Krystalizace. Bohumil Kratochvíl

Transkript

1 Krystalizace Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2018

2 Témata - Solidifikace, krystalizace, parametry produktu - Růst krystalů, mechanismus - Nukleace, primární, sekundární (očkovaná) - Krystalový tvar (habitus) - Kinetika růstu krystalů - Termodynamika krystalizace - Krystalizace polymorfů a co ji ovlivňuje - Disappearing polymorph - Cílená krystalizace krystalové inženýrství - Sonokrystalizace - Cílená krystalová morfologie - Krystalizace ve farmaceutické výrobě baryt realgar fluorit

3 Spontánní krystalizace v přírodě a řízená krystalizace v průmyslu Spontánní krystalizace: odpařování mořské vody mořská sůl Spontánní krystalizace: mrznutí vody sněhová vločka (led) Průmyslová krystalizace cíleného produktu: důsledná kontrola velkého množství krystalizačních parametrů

4 Solidifikace ve farmacii (fázový přechod) 1. Vznik krystalické fáze (neuspořádáná kapalná (plynná) fáze uspořádaná krystalická fáze): krystalizace API 2. Vznik krystalické fáze (uspořádaná krystalická fáze uspořádaná jiná krystalická fáze): polymorfní fázové transformace API 3. Vznik amorfní fáze (neuspořádaná kapalná fáze neuspořádaná nekrystalická fáze): vznik amorfní API (např. lyofilizace, sprejové sušení, skelný přechod) 4. Vznik semikrystalické (částečně krystalické) fáze (neuspořádaná kapalná fáze částečně uspořádaná krystalická fáze): semikrystalické API Nejdůležitějším solidifikačním procesem je krystalizace, jejíž řízení není dodnes dokonale zvládnutou technologií ve farmacii (např. řízená krystalizace polymorfů, nebo kokrystalů)

5 Krystalizace je finálním stupněm výroby krystalické API Samouspořádavající supramolekulární proces. Přírodní nanotechnologie par excelence. Nahodile orientované molekuly se skládají do vnitřně uspořádaných krystalů. Přístup bottom up (odspoda nahoru, samouspořádávání): Konvergentní skládání: 1nm 2nm 4nm 8nm ( 30 kroků) 1 m

6 Krystalizace API ve farmaceutické výrobě (většinou neprobíhá kontinuálně, ale v šaržích jako výroba chemických specialit) Sledovanými parametry produktu jsou: - výtěžek - chemická a fyzikální (polymorfní) čistota - distribuce velikostí krystalů rozměrová stejnorodost - krystalový tvar - kvalita povrchu (drsnost, adsorpce, póry, smáčitelnost) - obsah zbytkových rozpouštědel - ekonomické aspekty (jak dlouho je nutné sušit produkt?) - ekologické aspekty Krystalizace je finální separační a čistící stupeň mnoha materiálových technologií

7 Klasická teorie krystalizace fázový přechod 1.řádu: spojená formulace 1. a 2. věty termodynamické dg = -SdT + Vdp; (skokové změny : dg/dp = V) a (dg/dt = -S) 1) Nukleace: úvodní proces krystalizace 2) Růst krystalů: přirůstání stavebního materiálu k nukleím Určující předpoklady: Termodynamika: hnací síla krystalizace Kinetika: časový průběh krystalizace Mechanismus růstu krystalů Krystaly nukleují a rostou pouze když je roztok přesycený

8 Nukleace sekvence molekulárních adicí: A + A A 2 ; A + 2A A 3 ; A + (n -1)A A n (kritický agregát - nukleus molekul) Nukleace primární (spontánní) homogenní heterogenní sekundární (ovlivněná přítomností pevné fáze) cílená (očkovaná) nechtěná (míchadlo, stěny krystalizátoru atd.)

9 Dvoustupňová (two-step) nukleace Krůpěj rozpouštědla s vysokou koncentrací neuspořádaných částic Strukturní restrukturalizace do uspořádaného zárodku nukleus růst krystalu Chen, Sarma, Evans, Myerson: Cryst.Growth Des.11, 887 (2011) Tímto způsobem nukleují: proteiny, koloidní částice, malé organické molekuly

10 Ilustrace průběhu nukleace Krystalový nukleus zlata. Technika HREM nukleus Nukleace proteinu apoferritinu při stoupajícím přesycení roztoku (a d). Mikroskopie AFM. Yau S.T., Vekilov P.G.: J.Am.Chem.Soc. 123, 1080 (2001).

11 Homogenní nukleace ideální model G = (4 /3)r 3 G v + 4 r 2 CL (vztaženo na jeden agregát) Při vzniku nuklea: (d G/dr) r=r* = 0 r*= - 2 CL / G v ; G homo = (16 CL 3 ) / (3 G v2 ) kulovitý agregát d G/dr 0, pro r>r* rostou d G/dr 0, pro r<r* rozpouští se Nukleační bariéra pro různě přechlazené kapaliny, T t > T 1 > T 2 > T 3 > T 4

12 Heterogenní nukleace Práce potřebná k vytvoření nuklea je zmenšena o smočený volný povrch: LS = CS + LC cos (rovnováha sil), - úhel smáčení G het = G homo. f ( ), přičemž f ( ) = [(2+cos ) (1-cos )2 ] / 4 < 1 Pro =180 o je f ( )= 1 a nukleace se uskuteční pouze homogenním mechanismem.

13 Sekundární nukleace nechtěná Nechtěná sekundární nukleace na stěnách nádoby a na míchadle

14 Růst krystalu, mechanismus (na atomově hrubém povrchu) podle značení Hartmana a Perdocka roste nejpomaleji plocha F ( flat ), potom plocha S ( stepped ) a nejrychleji plocha K ( kinked ) Krystal je ohraničen plochami,které rostou nejpomaleji Povrchová nukleace Šroubová dislokace

15 Růst krystalu, mechanismus šroubové dislokace Růst krystalu SiC mechanismem šroubové dislokace z par. (Sovremenaja kristalografija 3 (Vanštejn B.K., Černov A.A., Šuvalov L.A., Eds.) Nauka. Moskva 1980.

16 Krystalový tvar (habitus) neboli krystalová morfologie (design) Foto: Dr.R.Gabriel modely Produkt ve farmacii: mykofenolát mofetil Různé krystalové tvary popsané Millerovými indexy (hkl) a rozdělené do grup symetrie: grupa mmm (a), grupa 222 (b), grupa 4/mmm (c) Ve farmaceutické výrobě je pojem krystal nahrazen pojmem částice Produkt ve farmacii: vinan ergotamin

17 Millerovy indexy (hkl) Millerovy indexy ploch: I (100), II (010), III (001), IV (111), V (210), VI (110), VII (113), VIII (1 1 3) Millerovy indexy ploch: I (100) II (010) III (001) IV (111) V (210) VI (110) VII (113) VIII (1 1 3) Millerovy indexy (hkl) definují krystalovou plochu následujícím způsobem: průsečíky plochy s třemi základními krystalografickými osami (X,Y,Z) jsou délky hran elementární buňky (a,b,c). Reciproké hodnoty těchto veličin se vydělí jejich největším společným dělitelem tak, že vzniknou tři nejmenší nesoudělná čísla. To jsou Millerovy indexy. Značí se h, k, l a jimi definovaná plocha (hkl).

18 Slovní vyjádření zjednodušeného krystalového tvaru API ve farmaceutické výrobě

19 Fraction (%) Crushed microcrystals are called particles Real material consists of particles with a certain range of magnitude size distribution 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% max. průmět min. průmět Size (µm) Size distribution according max. and min. diameter 19

20 Termodynamika krystalizace labilní oblast nukleace Krystalizace ochlazováním (když rozpustnost rychle roste s teplotou) Krystalizace odpařováním (když rozpustnost závisí na teplotě jen málo) c = c př c eq přesycení roztoku; S = c/c eq (stupeň přesycení) Šířka metastabilní zóny závisí na přítomných nečistotách v matečném roztoku, způsobu nukleace a dalších vlivech Aby roztok krystaloval (nukleoval) musí být přesycený! (nukleace v přesyceném roztoku, krystalizace v metastabilní oblasti)

21 Stanovení šířky metastabilní oblasti (Töplerova metoda) Svazek rovnoběžných paprsků prochází temperovanou kyvetou, která obsahuje roztok, krystal, teploměr a míchadlo. Prošlé světlo je fokusováno do ohniska, ve kterém je pohyblivou clonou odříznuta polovina paprsků, a dopadá na stínítko. Krystal (případně lisovaná tableta) je v roztoku umístěn tak, aby jeho největší plochy byly rovnoběžně orientovány s procházejícím světlem. Není-li roztok nasycený, krystal se rozpouští, vytváří se gradient koncentrace a tedy i gradient indexu lomu (klesající směrem od krystalu). Na jedné straně zobrazeného krystalu je pak patrný světlý proužek. Analogicky v přesyceném roztoku, kde krystal narůstá, se světlý proužek objeví na druhé straně. Změnami teploty se postupně zmenšuje interval mezi růstem a rozpouštěním až do nalezení teploty, kdy proužek vymizí. Přesnost metody je přibližně ± 0,1 C. Postupným a definovaným ředěním roztoku lze stanovit křivku rozpustnosti i šířku metastabilní oblasti.

22 Hnací síla krystalizace přesycení roztoku Rozdíl chemických potenciálů: = př - eq a i aktivita, i - aktivitní koeficient, x i molární zlomek Výpočet (odhad) přesycení: / RT = ln (x př / x eq ) (x př x eq ) / x eq

23 Kinetika růstu krystalu (filmová, difúzní, laminární teorie) kapalná fáze tenká vrstva přesyceného roztoku (film) energetická bariéra přenos složky z kapalné (roztokové) fáze do vrstvy filmu obklopující krystalickou fázi difúze složky přes vrstvu filmu orientace a zakotvení stavební částice do krystalové struktury odvedení krystalizačního tepla do matečného roztoku

24 Kinetika je řízena nejpomalejším (řídícím) dějem difúze složky přes vrstvu filmu (nemíchaný roztok) orientace a zakotvení stavební částice do krystalové struktury (míchaný roztok) Kinetika růstu krystalu (difúze) 1. První Fickův zákon: dm dt x D A dc dx t j A D dc dx t difúzní tok j A [mol/m 2 /s], plocha A [m 2 ] pevné f., difúzní koeficient D [m 2 /s]

25 Kinetika růstu krystalu (difúze) dc dx c c c0 c = podobnost trojúhelníků x dm dt D A c c x c0 c c c D A D A 0 (difúze)

26 Kinetika růstu krystalu (zakotvení do struktury) dm dt k S A ( c 0 c eq ) (zakotvení) Pro ustálený stav platí (množství složky zakotvené do krystalu se rovná množství, které bylo transportováno difúzí): Z rovnic difúze a zakotvení vyjádříme c o a rovnice porovnáme (c př = c ) : dm dt 1 A ( c ceq ) 1 D k S k A c - A plocha; k - rychlostní konstanta; c - přesycení (při nukleaci je kinetika funkcí c n, n=3-6, tzn., že nukleace závisí na přesycení výrazněji než růst krystalů)

27 - Konstanta k je funkcí všech parametrů, které ovlivňují a řídí krystalizaci (zvolený polymorf) teplota a tlak při krystalizaci rychlost ochlazování nebo odpařování roztoku stupeň přesycení roztoku zvolené rozpouštědlo (srážedlo), resp. směs obsah vody (jiného kosolventu) ve finálním rozpouštědle přítomnost nečistot, aditiv v roztoku rychlost dosažení přesyceného roztoku doba stání produktu v matečném roztoku intenzita míchání roztoku koncentrační a teplotní gradienty v roztoku zvukové, ultrazvukové,mikrovlnné,laserové, akustické nebo jiné rázy ph roztoku očkování roztoku operátor Právě proto, že krystalizačních parametrů je velké množství, je obtížné je všechny monitorovat a řídit v případě krystalizace komplikovaného polymorfního systému viz nežádoucí polymorfní přechody!

28 Metody krystalizace používané ve farmaceutickém průmyslu tradiční Krystalizace z roztoku (odpařování rozpouštědla, chlazení, míchání, očkování, srážení (vysolování) ) Sublimace (tlak, teplotní gradient) Krystalizace z tavenin (teplotní program) Lyofilizace Sprejové sušení sofistikované Sofistikovaná krystalizace z roztoku (kapilární krystalizace, nanokrystalizace, krystalizace s templátem.) Elektrochemická krystalizace Gelová krystalizace Krystalizace difúzí par Mechanické mletí (kryomletí) Krystalizace přes mikroporézní membrány Sonokrystalizace Krystalizace z kritických kapalin

29 Krystalizace polymorfů Stabilní polymorf je charakterizován: nejnižší Gibbsovou energií nejnižší rozpustností v libovolném rozpouštědle nejnižší rozpouštěcí rychlostí nejnižší biodostupností nejnižší reaktivitou nejnižším parciálním tlakem nejvyšším bodem tání Stabilita polymorfů vyplývá z grafu: Gibbsova energie vs teplota (G - T), příp. H T: H = U + PV ~ U ; G = H TS ~ U - TS Originální firma většinou volí stabilní polymorf Generické firmy někdy zvolí k výrobě polymorf nestabilní nebo amorf, hlavně z důvodů: patentových nebo terapeutických

30 Krystalizace polymorfů Energetické diagramy pro enantiotropní a monotropní systém. A,B - polymorfy

31 Krystalizace polymorfů (4 eventuality jak vyrobit žádaný polymorf v systému) 1) Termodynamicky stabilní forma v monotropním systému žádná transformace v jinou formu nenastane 2) Stabilní forma v enantiotropním systému nutno dodržet podmínky existence (teplota, tlak, relativní vlhkost) 3) Metastabilní forma v monotropním systému fázová transformace řízena kinetikou, pro uchování nutno dodržet náročné podmínky (nízká teplota, bezvodé prostředí) 4) Metastabilní forma v enantiotropním systému nutno změřit fázové diagramy H- T a G-T pro stanovení termodynamických vztahů v systému (ve farmacii se tato eventualita příliš nepoužívá)

32 Vyvolání nukleace (krystalizace) - odpařování rozpouštědla a - ochlazení roztoku b - přidání antisolventu (vysrážení produktu) c - změna ph - přidání látky, která chemickou reakcí vytvoří žádaný produkt (tzv. reakční krystalizace) - lyofilizace (příprava jak krystalické, tak amorfní API) - sublimace - ochlazování taveniny - rekrystalizace z jiného rozpouštědla - zahřívání (při enantropii) a rozpustnost API musí být > 10 mg/ml b rozpustnost API musí být mg/ml c rozpustnost API musí být 1-10 mg/ml

33 Krystalizace polymorfů I a II (stání v roztoku) Dimorfní monotropní systém: I stabilní polymorf, II nestabilní polymorf (Ostwaldovo zrání) (koncentrace) (koncentrace) (teplota) (čas) Ostwaldovým zráním v roztoku přechází nakonec polymorf II na polymorf I

34 Renukleace polymorfů (stání v roztoku) - Ostwaldovo zrání Uplatnění pravidel Ostwalda v polymorfním systému 2,4-dibromacetanilidu. Z roztoku alkoholu nejdříve krystalizuje nestálá forma (voluminézní krystaly na obr. 1 a 2), která postupně přechází na stabilní formu (robustní orthorombické krystaly, obr. 3 a 4 po dvou dnech) [Bernstein J.: Polymorphism in Molecular Crystals, Clarendon Press, Oxford 2002.]

35 Disappearing polymorph (Dunitz J., Bernstein J.: Accts. Chem Res. 28, 193 (1995).) Robustně vyráběný polymorf se najednou nedaří reprodukovaně vyrábět - (náhodou?) vzniknou mikroskopická prenuklea jiného polymorfu, která kontaminují krystalizační zařízení, příp. jsou přítomná ve vzduchu a tak může tvrdošíjně krystalizovat vždy nechtěný polymorf a pokusy vykrystalizovat jiný na stejném místě jsou dlouhodobě neúspěšné!

36 Řízená krystalizace požadovaného polymorfu Řešení: - očkovaná krystalizace (nukleace) - krystalové inženýrství (nukleace na substrátech, krystalizační aditiva, epitaxiální růst atd.) Očkovaná krystalizace: - jaké množství oček je třeba k šarži přidat - v jakém okamžiku je nutné očka přidat Pozor: - i monomorfní forma může mít různé povrchové vlastnosti v závislosti na krystalovém tvaru (viz různé druhy krystalizace nebo krystalizace z různých rozpouštědel)

37 Sekundární nukleace - očkovaná krystalizace Krystalizace ochlazením Krystalizace odpařením hmotná bilance: L P / L S = (M P / M S ) 1/3, L-velikost, M-hmotnost, M S je asi 10% Beckmann W.: Organic Process Research & Development 4, 372 (2000). Jestliže krystalizace probíhá do cca 1/3 metastabilní zóny vlevo od křivky rozpustnosti hovoříme o krystalizaci řízené termodynamicky, tzn. že nukleační krok je potlačen ve prospěch růstu krystalů

38 Praktické aspekty očkované krystalizace očka se opatří buď v laboratoři, z předchozí šarže nebo z tablet konkurence (reverzní inženýrství) očka se přidávají ve formě krystalické kaše (aktivace oček) vznikající krystaly musí s roztokem vytvářet suspenzi suspenze musí být neustále promíchávána, aby nesedala na dno krystalizátoru a nevytvářely se shluky krystalů (agregáty) pro kvalitu výsledného produktu je důležitá hustota a viskozita suspenze, teplota očkování, rychlost chlazení

39 Sekundární nukleace chtěná krystalizační očka

40 Operace následující po krystalizaci z roztoku - Filtrace (filtrát + filtrační koláč) - Sušení (zbytkové rozpouštědlo zachycené v pórech a kavitách) energeticky náročný proces, (limity obsahů viz: Optimalizací krystalizace lze podstatně zkrátit dobu sušení. 0,1mm - Mletí nebo sítování

41 Krystalové inženýrství nukleace na substrátech: nukleace 6 konformačních polymorfů 5-methyl- 2-[(2-nitrofenyl)amino]-3-thiofenkarbonitrilu na různých plochách monokrystalu kyseliny pimelové (Mitchell C.A., Yu L., Ward D. M.: J.Am. Chem. Soc. 123, (2001).) nukleace utrazvukem: sonokrystalizace (Prosonix) vysoce intenzivní (100 W/L, nízko-frekvenční ( khz) (Ruecroft G. et al.: Organic Process Research & Development 9, 923 (2005)). nukleační (krystalizační) aditiva: blokování (zpomalování) krystalizace, resp. růst určitých krystalových ploch močovina, karboxymethylcelulósa, iontové soli, kyselina octová aj. ovlivnění krystalového habitu (polymorfu): použité rozpouštědlo, resp. směs rozpouštědel (obsah vody v rozpouštědle) krystalizace polymorfů terguridu, obsah vody v acetonu

42 Sonokrystalizace (technologie Prosonix) Ultrazvuk, khz, ale i až 2MHz - umožňuje krystalizovat API požadované morfologie a velikosti zrna 5 litrové zařízení pro krystalizaci ve farmacii s 21 přenašeči ultrazvuku (Ruecroft G.: Manufacturing Chemist 42, June 2006).

43 Sonokrystalizace (technologie Prosonix) Akustická kavitace a její kolaps lokální mikrorázová vlna (5000K, 2000 atm) (Ruecroft G.: Manufacturing Chemist 42, June 2006).

44 Používané techniky sonokrystalizace (Prezentováno se svolením Dr. Grahama Ruecrofta, Prosonix)

45 Sonokrystalizace (technologie Prosonix) Zúžení metastabilní zóny při použití ultrazvuku (Ruecroft G.: Manufacturing Chemist 42, June 2006).

46 (Prezentováno se svolením Dr. Grahama Ruecrofta, Prosonix)

47 (Prezentováno se svolením Dr. Grahama Ruecrofta, Prosonix)

48 Krystalizace ze superkritických kapalin Fázový diagram látky s vyznačením superkritické oblasti (SCF) Chuchvalec P., Novák J. P.: Kritické veličiny látek a jejich predikce. Chem. Listy 101, 989 (2007).

49 Krystalizace ze superkritického CO 2 Superhustý" plyn s vlastnostmi mezi kapalinou a plynem Superkritické kapaliny mají obecně hustotu jako kapaliny a viskozitu jako plyny Při procesu výroby superkritického média se musí jít do vysokých tlaků

50 Nejčastěji využívaná superkritická media (273,15 K)

51 Příklady krystalizace ze superkritických médií : CO 2 Mikrokrystaly paracetamolu: jeho roztok v acetonu, dimethylformamidu nebo methanolu se nastřikuje do superkritického oxidu uhličitého. V závislosti na podmínkách se tak získají jehlicovité až sférické krystaly, jejichž průměr dosahuje velikosti pod 1 mikron Mikrokrystaly griseofulvinu: krystalizace ze superkritického oxidu uhličitého ze směsi griseofulvinu s polyanhydridem kyseliny dekandiové. Adsorbované částice polyanhydridu pak zabránily dalšímu růstu krystalů griseofulvinu (růstový inhibitor krystalů) Okáčová L., Vetchý D., Franc A., Rabišková M., Kratochvíl B. : Chem. Listy 104, (2010).

52 Krystalizační aditiva umožňují ovlivnit krystalový habitus NaCl krystalizovaný z vodného roztoku (krychle) NaCl krystalizovaný z vodného roztoku s přídavkem močoviny (oktaedry) roviny {111} a {100} : molekuly močoviny se váží přednostně na ionty Na + v rovině {100} a tím blokují její růst

53 Rozměrová stejnorodost Zablokování růstu některých krystalových ploch anatasu krystalizačními aditivy

54 Tvar krystalů důležitý technologický parametr Tvar krystalů určuje důležité mechanické vlastnosti produktu: sypná hustota, filtrovatelnost, sušící charakteristiky, mikronizovatelnost aj. a kromě toho ovlivňuje i vlastnosti formulací Dobré krystaly - blížící se kulovitému tvaru (krychličky, hranolky, oktaedry atd,) Špatné krystaly - vlasovité jehličky, tenké lístečky atd.

55 Tvar krystalů příklady Making Crystals by Design: Braga D. and Grepioni F. (Eds). Wiley-VCH Weinheim Ritonavir, forma I (vlevo), forma II (vpravo) Ranitidin hydrochlorid, forma I (vlevo), forma II (vpravo)

56 Tvar krystalů lze ovlivnit především použitým rozpouštědlem, příp. jejich směsí Přehled 20 nejpoužívanějších rozpouštědel (kromě vody). Používání rozpouštědel (solventů) je ve farmacii stanoveno směrnicí ICH Topic Q3C Rozpouštědla lze podle příbuznosti hodnot jejich parametrů (např. polarita, dipólový moment, viskozita, povrchové napětí, bod varu, hustota aj.) kategorizovat do skupin, což pomáhá při vytváření cíleného krystalového designu.

57 Impurities: Residual Solvents ICH Topic Q3C 57

58 Ovlivnění krystalového designu volbou rozpouštědla Různé tvary aspirinu (acetylsalicylové kyseliny) krystalované z různých rozpouštědel

59 Krystalizace kys. anthranilicové z různých rozpouštědel i) z vody, pak z ethanolu ii) přemístění do kys. octové

60 Tvar krystalu vyplývá z jeho krystalové struktury (011) 0,1mm Racionalizace tvaru a růstu krystalu pergolidu methansulfonátu (mesylátu) formy I. Vlevo je na krystalu černě ohraničena rovina (011) a vpravo je tato rovina vyznačena v krystalové struktuře

61 Závěr Řízená krystalizace probíhá pod důkladnou kontrolou termodynamických a kinetických parametrů v systému Při finální krystalizaci API se v případě polymorfního systému používá metoda očkované krystalizace (když hrozí nebezpečí nežádoucího polymorfního přechodu) Cílem optimalizace krystalizace je zejména: - zlepšení chemické čistoty substance - dosažení optimálního krystalového tvaru a jakosti povrchu - zkrácení doby sušení (odstranění zbytkového rozpouštědla pod povolený limit) - optimalizace distribuce velikosti částic (krystalků)