kolizi), potom se většinou brání právní cestou u patentového soudu Farmaceutické firmy si v oblasti solid state většinou patentově chrání molekulu (NCE), resp. substanci (API), postup její syntézy, polymorf, lékovou formulaci atd. Patent obsahuje dvě části: popis toho, co bylo známo před podáním patentu a popis toho, co je předmětem inovace claim (nárok, zábor) rozsahu ochrany, kterou podavatel patentu považuje za inovativní součástí patentu jsou grafy, obrázky atd., které inovaci dokumentují Patentová kolize: např. originální firma žaluje generickou firmu pro porušení patentu a žádá zastavení výroby generika, resp. zničení všech zásob a nahrazení ušlého zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení výroby do vyřešení sporu atd. (získat čas!!!)

63 Patent a jeho trvání MODEL ,5 let Referenční lék : 8 let registrovaný v alespoň v 1 členském státě ES Generikum se neuvede na trh ne dříve než uplyne 10let od vydání rozhodnutí o registraci referenčního léku Prodloužení lhůty na 11let: V období 10let nová indikace (podmínka výrazného klinického přínosu) (tj v prubehu 9-teho a 10-teho roku zaregistruje originátor novou indikaci s výrazným klinickým přínosem). Prodloužení o 0,5 roku : Vkládání pediatrických indikací do SPC - Summaries of Product Characteristics (tzv. PIP Peadiatric Investigastion Plan)

64 Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o dva polymorfy ranitidin hydrochloridu Me 2 N O S H N NHMe Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních vředů (polymorf I, polymorf II) HCl NO 2 polymorf I polymorf II

65 Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o ranitidin hydrochlorid originální firma generická firma GlaxoSmithKline - patent 658 (1978) výroba hydrochloridu z báze (produkt později označen jako polymorf I) GlaxoSmithKline - patent 431 (1981) polymorf II (léková forma Zantac ) zisk z prodeje 3,44 mld USD (1992) Novopharm - podle patentu 658 vzniká vždy polymorf II (chce prodávat v r.1994) Rozhodnutí soudu (1995): firmě Novopharm (dnes Teva Canada) se povoluje prodávat směs polymorfů I a II generická firma ve sporu vítězí

66 Klasická medicína: omezení současné chemoterapie (= léčba spočívající ve vpravování chemických látek do organismu) kresba: doc. Jan Budka, VŠCHT Praha lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, jiné choroby atd. (to platí asi u 97% pacientů) lék působí nezávisle na dalších lécích, které pacient užívá (do detailu nejsou známy všechny lékové interakce, starší pacienti užívají až 15 léků denně) klinické zkoušky potřebné k registraci léku (1. až 3. fáze) by měly spolehlivě prokázat účinnost a dlouhodobou bezpečnost léku (fatální nežádoucí účinky se někdy projeví až po uvedení léku na trh) originální léky přicházející na trh v roce 2018 byly vyvíjeny před ~ 10 lety a léky vyvíjené dnes přijdou na trh okolo roku 2028 (tzn., že v okamžiku uvedení na trh jsou z hlediska aktuálních poznatků vědy zastaralé)

67 Směr budoucího vývoje medicíny v dlouhodobém horizontu Personalizovaná medicína : je multidisciplinární vědní obor, který se zabývá optimalizací léčebných a diagnostických postupů u konkrétního pacienta na základě jeho genetického profilu (genomu) Genetické testy odhalí nebezpečí dědičných chorob: Lidská DNA - 3,1 miliardy párů bází, 20 tisíc genů Angelina Jolie, nese vadnou verzi (mutaci) genu BRCA1 - genetická predispozice pro rakovinu prsu Dlouhodobé trendy: ústup od masově užívaných léků příklon k individualizované terapii genové terapie

68 Role chemie ve farmacii Hledání terapeutických cílů, hledání léčivé látky (biochemie, strukturní chemie, výpočetní chemie, toxikologie) Extrakce, syntéza, semisyntetická úprava léčivé látky a excipientů (chemická syntéza, chemická extrakce) Kontrola kvality léčivé látky a lékové formy (analytická chemie, chemie pevných látek), vývoj nových analytických metodik (fyzikální chemie) Hledání analytických markerů (molekul) v těle, signalizujících nemoc (analytická chemie) Převedení produkce z laboratorního do provozního měřítka, přenos tepla, přenos energie, míchání, krystalizace, sušení atd. (chemické inženýrství) Genetické testy, genové terapie (biochemie)

69 Přemíra užívání léků a potravinových doplňků Dobro: Úspěchy chemoterapie 1803: F. Sertürner - izolace morfinu (analgetikum) 1856: J. Lister - k. karbolová (operační antiseptikum) 1878: V. Murrell - nitroglycerin (vasodilatans: angina p.) 1895: F. Hoffmann - Aspirin (analgetikum, antipyretikum antiflogistikum) 1910: P. Ehrlich + A.Bertheim - Salvarsan (antisyfilitikum) 1928: A. Fleming - Penicilin (antibiotikum) 1932: G. Domagk - sulfonamidy (antibakterika) 1946: G. Y. Lesher - chlorquin (antimalarikum) 1959: Ciba - HydroDiuril (diuretikum) 1960: G.D. Searle and Company - Enovid (ženská hormonální antikoncepční pilulka 1967: B. Rosengerg - cisplatina (kancerostatikum) 1981: Squibb - Capoten (antihypertenzivum) 1988: Eli Lilly - Prozac (antidepresivum) 1991: Merck - Zocor (hypolipidemikum: cholesterol) 1998: Pfizer - Viagra (erektilní dysfunkce) 2002: Bristol-Myers Squibb - Abilify (antipsychotikum) 2009: GlaxoSmithKline - Seretide (léčba asthmatu) antivirotika : Gilead a Roche - Tamiflu (léčba ptačí chřipky) 2011: Schering - Incivek (léčba žloutenky typu C) 2013: Gilead - QUAD, kombinace 4 substancí (lék na AIDS) 2015/6: Ebola, Zika Zlo: Zchoulostivění lidstva užíváním přemíry léků a potravinových doplňků: Lidský věk se prodlužuje, řada nemocí doprovází až vyšší věk Životní prostředí se zhoršuje, stres roste Objevují se nové choroby a lidská imunita vůči chorobám se snižuje Farmaceutický průmysl roste a reklama na volně prodejné přípravky útočí.

70 Závěr Farmaceutický průmysl je velmi přísně sledovaný a kontrolovaný segment z hlediska jakosti a bezpečnosti produkce Základními pojmy jsou: léčivá látka, léčivý přípravek, pevná léková formulace, farmaceutické technologie, kontrola jakosti, obaly, distribuce, patentová ochrana, registrace, farmakokinetika, farmakodynamika, hlavní léčebný účinek, vedlejší léčebný účinek, neschválený účinek, padělky léčivých přípravků Farmaceutický průmysl zahrnuje originální firmy (produkují originální léky) a generické firmy (produkují generika) Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku Omezení klasické medicíny. Personalizovaná medicína založená na genetickém profilu jednotlivce Role chemie ve farmacii Mezníky a úspěchy chemoterapie