Příprava obsahu registrační dokumentace Elektronické podání. Tomáš Doležal

Transkript

1 Příprava obsahu registrační dokumentace Elektronické podání Tomáš Doležal

2 Historie dokumentantace 1980s: první aktivity v USA 1990s: Computer Aided New Drug Application (CANDAs) enda Guideline DAMOS (Německo) MANSEV (Francie) 1997: ICH M2 expertní skupina začala spolupráci s M4 (CTD) 2003: ICH ectd Guideline v : CTD formát povinný v EU (nahrazuje NTA) 2004: ICH ectd Guideline v3.2 implementace v regionech ICH 2008: ectd povinné v USA 2008: EMEA akceptuje také čistě elektronická podání (ectd I nonectd) 2010: ectd povinné pro centralizovanou proceduru v EU 2

3 CTD CTD IS A JOINT EFFORT OF 3 REGULATORY AGENCIES: 1.European Medicines Agency (EMEA, Europe), 2. Food and Drug Administration (FDA, USA) and 3. Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW,Japan). CTD is maintained by ICH through EWG (Expert Working Group). It has been adopted by several other countries including Canada and Switzerland. 3

4 The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Guidelines: QUALITY (stability, analytics, impurities, pharmacopoeias, GMP, pharmaceutical development) SAFETY (carcinogenicity, genotoxicity, toxicokinetics, toxicity, reproductive, biotech) EFFICACY (clinical trials-csr, pharmacogenomics, GCP, dose-response studies) MULTIDISCIPLINARY (MedDRA, CTD) 4

5 CTD triangle 5

6 303 stran ;-))

7 CTD FORMÁT Module 1 : Administrativní, regionálně specifický, ale vždy přítomný Module 2 : Summaries/overviews (non-clinical/clinical) Module 3 : Quality (CMC=chemistry, manufacturing, and controls) Module 4 : Non clinical study reports Module 5 : Clinical study reports 7

8 EU Module 1 Specification Dle CTD Modul 1 obsahuje regionální informace o proceduře a produktu a cover letter, a comprehensive table of contents1, an application form, product information documents, information on the experts, specific requirements for different types of applications (if required), an environmental risk assessment, information relating to orphan market exclusivity (if required), information relating to pharmacovigilance, information relating to clinical trials (if required), information relating to paediatrics. 8

9 Module 2 CTD summaries 2.1 Overall CTD ToC 2.2 CTD Introduction 2.3 Quality Overall Summary (komentuje M3) 2.4 Non-Clinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.6 Non-Clinical Written and Tabulated Summaries 2.7 Clinical Summary 9

10 Non-clinical overview (2.4) Integrované, kritické posouzení farmakologického, farmakokinetického a toxikologického vývoje Data založená na preklinických/experimentálních modelech Diskuse nad platnými guidelines a odchylkami od nich Posouzení metodiky testování (včetně GLP) Citovaná tvrzení do literatury nebo do vlastních dat Obvykle cca 30 stran + minimálně referencí 10

11 Module OBSAH 11

12 Clinical overview (2.5) Kritická sumarizace a analýza klinického vývoje, strategie a výsledků klinických studií Nutná diskuse a interpretace Diskuse nad daty o účinnosti a bezpečnosti Nutnost diskutovat compliance s guidelines, resp. upozornit na odchylky Obvykle stran + reference (literatura + vlastní) 12

13

14 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries - Format Introduction Written Summary of Pharmacology Tabulated Summary of Pharmacology Written Summary of Pharmacokinetics Tabulated Summary of Pharmacokinetics Written Summary of Toxicology Tabulated Summary of Toxicology 14

15 2.7 Clinical Summary - Format Summary of biopharmaceutic studies and associated analytical methods Summary of clinical pharmacology (including clin micro characterization studies) Summary of clinical efficacy Summary of clinical safety References Synopses of individual studies 15

16 CTD FORMAT (Module 3) Module 3 : Quality (CMC=chemistry, manufacturing, and controls) 3.2.S DRUG SUBSTANCE struktura, fyzikálně-chemické vlastnosti výroba, nečistoty kontrola analytika, validace 3.2.P DRUG PRODUCT složení, farmaceutický vývoj výrobní proces kontrola excipientů kontrola produktu analytika, stability 16

17 Module 4 : Non-clinical data study reports Pharmacology primární a sekundární PD Pharmacokinetics analytika ADME PK interakce Toxicology single-dose/repeat-dose genotoxicity/carcinogenicity teratogenita lokální tolerance Literární reference 17

18 Module 5 : Clinical Study Reports Tabulární přehledy všech studií Clinical study reports biopharmaceutics vč. BES human PK human PD efficacy and safety post-marketing case-reports Literární reference 18

19 Formát dokumentace zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech (zmocnění v 26 odst. 7) Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů, v 3 odst. 1 stanoví: Žádosti a další dokumentace předkládané Ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo Veterinárnímu ústavu, jde-li o veterinární přípravky, musí být předloženy v elektronické podobě, pokud ve zvláštních případech není s Ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s Veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky, dohodnuto jinak. Při zpracování žádosti a další dokumentace v elektronické podobě se v případě humánních přípravků použije elektronický formát ectd nebo NeeS podle pokynů Ústavu; tento formát se použije i pro informace a zprávy podávané podle této vyhlášky v elektronické podobě Ústavu. 19

20 Co je to ectd? Elektronická forma CTD formátu Unifikovaná struktura a správa obsahu vč. Historie dokumentace (životní cyklus dokumentace) Obsahuje CTD 2-5 Moduly dle ICH + Regionální modul 1 Povolené formáty (PDF, grafické) Páteř tvořena XML formátem = obsah (NeeS nemá páteř ve formátu XML) Navržena a kultivována ICH M2 Expert Working Group (EWG) 20

21 Paper CTD ectd File 1 File 2 File 3 File 4 21

22 22

23

24 REG-84 verze 2 Elektronicky předkládané žádosti týkající se registrační agendy Platný od Nové žádosti (národní, MRP, DCP) Žádosti o změny registrace Žádosti o prodloužení platnosti registrace Žádosti o převod registrace Žádosti o převzetí registrace 24

25 Klíčové zdroje EMA esubmission website (aktuální zprávy poslední z ) Harmonised Technical Guidance for ectd Submissions in the EU version 3.0 (August 2013) 60 stran ICH guidelines ectd M8 Harmonised Technical Guidance for Non-eCTD electronic Submissions (NeeS) for human medicinal products in the EU version 4.0 (October 2013) CMDh: Requirements on Submissions (number and format) for New Applications within MRP, DCP and National Procedures 25

26 Stále velké národní rozdíly 26

27

28 Nomenklatura souborů ectd Příklad:- MODULE 2 Description File Name 2.2 introduction 22-intro 2.3 Quality overall summary 23-qos 2.4 Non clinical Overview 24-nonclin-over 2.5 Clinical Overview 25-clin-over 2.6 Non clinical Written and Tabulated Summaries 26-nonclin-sum 2.7 Clinical summary 27-clin-sum 28

29 Formát NeeS Státní ústav pro kontrolu léčiv informuje o povinnosti předkládat registrační dokumentaci od ve formátech ectd a NeeS. Rozdíl mezi NeeS a ectd je ten, že ectd obsahuje dva XML soubory, index.xml a eu-regional.xml pro strukturu modulů 2-5 a modulu 1 pro EU a složku util. Navigace pro formát NeeS je založena na tzv. table of content, záložkách a hypertextových odkazech. Doplňující informace: Ústav používá aktuální verzi technického validátoru GLOBALvalidator od společnosti EXTEDO. Vše dostupné na: 29

30 Formát NeeS formát NeeS si každý uživatel dovede připravit sám, potřebuje k tomu jen tento SW: Microsoft Office (hlavně MS Word, příp. MS Excel) Adobe Acrobat Pro (ideálně verze vydávané cca od roku ) používaná verze na tomto školení Adobe Acrobat 11.0 pro formát e-ctd uživatel potřebuje speciální publikační SW 30

31 Formát NeeS struktura dokumentace vychází z Common Technical Document v hlavní složce (např ) musí být všechny soubory ve formátu pdf všechny soubory a složky musí mít názvy a musí být uloženy ve struktuře dle NeeS validation Criteria 4.0 (dostupné na CD a také na: všechny pdf soubory musí mít provedenu řadu nastavení, aby prošly validací validátorem EXTEDO základem struktury dokumentace jsou jednotlivé Table of Contents, které odkazují na všechny soubory předkládané s danou žádostí v jednotlivých modulech 31

32 Formát NeeS v praxi příklad: Žádost o změnu typu II.; národní produkt; dle nových literárních referencí se mění clinical overview a následně i SPC pro daný přípravek Postup: 1. zkontrolujeme, jestli máme všechny součásti dokumentace, které je nutné pro tuto změnu předložit 2. převedeme všechny soubory do pdf 3. přejmenujeme soubory dle NeeS validation criteria a začneme vytvářet strukturu složek a dokumentů 4. vytvoříme všechny TOC 5. použijeme validátor pro první validaci 32

33 NeeS v praxi Table of Contents = obsahy základní kámen NeeS dokumentace odkazují v jednotlivých modulech na všechny přítomné dokumenty odkazy na dokumenty musí být relativní (u absolutní adresy je cílový soubor a jeho umístění přesně a jednoznačně určeno na pevném disku daného počítače X relativní adresy jsou podstatné právě pro přípravu NeeS dokumentace. U nich záleží na místě, ze kterého cílový soubor hledáme, a doslova určujeme trasu mezi adresáři, která vede z daného místa k požadovanému souboru. Z místa, kde je daný TOC, odkazujeme jen mezi několika složkami) Příklad absolutního odkazu z m1 TOC: C:\Users\Dänik\Documents\Dandas\2012\Value Outcomes\NeeS!!!\new\draft\test\0000\m1\eu\10-cover\cz Příklad relativního odkazu z m1 TOC: eu\10-cover\cz\cz-cover-var2.pdf V našem případě - hlavní TOC, TOC modulu 1, 2 a 5 Doporučený postup: 1. umístíme TOC v.doc na příslušné místo ve složkách NeeS 2. vytvoříme relativní hypertextové odkazy na dokumenty 3. uděláme pdf; odstraníme ze struktury NeeS.doc TOCs 33

34 Budoucí trendy Vize: jednotný a jediný fromát ectd v rámci všech úrovní registrací a dokumentace NeeS ectd (2017?) Plně elektronické podání a komunikace (konec CD/DVD) žádný papír a klasický podpis. Jedno aplikační místo (podobně jako u klinických studií - EudraCT)..portál CESP (Common European Submission Platform) Harmonizovaný proces validace European Medicines Regulatory Network esubmission Roadmap v0.7 34