Tabulka IV.1. Solidifikační postupy používané ve farmaceutickém průmyslu pro produkci pevné fáze

Transkript

1 4. Krystalizace Pevné aktivní substance (API) se obecně vyrábí solidifikačními postupy (Tab. IV.1). Krystalické substance vznikají krystalizací, která je převážně založena na sníž rozpustnosti substance v jejím rozštědle, nekrystalické (amorfní) substance vznikají speciálními technikami. Nekrystalické substance mohou vzniknout i z krystalických substancí, např. několikahodinovým mletím. Tabulka IV.1. Solidifikační postupy žívané ve farmaceutickém průmyslu pro produkci pevné fáze Krystalické substance Odpařování rozštědla Ochlaz roztoku Nekrystalické substance Lyofilizace ( freeze drying, vakuová sublimace zmrzlého roztoku) Očkování přesyceného roztoku krystaly požadovaného produktu Sprejové suš (vysuš drobných kapiček roztoku vylétávajících ze sprejové trysky) Přidání antisolventu (vysráž produktu) Změna ph Přidání reagentu, který u reakcí vytvoří žádaný produkt Krystalizace je separační a čistící proces a je většinou finálním stupněm technologie výroby aktivní substance. Krystaly vznikají nejčastěji z fáze kapalné. Při krystalizaci dochází k samouspořádajícímu supramolekulárnímu procesu, při kterém se nahodile orientované molekuly skládají do vnitřně vysoce uspořádaných krystalů. Abychom mohli krystalizaci řídit, je třeba porozumět termodynamice procesu jaké krystalické fáze vznikají za určitých podmínek a dále kinetice jak rychle se tvoří krystalové zárodky (nuklea) a jak rychle rostou do krystalů. Kvalita výsledného produktu je dána čistotou krystalů, distribucí jejich velikostí a jejich krystalovým tvarem. Kvalitu lze ovlivnit geometrií a typem krystalizátoru a operačními podmínkami. Velikosti krystalických API se pohybují v rozmezí µm. Je však třeba zdůraznit, že zvládnutí cílené krystalizace je jedním z nejsložitějch technologických problémů ve farmacii Nukleace Již v roce 1724 Fahrenheit zjistil, že voda může být ochlazena až na 9,4 o C aniž zmrzne. Později, v roce 1813 Gay-Lussac ukázal, že roztoky mají schopnost se přesytit aniž dojde ke krystalizaci a vydržet tak dlouhou dobu. První etapa krystalizace totiž vyžaduje, Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 1

2 aby se dostatečně rychle v přesyceném roztoku vytvářely krystalizační zárodky, tzv. nuklea. Druhou eta je růst krystalu. Jestliže k nukleaci nedojde, resp. koncentrace nukleí nepřekročí kritickou mez, vzniká při solidifikaci amorfní fáze. Na různých místech krystalizujícího roztoku vznikají sekvencí molekulárních adicí molekulární klastry (agregáty, asociáty): A + A 2A; A + 2A 3A; A + (n -1)A na (1) Roztok pak obsahuje klastry různých velikostí A 2 A n, které mají tendenci se spontánně rozpadat, ovšem v důsledku vzájemných kolizí i rostou.. Klastry, které dosáhnou tzv. kritické velikosti se nazývají nuklea a jsou schopné dalho růstu (již se samovolně nerozpadají). Nukleus tvoří (podle typu sloučeniny) několik desítek až tisíc molekul. Nukleace může být buď primární nebo sekundární. Primární nukleaci dělíme na homogenní a heterogenní. Při homogenní nukleaci se nuklea tvoří náhodnými srážkami molekul kdekoliv v objemu krystalujícího roztoku. Heterogenní nukleace probíhá přednostně na stěně krystalizátoru, na míchadle nebo na krystalizačním přídavku. Bliž realitě je samozřejmě nukleace heterogenní. Sekundární nukleace je vyvolaná, např. přídavkem krystalizačních oček nebo jinými vlivy (pohybem míchadla krystalizátoru). Očkovaná nukleace se žívá v případě, když je potřeba s jistotou vykrystalovat žádaný polymorf (viz kap.5). Při očkování přidáváme k výchozímu roztoku krystalky (zárodky, očka) požadované fáze Homogenní nukleace Při teorii homogenní nukleace uvažujeme kulovitý zárodek (obr. 4.1.). Vytvoř fázového rozhraní mezi kapalnou a pevnou fází je spojeno se změnou Gibbsovy energie G: G = (4π/3)r 3 G v + 4πr 2 γ CL (2) kde G v (hnací síla nukleace) má záporné znaménko a značí rozdíl mezi Gibbsovými energiemi jednotkových objemů pevné a kapalné fáze při T < T t (T t je teplota tuhnutí). Veličina γ CL je mezifázové napětí mezi fází kapalnou (L) a krystalickou (C). První člen ve a 2 b Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno

3 Obr Krystalizační zárodek (a). Nukleační bariéra G a kritický poloměr nuklea r (b) vztahu (2) způsobuje pokles a druhý člen růst G. Nukleace je samovolný děj a proto při ní musí G klesat. Po překonání hranice kritického poloměru r a nukleační bariéry G, nuklea dále spontánně rostou do krystalů, protože pro ně platí d G/dr < 0. S rostoucím podchlazm se snižuje jak r tak G. Naopak klastry s r< r mají tendenci se rozpadat, protože d G/dr > 0. Toto chování je založeno na jednoduchém faktu, že povrch kulovité částice se zvětšuje s r 2, zatímco její objem s r 3, takže vnitřní přitažlivé vazby v klastru nakonec převáží nad mezifázovým napětí a vznikají nuklea. Pro úspěšnou krystalizaci je nutné, aby v určitém objemu vznikal dostatečný počet nukleí dostatečnou rychlostí. V okamžiku vzniku nuklea prochází křivka na obr. 4.1b extrémem a proto platí: ( d G/dr) r=r* = 0 (3) Provedm derivace (3) v rovnici (2) získáme pro velikost kritického poloměru r vztah: r = 2γ CL / G v (4) a dále dosazm (4) do (2) dostaneme výraz pro bariéru homogenní nukleace G homo: Heterogenní nukleace G homo = (16πγ CL 3 ) / (3 G v 2 ) (5) Mechanismus heterogenní nukleace více vystihuje proces probíhající v praxi. Stěny krystalizátoru nebo krystalizační přídavky představují cizí volný povrch (S), na kterém se snáze zachytí molekulární klastr. Aby tento klastr dorostl do nuklea (C), stačí mu vytvořit ze jeho vrchlík (obr.4.2.). Heterogenní nukleace tak může nastat při vyš teplotě než Obr Heterogenní nukleace. a) vrchlík (kulová úseč) nuklea, b) adhezní úhel Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 3

4 nukleace homogenní. Heterogenní nukleace je energeticky výhodněj, protože vzniká-li nukleus na povrchu pevného substrátu, postačí k jeho vytvoř mnohem men počet atomů (molekul), než by vyžadoval nukleus o stejné kritické velikosti r při homogenní nukleaci. Nutnou podmínkou heterogenní nukleace ovšem je, aby vznikající nová krystalická fáze smáčela pevný substrát. Z geometrického hlediska to znamená, že hodnota adhezního úhlu θ musí být men než 180 o, přičemž adhezní úhel je definován rovnováhou (obr. 4.2b.): γ LS = γ CS + γ LC cos θ, (6) kde γ ij jsou mezifázová napětí (LS kapalina-pevný povrch, CS nukleus-pevný povrch, LC kapalina-nukleus). Nukleační bariéra heterogenní nukleace je niž než homogenní nukleace. Příslušný vztah (7) modifikuje rov. (5) funkcí adhezního úhlu f (θ ): G het = G homo. f (θ ) = (16πγ CL 3 ) / (3 G v 2 ). [(2 + cos θ ). (1 cos θ ) 2 ] / 4 (7) Pro θ =180 o je f (θ )= 1 a nukleace se uskuteční ze homogenním mechanismem. Při θ = 0 o je f (θ )= 0 a G het = 0, tzn. nukleační bariéra by zmizela, což je v praxi nemožné Termodynamika krystalizace Jak již bylo několikrát zdůrazněno, krystaly mohou nukleovat a růst ze tehdy, jestliže je roztok přesycený. Přesyc roztoku lze dosáhnout např. ochlazm, odpařm rozštědla, vysrážm (nejčastěj případ ve farmaceutické technologii) atd. V pojmech koncentrace může být přesyc roztoku vyjádřeno : c = c př c eq, (8) kde c př je koncentrace přesyceného roztoku a c eq koncentrace nasyceného roztoku (equilibrium = rovnováha). Na obr je znázorněna obecná rozštěcí křivka (závislost koncentrace krystalizující API na teplotě pro nasycený roztok). Tečkovaná rovnoběžná Obr Obecná rozštěcí křivka (plná čára). Tečkovaná čára určuje řku metastabilní zóny Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 4

5 křivka, která odpovídá maximálnímu přesyc (začnou se vylučovat první krystaly), určuje spolu s křivkou nasyc řku metastabilní oblasti (zóny). Šířka metastabilní zóny je dána rozdílem mezi teplotou při které je roztok nasycený a teplotou, při které se začnou spontánně vylučovat první krystaly. Rozdíl těchto dvou teplot je tzv. podchlaz roztoku, čemuž v pojmu koncetrací odpovídá rov. (8). Šířka metastabilní zóny závisí také na typu nukleace (homogenní, heterogenní, sekundární). Roztok, jehož slož leží pod křivkou c eq (T), je nenasycený a krystaly se zde budou rozštět. Látka může nukleovat a dále růst ze v přesyceném roztoku při určitých hodnotách koncentrace a teploty. Čím je metastabilní zóna už, tím snadněji krystaly vznikají. Z termodynamického hlediska dochází ke krystalizaci tehdy, když je chemický potenciál (parciální molární Gibbsova energie) krystalizované složky v rovnovážném stavu µ eq niž než chemický potenciál této složky v přesyceném stavu µ př. Hnací silou krystalizace je příslušný rozdíl: Vzhledem k obecnému vztahu: µ = µ př - µ eq (9) µ = µ 0 +RT ln a, (10) kde µ 0 je standardní chemický potenciál a a aktivita, dostaneme spojm rovnic (9) a (10): µ / RT = ln(a př / a eq ) = σ, (11) kde σ = µ /RT je přesyc, které reprezentuje hnací sílu krystalizace a a př / a eq je termodynamický poměr aktivit přesyceného a nasyceného roztoku. Aktivita složky i v roztoku je rovna součinu: a i = (γ i x i ), (12) kde x i je molární zlomek a γ i aktivitní koeficient. Vyčísl či odhad aktivitních koeficientů a z toho vyplývající výpočet přesyc bývá často velmi komplikovaný. Pro ideální roztok nebo v případě, kdy aktivitní koeficient nezávisí na koncentraci, lze vztah (11) vyjádřit : µ / RT = ln(x př / x eq ) (x př - x eq )/ x eq (13) Často však nezbývá než oblast přesyc, v závislosti na teplotě a vlastnostech mateřského roztoku, experimentálně stanovit Růst krystalů Růst krystalů v přesyceném roztoku je komplikovaný proces, jehož detaily nejsou doposud zcela objasněny. Důvodem je, že přesycený roztok obsahuje celou škálu stavebních jednotek (atomy, ionty, molekuly, dimery, trimery, polymery, klastry a jejich hydratované formy atd.), jejichž struktura je někdy nejasná. Při růstu krystalu převažuje tok Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 5

6 stavebních jednotek směrem na povrch krystalu nad jeho odtokem z povrchu. Řídícím procesem je převážně difúze. Výsledkem růstu krystalu je krystalová plocha, která je popsána Millerovými indexy (hkl). Typická hodnota rychlosti růstu krystalové plochy je 0,5 mm/hod. Soubor všech krystalových ploch se označuje krystalový tvar neboli habitus krystalu. Podle podmínek krystalizace nemusí všechny krystalové plochy habitu vždy stejnoměrně vyrůst, konstantní však zůstávají vždy úhly mezi plochami (tzv. Stenův zákon). Na obr. 4.4a. je schematicky nakreslen růst dvou krystalových ploch u dvourozměrného krystalu. Každá stavební jednotka (kroužek) je zde vázána se 4 sousedy. Zatímco u plochy 1 dochází při jejím růstu k navázání stavební jednotky dvěma vazbami, u plochy 2 je to vazba ze jedna. Plocha 1 má tudíž dvojnásobně vyš energii než plocha 2 a proto plocha 1 roste dvakrát rychleji než plocha 2. V konečném výsledku je krystalový habitus tvořen převážně plochami, které rostou nejpomaleji a mají tudíž nejmen energii (obr.4.4b.). Obr.4.4. Růst krystalových ploch. a) dvojrozměrný krystal, b) trojrozměrný krystal podle znač Hartmana a Perdocka roste nejpomaleji plocha F ( flat ), potom plocha S ( stepped ) a nejrychleji plocha K ( kinked ) Krystalová plocha však nenarůstá přísunem stavebních jednotek pravidelně vojsko v řadě (viz idealizovaný obr. 4.4a.), ale růstovými mechanismy. Z energetického hlediska se stavební jednotky nejsnáze připojují ke zlomům krystalové plochy, méně ochotně k hranám a nejtíže k hladké ploše (obr. 4.5.). Pokud n k dispozici dostatečné množství hran a zlomů, potom na hladké ploše dochází k povrchové nukleaci (obr. 4.6 a.) Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 6

7 Obr Růst krystalu nebo k využití přítomných čarových defektů reálné krystalové struktury šroubových dislokací (obr b). Při růstu krystalu roste tento typ dislokace ve všech směrech stejně rychle a proto vzniká šroubový chod. a b Obr Růst krystalu mechanismy povrchové nukleace (a) a šroubové dislokace (b) 4.4. Kinetika krystalizace Růstové mechanismy probrané v podkap nezohledňují časovou závislost krystalizace. Proto je nutné zvolit kinetický popis krystalizace a vzít v úvahu externí parametry teplotu, tlak či koncentraci v systému. Kinetických teorií krystalizace je popsána celá řada, zmíníme se ze o nejstar a nejvýznamněj z nich, o tzv. filmové teorii Filmová teorie růstu krystalů Pokud má krystal v přesyceném roztoku růst, musí být rozpuštěná složka transportována objemem matečného roztoku k povrchu nuklea. Tam je následně ukotvena do krystalické struktury. Transport probíhá přes tenkou vrstvu roztoku (film) - odtud název teorie. Tato vrstva filmu je v dynamické rovnováze jak s povrchem krystalu na jedné straně, tak s objemovou fází matečného roztoku na straně druhé. Tloušťka filmu δ (okolo µm) závisí na teplotě a hydrodynamice krystalizačního systému (míchání roztoku). Vlastní krystalizace se potom dá popsat následujícími kroky: přenos složky z objemové (roztokové) fáze do vrstvy filmu obklopující krystalickou fázi difúze složky přes vrstvu filmu otv stavební částice do krystalické fáze odved krystalizačního tepla do matečného roztoku Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 7

8 Celkovou kinetiku krystalizace bude určovat nejpomalej, tzn. řídící děj. V nemíchaném roztoku to bude zřejmě difúze, v míchaném krystalizátoru to pravděpodobně bude otv částice do krystalu. Někdy je těžké rozhodnout, který děj je řídící. Rychlost difúze je popsána prvním Fickovým zákonem: m c = D A (14) t x x t m kde člen znamená množství složky difundující plochou A za jednotku času ve směru x t při daném koncentračním gradientu. D [m 2 /s] je difúzní koeficient krystalizující složky v přesyceném roztoku. Vztah (14) bývá také často vyjádřen vztah hustoty difúzního toku j A [mol/m 2 /s] a koncentračního gradientu: dc j A = D (15) dx Obě rovnice (14) a (15) vyjadřují relaci mezi koncentračním tokem na jedné straně a jeho gradientem na straně druhé. Podle základní termodynamické bilance je tento gradient záporný, protože hustota difúzního toku se mění proti směru koncentračního gradientu. Proporcionální konstanta, difúzní koeficient D, byla poprvé zavedena teprve na přelomu 19. a 20. století a je charakteristická pro každý krystalizační systém. Pro rigorózní popis krystalizace je však zapotřebí bilancovat koncentrační profil u povrchu krystalu. Pro závislost koncentrace na vzdálenosti od povrchu krystalu je né sestavit jednoduchý rovnovážný model, jehož princip je dokumentován na obr Člen dc na pravé straně rov. (15), je reslen v souřadnicích c, x pro situaci v ustáleném dx c x δ x c δ c Obr Koncentrační profil v těsné blízkosti tenkého filmu obklopující pevnou fázi a představou jednoho krystalu obklopeného přesyceným roztokem (vpravo). δ - tloušťka tenkého laminárního filmu, c 0 - koncentrace složky na povrchu pevné fáze, c δ - koncentrace složky na hranici tenkého laminárního filmu 8 t c 0 ( x) δ c δ c 0 Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno

9 stavu v těsné blízkosti tenkého laminárního filmu obklopující pevnou fázi, spolu s představou jednoho krystalu obklopeného přesyceným roztokem. Koncentrace látky stoupá z hodnoty c 0 na povrchu krystalu do koncentrace c δ = c př v přesyceném matečném roztoku. Pokud budeme předpokládat lineární profil koncentrace, jak je naznačeno v obr. 4.7., můžeme bilancovat libovolnou koncentraci c v pozici x, podle podobnosti trojúhelníků, : c cδ c0 c δ x = δ (16) Spojm rovnic (14) a (16) dostaneme pro rychlost difúze vztah: dm dt c = D A c x c0 cδ cδ c = D A = D A δ δ δ 0 (17) Pro odvoz modelu krystalizace je nutné v dalm kroku popsat také rychlost otv stavební částice do krystalové struktury na základě koncentračního profilu v laminárním filmu na povrchu krystalu. V prvním přiblíž lze zvolit proces prvního řádu. Potom formálně platí: dm dt = k A c c ) (18) S ( 0 eq V rovnici (18) reprezentuje symbol k S koeficient sdíl hmoty (formální rychlostní konstanta). Pro ustálený stav systému se množství složky otvené do krystalu rovná množství, které bylo transportováno difúzí. Tak je možné odstranit z rovnic (17) a (18) velmi těžko dostupnou koncentraci na povrchu krystalu, c 0 : dm dt 1 = A ( cδ ceq ) = k A c δ 1 + D k S kde k značí celkovou rychlostní konstantu krystalizace. Ta je závislá na celé řadě faktorů je slož matečného roztoku, intenzita míchání a teplota atd. Rovnici (19) je možné žít pro celkový popis rychlosti krystalizace. Je však zapotřebí si uvědomit, že celková rychlostní konstanta k v sobě zahrnuje jak difúzní koeficient D a informaci o tloušťce laminárního filmu δ, tak i koeficient sdíl hmoty k S potřebný pro popis otv stavební částice do krystalové struktury Variace termodynamických a kinetických parametrů a jejich vliv na krystalizaci Pro nění termodynamické a kinetické bilance je nutné zmínit také parametry, které krystalizaci nejvíce ovlivňují. Na toto téma byla publikována celá řada prací, objasňujících většinou relace mezi teplotou, tlakem a koncentrací (přesycm) na jedné Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je je je ázáno 9 (19)

10 straně a krystalizační rychlostí či parametry krystalizátoru na straně druhé. Pro ilustraci zde zmíníme základní -inženýrské vztahy pro výpočet parametrů krystalizátoru. Jak již zjistil Arrhenius, rychlostní konstanta silně závisí na teplotě. To samozřejmě platí i pro rychlostní konstantu krystalizace k: d ln k dt E =, (20) 2 RT kde E je aktivační energii růstu krystalů, kterou je možné porovnat s aktivační energií difúze. Pokud jsou tyto dva procesy srovnatelně rychlé, jsou srovnatelné i jejich aktivační energie. Vyhodnoc aktivačních energií z krystalizačních dat může mít proto velký význam při praktickém říz krystalizace. Pro inženýrskou praxi bývá však podstatně důležitěj otázka, které dal parametry, kromě teploty, a u měrou ovlivní chod krystalizátoru a jakými prostředky je možné toto chování popsat. Obecně lze odvodit, že rychlostní konstanta krystalizace k je funkcí všech parametrů, které ovlivňují termodynamiku i kinetiku krystalizace. Proto: k = f ϑ,, η, ρ,...), (21) ( d k L L kde ϑ je teplota krystalizace, d k průměr krystalů, η L viskosita matečného roztoku, ρ L hustota matečného roztoku,. K řeš rovnice (21) vedou cílené krystalizační experimenty a výsledky jsou uváděny buď ve formě rozsáhlé tabulky hodnot, anebo lépe ve formě tzv. Froesslingovy relace: Sh která obsahuje standardní kriteriální rovnice: k Dd k Sh =, Dρ c d = A + B Re Sc, (22) u.d ρ Re = k, η η Sc = (23) Dρ Tzv. Sherwoodovo číslo udává poměr konvektivního a difúzního transportu hmoty, Reynoldsovo číslo definuje obtékání krystalů v matečném roztoku a Schmidtovo číslo popisuje relaci mezi matečným roztokem (jeho viskosotou a hustotou) a difúzní vrstvou δ u povrchu krystalu. Vyjádř kriteriálních rovnic odpovídá běžné inženýrské praxi. V rovnici (22) jsou neznámé A, B, c a d nastavitelné parametry, které jsou odvozeny z vlastního krystalizačního systému na základě analýzy krystalizačních dat. Například pro kouli je A=2, pro krystaly tvaru tetraedru A=2 2, atd. Pro Sh>30 je možno položit A=0. Konstanta B slouží pro vlastní fitování experimentálních dat a podle různých autorů nabývá hodnot od 0,3 do 0,8. Parametry c a d z rovnice (22) již ze pomáhají ke kineticky správnému popisu experimentálních výsledků: c (0,5-0,6), d=1/3. V praxi bývá Froesslingova relace využita pro prvotní popis systému. Následně jsou jednotlivé kriteriální rovnice sledovány s cílem co nejlépe porozumnět (a nafitovat) studovaný krystalizační problém. Pro inženýrskou praxi jsou důležité dva okruhy technologických problémů: Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je je je ázáno 10

11 je nutné změnit parametry stávajícího zaříz, tzn. jedná se o simulační řeš problému krystalizace je zadán požadavek na nové zaříz krystalizace podléhající návrhovému výpočtu Podle cíle práce je volena také taktika řeš. Zatímco změna parametrů krystalizace je velmi často v režii technologů a je ji možno řešit známou inženýrskou cestou, například pomocí Froesslingovy relace, je návrh průmyslového krystalizačního uzlu mimořádně komplexní problém, který bývá často unikátním příkladem spolupráce technologů, strojařů a inženýrů Krystalizační techniky ve farmacii Krystalizace finální API n ve farmacii velkotonážní kontinuální proces ( např. výroba močoviny nebo sacharózy), ale probíhá zde v jednotlivých šaržích výroba chemických specialit. Hlavním úkolem krystalizace je vyčistit produkt API (tzv. chemická čistota) a připravit ji ve vysokém výtěžku. V posledních letech přistoupil k požadavku chemické čistoty ještě požadavek fyzikální čistoty, tj. výroba požadovaného polymorfu, zvláště v případech pokud hrozí nebezpečí nekontrolované polymorfní transformace (viz kap.4.). Hlavně z tohoto důvodu je nezbytné, aby krystalizační proces v krystalizátoru byl podrobně monitorován a všechny probíhající procesy byly pod kontrolou. Výroba API je většinou několikastupňová syntéza probíhající v jednom reaktoru, který je ve finálním kroku zároveň krystalizátorem. Obecnou metodou je suspenzní krystalizace, jejíž možné postupy jsou vedeny v Tab. IV.1. Nejčastěji se žívá technika přidání antisolventu ( srážedla ), aby se skokově snížila rozpustnost krystalizované API v mateřském roztoku a tím se dosáhlo co největho výtěžku. Např. přídavek vody vysráží API z polárního organického rozštědla a naopak polární organické rozštědlo vysráží API z vodných roztoků. Podmínkou je ovšem, že srážedlo musí být vůči krystalům inertní. Jako srážedlo lze také žít kyselinu nebo zásadu, pokud je rozpustnost API výrazně závislá na ph. Formálně podobná je krystalizace u reakcí po přidání reagentu k roztoku, kdy výchozí složka a produkt se výrazně li rozpustností v daném rozštědle. Krystalizace změnou teploty, zpravidla ochlazm roztoku, se žívá v případě, když je rozštěcí křivka API výrazně teplotně závislá. Krystalizace odpařováním rozštědla, příp. vakuová krystalizace, přichází v úvahu, když rozštěcí křivka právě n výrazně teplotně závislá. Při suspenzní krystalizaci většinou dochází k velkému přesyc a k nebezpečí nekontrolované nukleace. Kontrolované rychlosti nukleace se dosahuje přidáním krystalizačních oček, což v průmyslovém měřítku ( scale up ) může představovat i několik set kilogramů oček požadovaného polymorfu pro jednu výrobní šarži. Základní podmínkou je, aby vznikající krystaly vytvářely s roztokem suspenzi, která je stále promíchávána. Pokud jsou vznikající krystaly příliš velké, dochází k jejich oděru a ke vzniku mikrokrystalického prachu. Tento prach může působit efektivní prostředek pro sekundární nukleaci. Pro kvalitu výsledného produktu jsou důležité fyzikální vlastnosti suspenze, např. její viskozita a hustota, což ovlivňuje možnost sedimentace, která je nežádoucím faktorem krystalizace. Vznikající krystaly se musí vznášet v suspenzi tak, aby Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 11

12 neklesaly na dno krystalizátoru, kde mají tendenci se shlukovat do agregátů. Problém agregace krystalů komplikuje následující stupně výroby léčiva a sice mikronizaci (mletí) a vlhkou granulaci. Krystalické hroudy (agregáty) se musí rozmělnit, v případě sypkého u tato nadbytečná operace odpadá. Dalmi faktory, které ovlivňují kvalitu produktu jsou způsob a rychlost míchání suspenze, tvar míchadla, velikost krystalizátoru, umístění míchadla atd. Optimalizace těchto parametrů má za cíl zabránit nekontrolované sekundární nukleaci při pohybu míchadla, kdy dochází k lokálnímu přesyc roztoku a mechanickým rázovým vlnám. Byla navržena celá řada rovnic jak korelovat způsob a rychlost míchání s kvalitou krystalů. Lep výsledky byly dosaženy v obecně větm a pomaleji promíchávaném krystalizátoru než naopak. Důležitým faktorem je ovšem zkušenost lidské obsluhy krystalizátoru a její včasné zásahy do celého procesu. Podmínky krystalizace mohou být průmyslovým výrobcem i patentově chráněny. Příkladem je patentový spor firem Monsanto a Ajimoto o krystalový tvar aspartamu (dipetid kys.asparagové a fenylalaninu), který je v potravinářství žíván umělé sladidlo ( x slad než sacharóza). Originální výrobce, firma Monsanto, produkovala aspartam pod komerčním názvem Nutra-Sweet, který obsahoval tenké jehličkovité krystaly, délky několika mm, které měly tendenci se rozpadat na ultrajemný prach. To samozřejmě způsobovalo problémy s filtrací a sušm produktu, který byl v této formě nepříliš vhodný k tabletaci. Konkurenční výrobce, fy Ajimoto zjistila, že ochlazm vodného roztoku bez míchání vznikají snopkovité krystaly aspartamu, které mají daleko lep parametry než konvenční jehličkovité krystaly fy Monsanto. Podstatou vyvolaného patentového sporu bylo rozhodnout, zda produkty firem Monsanto a Ajimoto jsou stejné nebo nikoliv. Po několika letech sporů vydala v roce 1997 Apelační rada Evropského patentového úřadu rozhodnutí kde uznala technologii firmy Ajimoto při produkci krystalů aspartamu, za nový patentově chráněný postup. Jeho Jeho žit řen bez bez souhlasu souhlasu autora autora je je ázáno 12