4 Počítačové a matematické modely

Transkript

1 4 Počítačové a matematické modely kardiovaskulárního systému Jiří Kofránek 4.1 Cirkulační systém v síti fyziologických regulačních vztahů V roce 1972 byl v renomovaném odborném lékařském časopise Annual Review of Physiology publikován článek o regulaci oběhového systému, (22) který se svou podobou již na první pohled naprosto vymykal obvyklé podobě článků té doby zabývajících se fyziologií. Jeho podstatnou část tvořilo rozsáhlé schéma na vlepené příloze. Schéma plné čar a propojených prvků na první pohled vzdáleně připomínalo nákres nějakého elektronického zařízení. Avšak místo odporů, kondenzátorů, cívek, tranzistorů či jiných elektrotechnických součástek zde byly zobrazeny propojené výpočetní bloky (násobičky, děličky, sumátory, integrátory, funkční bloky), které symbolizovaly matematické operace prováděné s fyziologickými veličinami. Svazky propojovacích vodičů mezi bloky na první pohled vyjadřovaly složité zpětnovazebné propojení fyziologických veličin. Bloky byly seskupeny do osmnácti skupin, které představovaly jednotlivé propojené fyziologické subsystémy. Ukázalo se totiž, že při modelování regulace oběhu se nestačí soustředit jen na matematický popis hemodynamiky kardiovaskulárního systému, ale je nutno uvažovat i přenos kyslíku, transkapilární transport vody a iontů s intersticiální tekutinou, základní výměnu vody a iontů (zejména draslíku) mezi buňkou a intracelulární tekutinou, vylučování vody a iontů v ledvinách, nervovou a hormonální regulaci. Centrální částí schématu (Obr. 4.1) byl subsystém reprezentující cirkulační dynamiku s ním byly do jednoho celku zpětnovazebně provázány ostatní bloky: od ledvin přes tkáňové tekutiny, elektrolyty až po autonomní nervovou regulaci a hormonální řízení zahrnující ADH, angiotensin a aldosteron (Obr. 4.2). Autoři tímto tehdy naprosto novým způsobem pomocí graficky vyjádřených matematických symbolů popisovali fyziologické regulace cirkulačního systému a jeho širší fyziologické souvislosti a návaznost na ostatní subsystémy organismu ledviny, regulaci objemové a elektrolytové rovnováhy aj. Místo vypisování soustavy matematických rovnic se v článku využívalo grafické znázornění matematických vztahů. Tato syntaxe umožnila graficky zobrazit souvislosti mezi jednotlivými fyziologickými veličinami ve formě propojených bloků reprezentujících matematické operace. Celé schéma tak představovalo formalizovaný popis fyziologických vztahů v oběhovém systému pomocí graficky vyjádřeného matematického modelu. Obr. 4.1 Jednotlivé prvky v diagramu Guytonova modelu představují matematické operace, jejich propojení reprezentuje graficky vyjádřené matematické rovnice. 55

2 Kardiologie Obr. 4.2 Propojené fyziologické subsystémy v Guytonově modelu. O rok později, v roce 1973, vyšla monografie, (24) v níž byla řada použitých přístupů vysvětlena podrobněji. V roce 1975 pak Guyton se svými spolupracovníky vydal další, návaznou monografii, (25) v níž byla podrobněji vysvětlena matematická formalizace popisu dynamiky tělních tekutin. Guytonův model byl určitým mezníkem, který se snažil systémovým pohledem na fyziologické regulace zachytit dynamiku vztahů mezi regulací oběhu, ledvin, dýchání, objemu a iontového složení tělních tekutin pomocí sítě formalizovaných matematických vztahů a odstartoval oblast fyziologického výzkumu, která je dnes někdy popisována jako integrativní fyziologie. (13) Guytonův model byl inspirací i podkladem pro vytvoření složitých komplexních modelů integrativních fyziologických regulací sloužících pro vysvětlení kauzálních řetězců reakcí organismu na nejrůznější podněty i pro pochopení rozvoje různých patologických stavů. Modifikovaný Guytonův model se mimo jiné stal jedním ze základů pro rozsáhlý model fyziologických funkcí v programu Digital Astronauts NASA. (65) Guyton a jeho žáci model nepřetržitě dále rozvíjeli. (56) Výsledkem jejich práce je v současné době rozsáhlý model lidské fyziologie HumMod ( který je dnes patrně nejrozsáhlejším modelem integrativní fyziologie člověka. (10)(27)(60)(66 68) 4.2 Formalizace a modelování v medicíně a biologii Modelování fyziologických systémů úzce souvisí s problematikou formalizace tj. s nahrazením čistě verbálního popisu fyziologických systémů přesným jazykem matematiky. Na rozdíl od fyziky, kde je využívání formalizovaného popisu běžné již několik století, formalizace v biologických vědách přichází až s rozvojem výpočetní techniky. Obdobně jako se teoretická fyzika snaží formálními prostředky popsat fyzikální realitu a vysvětlit výsledky experimentálního výzkumu, tak se i integrativní fyziologie snaží formalizovaným popisem fyziologických regulací vysvětlit jejich funkci v normě i při rozvoji nejrůznějších onemocnění. Z obecného hlediska je vlastně každá hypotéza, každá myšlenková představa o struktuře nějakého přírodního objektu myšlenkový, teoretický model. Na základě tohoto modelu pak provádíme určitá odvození o tom, jak se zkoumaný objekt bude chovat za určitých podmínek. Naše závěry pak porovnáváme s pozorovanými a neměřenými výsledky a pokud se neshodují s realitou, musíme svoji představu korigovat a model zavrhnout a přepracovat. Pokud se výsledky shodují, pak můžeme konstatovat, že pozorování či experimentální měření naši hypotézu potvrzují, do té doby, dokud jiná pozorování či jiná měření naši hypotézu, tj. náš v obecném smyslu teoretický model reálného světa, nevyvrátí. Postup je v podstatě stejný, ať již je teoretický model vyjádřen v přirozeném jazyce, nebo v jazyce matematiky. Rozdíl je jen ve způsobu odvozování. Je-li model vyjádřen v přirozeném jazyce, pak ke svým dedukcím používáme selský rozum. Pokud je ale model vyjádřen prostřednictvím matematických vztahů, dedukce se provádějí pomocí formálních zákonitostí matematiky. Je-li model definován jako soustava rovnic, dedukce se provádějí jejich řešením. Dedukce řešením rovnic se obvykle neprovádějí ručně. K řešení složitých soustav rovnic se využívá počítač. Výsledkem řešení jsou obvykle průběhy hodnot jednotlivých proměnných v čase. Toto řešení napodobuje, tedy 56

3 simuluje chování reálného objektu. Proto se hovoří o počítačové simulaci. Chování modelu je proto porovnáváno s chováním reálného objektu sleduje se, do jaké míry křivky jednotlivých proměnných na výstupu simulačního modelu odpovídají (se zvolenou přesností) průběhům veličin, které jsme naměřili nebo pozorovali na modelovaném systému. Tento proces se nazývá verifikace modelu. V průběhu verifikace modelu se obvykle matematický model poněkud pozměňuje nejčastěji jde o hledání takových hodnot konstant v modelu (tzv. parametrů modelu), aby se výsledné chování simulačního modelu co nejvíce přiblížilo chování modelovaného reálného objektu. Hovoříme o tzv. identifikaci modelu. Výsledkem úspěšné identifikace modelu je verifikovaný model tedy model, jehož chování v daných podmínkách platnosti a v dané míře přesnosti odpovídá chování reálného objektu. Teprve verifikovaný model můžeme prakticky využít. Z tohoto hlediska je zřejmé, že simulační modely nikdy nemohou nahradit experimenty na zvířatech, jak občas slýcháváme od aktivistů některých občanských iniciativ ochraňujících práva zvířat. Pro identifikaci modelu fyziologického subsystému potřebujeme data získaná z reálného modelovaného biologického objektu. Simulační model je jen nástroj dedukce a modelovaný originál nikdy úplně nenahradí. Dedukce pomocí simulačních modelů je však velmi účinný nástroj pro pochopení vzájemných souvislostí mezi několika veličinami, které se mění v čase. Jednou z důležitých oblastí využití simulačních modelů je jejich didaktická funkce pomáhají lépe pochopit dynamické souvislosti ve složitých systémech. Tak například v úvodu zmíněný Guytonův popis cirkulačního systému pomocí matematického modelu umožnil přesněji formulovat vzájemné souvislosti mezi proměnnými veličinami, které oběhový systém charakterizují. Guyton pomocí modelu například prokázal, jak velký význam pro rozvoj arteriální hypertenze mají poruchy regulace objemu krve ledvinami. Formalizovanému popisu fyziologických systémů je v současné době věnován mezinárodní projekt PHYSIO ME ( který je nástupcem projektu GENOME, jehož výsledkem byl podrobný popis lidského genomu. Cílem projektu PHYSIOME je formalizovaný popis fyziologických funkcí. Metodickým nástrojem jsou zde počítačové modely. (2)(29)(30)(58) Evropskou iniciativou z této oblasti je projekt VIRTUAL PHYS IOLOGICAL HUMAN ( jehož cílem jsou mimo jiné aplikace formalizovaného přístupu k lidské fyziologii v klinické medicíně. Podkladem i pro rozvoj současných komplexních modelů fyziologických regulací v rámci tohoto evropského projektu jsou mimo jiné modely Guytonovy školy. (62) Kromě integrativních modelů lidské fyziologie se v poslední době rozvíjejí i integrativní modely laboratorních zvířat. Tak například projekt VIRTUAL RAT si klade za cíl vytvořit komplexní model laboratorní krysy, který lze snáze validovat vůči experimentálním datům získaným na laboratorních zvířatech. (3) 4.3 Evoluce modelovacích nástrojů Dynamické systémy se dříve často programovaly na analogových počítačích, později kombinovaných s číslicovým počítačem do tzv. hybridních počítačů. Program se vytvářel propojováním jednotlivých výpočetních prvků (integrátorů, sumátorů apod.) pomocí propojovacích kablíků. Počítač zpracovával analogové (spojité) elektrické signály, na jejichž změnu reagoval téměř okamžitě, a proto byl vhodným nástrojem pro řešení soustav diferenciálních rovnic simulačních modelů do doby, než nárůst výkonu číslicových počítačů tuto výhodu analogového řešení odstranil. Érou analogových počítačů byla inspirována i Guytonova grafická notace pro zápis fyziologických modelů pomocí sítě propojených výpočetních bloků (integrátorů, sumátorů, děliček, násobiček a funkčních bloků). V roce 1972, v době publikace převratného Guytonova článku o regulaci oběhu, (22) se ale modely realizovaly převážně na číslicových počítačích pomocí klasických programovacích jazyků. Grafické schéma v článku bylo jen názorným ilustračním obrázkem, kompaktně popisujícím strukturu modelu. Vlastní model byl naprogramován v programovacím jazyce Fortran pro číslicový počítač. Počátkem 90. let se objevily specializované nástroje pro modelování, využívající výpočetní bloky (hodně podobné těm, které použil Guyton ve své grafické notaci), které se propojují na obrazovce počítače pomocí počítačové myši do simulační sítě, např. Simulink ( mathworks.com/products/simulink) od firmy Mathworks nebo VisSim ( od firmy Visual Solution. Tyto tzv. blokově orientované simulační jazyky pracují s propojenými bloky. V propojkách mezi jednotlivými bloky tečou signály, které přenášejí hodnoty jednotlivých proměnných od výstupu jednoho bloku ke vstupům dalších bloků. V blocích dochází ke zpracování vstupních informací na výstupní. Z propojení jednotlivých bloků je pak zřejmé, jakým způsobem se počítají hodnoty jednotlivých proměnných tj. jaký je algoritmus výpočtu. Bloky je možné seskupovat do jednotlivých subsystémů, které se svým okolím komunikují prostřednictvím vstupních a výstupních pinů a přestavují tak jakési simulační čipy. Tyto subsystémové bloky ukrývají před uživatelem strukturu simulační sítě, obdobně jako elektronický čip ukrývá před uživatelem strukturu propojení jednotlivých tranzistorů a dalších elektronických prvků, a uživatel se nemusí starat o vnitřní strukturu a algoritmus výpočtu výstupních proměnných ze vstupních. Simulační čipy v blokově orientovaných jazycích mají hierarchickou strukturu obsahem může být síť propojených subsystémových bloků nižší hierarchické úrovně. Simulační čipy můžeme seskupovat do knihoven a pomocí počítačové myši vytvářet jejich jednotlivé instance, jejichž vstupy a výstupy se propojují pomocí vodičů, kterými proudí informace (tj. hodnoty proměnných). Celý složitý model můžeme pak zobrazit jako propojené simulační bloky a ze struktury jejich propojení je zřejmé, které hodnoty a jakým způsobem se počítají. To usnadňuje mezioborovou spolupráci při tvorbě integra tivních modelů, kdy experimentální fyziolog nemusí dopodrobna zkoumat, jaké matematické vztahy jsou ukryty uvnitř propojených subsystémových bloků, a z propojení jednotlivých subsystémových bloků mezi sebou pochopí strukturu modelu a jeho chování může ověřit v příslušném simulačním vizualizačním prostředí blokově orientovaného simulačního jazyka. Vizuální podobnost výpočetních bloků v jazyce Simulink s bloky v Guytonově diagramu modelu regulace oběhu (22) 57

4 Kardiologie nás mimo jiné inspirovala k tomu, abychom prostřednictvím Simulinku klasický Guytonův diagram převedli do podoby funkčního simulačního modelu. (41) Toto schéma ale nebylo bez chyb (42)(43) některé byly odhalitelné na první pohled (např. chybně propojený integrátor, který by kvůli zpětné vazbě záhy vedl k jeho zahlcení nekonečně stoupající hodnotou), jiné vyžadovaly hlubší analýzu, pochopení textu článku a znalosti fyziologie. Šlo vlastně o snadno odhalitelné grafické překlepy (přehozená znaménka, posunuté propojky) nemající vliv na funkčnost modelu, protože celé schéma bylo vytvářeno jen jako ilustrativní obrázek, nikoli zdrojový kód modelu (naprogramovaného v jazyce Fortran). Sám obrázek byl součástí disertační práce spoluautora Guytonova článku Thomase Colemana a v současnosti visí jako jistá vědecká relikvie ve vitríně Guytonova výzkumného centra University of Mississippi. Námi vytvořená simulinková realizace (opraveného) Guytonova modelu je zájemcům k dispozici ke stažení na adrese Na této adrese je i simulinková realizace mnohem složitější verze modelu Guytona et al. z pozdějších let, jakož i velmi podrobný popis všech použitých matematických vztahů se zdůvodněním. Blokově orientované simulační jazyky podstatně usnadnily implementaci simulačních modelů. Hlavní potíž blokově orientovaných jazyků však tkví v tom, že simulační síť složená z hierarchicky propojených bloků zobrazuje grafické vyjádření řetězce transformací vstupních hodnot na výstupní a že při vytváření modelu musíme nadefinovat přesný algoritmus výpočtu od vstupních do výstupních hodnot modelu. Požadavek pevně zadaného směru spojení od vstupů k výstupům vede k tomu, že propojení bloků odráží postup výpočtu, a nikoli vlastní strukturu modelované reality. Na přelomu milenia se objevila zcela nová kategorie modelovacích nástrojů, která umožňuje nestarat se o způsob výpočtu a v modelovacích blocích popisovat přímo rovnice. Byl vytvořen speciální objektově orientovaný jazyk, nazvaný Modelica. (16 20)(63)(64) Modelica, která původně vznikala jako akademický projekt ve spolupráci s malými vývojovými firmami při univerzitách v Lundu a v Linköpingu, se záhy ukázala jako velmi efektivní nástroj pro modelování složitých modelů uplatnitelných zejména ve strojírenství, automobilovém a leteckém průmyslu. Vývoj jazyka Modelica proto postupně získal podporu komerčního sektoru. Rychlost, s jakou se nový simulační jazyk Modelica rozšířil do různých oblastí průmyslu a jak si Modelicu osvojila nejrůznější komerční vývojová prostředí, je ohromující. Dnes existuje několik komerčních i nekomerčních vývojových nástrojů využívajících tento jazyk ( Propojením jednotlivých komponent v Modelice dochází k propojení soustav rovnic mezi sebou. Propojením komponent tedy nedefinujeme postup výpočtu, ale modelovanou realitu. Způsob řešení rovnic pak necháváme strojům (Obr. 4.3). Na rozdíl od blokově orientovaných jazyků, kde struktura propojení hierarchických bloků reprezentuje spíše způsob výpočtu než modelovanou realitu, struktura modelů v Modelice zobrazuje strukturu modelované reality Obr. 4.3 Blokově orientované simulační jazyky přinesly především zkrácení implementace modelu oproti tvorbě modelu v klasických programovacích jazycích. Modelica přinesla další časovou úsporu, protože odvození postupu, jak ze vstupních proměnných modelů vypočítávat výstupní, přenechává kompilátoru. 58

5 Obr. 4.4 (A) Cirkulační dynamika - detailní struktura centrální části simulinkové implementace Guytonova modelu zobrazující toky krve agregovanými částmi cirkulačního systému a činnost srdce jako pumpy. (B) Stejná část modelu, ale implementovaná v Modelice. V modelu jsou propojeny instance dvou čerpadel (pravé a levé komory srdce), elastické kompartmenty cév a odpory. Porovnáním obrázků (A) a (B) vidíme, že struktura modelu v Simulinku odpovídá spíše algoritmu výpočtu, zatímco struktura modelu v Modelice více zobrazuje vlastní strukturu modelované reality. 59

6 Kardiologie (Obr. 4.4). Proto jsou i složité modely v Modelice dostatečně srozumitelné a pochopitelné. (32)(42)(44) To má velký význam právě pro tvorbu složitých integrovaných modelů. Při sjednocování a vytváření komplexních modelů nastává další problém ve složitosti. Komplexním modelům jsou schopni porozumět a použít je většinou jen autoři. Modelica se svými vlastnostmi tento problém částečně řeší a komplexní modely lidské fyziologie v Modelice mohou přinést větší využití složitých modelů ve vědecké komunitě. (34) 4.4 Integrativní modely lidské fyziologie HumMod a Physiomodel Nejrozsáhlejším modelem integrovaných fyziologických systémů fyziologie člověka je dnes patrně model Hum Mod vytvořený v mezinárodní kooperaci skupinou spolupracovníků a žáků Arthura Guytona z Mississippi University Medical Center z USA. (4)(10)(11)(27)(28)(59)(66) Obr. 4.5 Ukázka části zdrojového textu naší implementace modelu HumMod v Modelice. Zdrojový text připomíná hierarchická fyziologická schémata. Obsah komponenty splanchnické cirkulace (z horního obrázku) zobrazuje průtok krve komponentou gastrointestinálního traktu, elastickým kompartmentem portální žíly a průtok játry. 60

7 Autoři se nijak netají jeho strukturou, zdrojový text modelu (obsahujícího více než pět tisíc proměnných) lze stáhnout z webových stránek modelu hummod.org. Zdrojový text je napsán ve speciálním značkovacím jazyce XML. Celý matematický model je nabízen jako open source, uživatel si z webových stránek může stáhnout a do svého počítače nainstalovat zdrojový kód i překladač a model si na svém počítači spouštět. Uživatel tedy může model upravovat i modifikovat. Potíž tkví ale v tom, že zdrojové texty XML celého modelu jsou napsány celkem v několika tisících souborech rozmístěných ve stovkách složek a orientace v matematických vztazích prohlížením více než tisícovek vzájemně provázaných souborů XML je velmi obtížná. Řada řešitelských týmů při vývoji modelů z oblasti integrativní fyziologie raději sáhla po starších modelech komplexních fyziologických regulací např. modelech Guytona z roku 1972 (22) a modelech Ikedy z roku (31) Touto cestou se např. v roce 2008 vydal mezinárodní výzkumný tým v projektu SAPHIR (System Approach for Physiological Integration of Renal, Cardiac and Respiratory Control) poté, co se zdrojové texty předchůdce modelu HumMod, nazývaného tehdy QHP (Quantitative Human Physiology), účastníkům projektu zdály velmi špatně čitelné a obtížně srozumitelné. (39) Obdobně Mangourova et al. (49) v roce 2011 implementovali v Simulinku raději starší Guytonův model z roku 1992 napsaný v jazyce C než tehdy poslední (pro ně špatně srozumitelnou) verzi modelu QHP/HumMod týmu Guytonových spolupracovníků a žáků. Ukazuje se, že srozumitelnost popisu složitých integrativních modelů je jedním z limitujících faktorů pro jejich akceptaci vědeckou komunitou. Pokud modelům rozumějí jen jejich tvůrci, ohraničují si tím možnost věcné komunikace s jinými pracovišti. Tím se také zužují možnosti rozšíření vytvořených integrativních modelů v širší vědecké komunitě. Proto nabývá na důležitosti rozvoj metodologií, které zpřehlední popis struktury složitých hierarchických modelů tak, aby jim porozumělo širší spektrum uživatelů. Pro lepší porozumění modelu HumMod byly vytvořeny speciální prohlížeče umožňující procházet jednotlivými vztahy v modelu. (10)(66)(67) I přesto jsou však rovnice modelu a jejich návaznosti pro uživatele obtížně srozumitelné. Jednou z cest, jak usnadnit porozumění složitým hierarchickým modelům, je využití nového objektového modelovacího jazyka Modelica. Proto jsme se rozhodli celý složitý model amerických autorů reimplementovat v tomto jazyce. Nezalekli jsme se složitosti struktury modelu HumMod (v předchozí verzi nazývaného QHP Quantitative Human Physiology) a s americkými autory jsme navázali užší spolupráci. Vytvořili jsme speciální softwarový nástroj QHPView, (35)(36) který z tisícovek souborů zdrojových textů modelu vytvoří přehledné zobrazení použitých matematických vztahů. To nám umožnilo se v rozsáhlém modelu orientovat. Reimplementace modelu v jazyce Modelica podstatně zpřehlednila strukturu modelu (Obr. 4.5) a mimo jiné také pomohla odhalit i některé chyby v původní americké implementaci modelu HumMod. Model HumMod jsme modifikovali a rozšířili především v oblasti modelování přenosu krevních plynů a homeostázy vnitřního prostředí, zejména acidobazické rovnováhy. (37)(51)(53) Naši verzi modelu HumMod, nazvanou Physiomodel, vyvíjíme jako open source. Zdrojové texty modelu (tj. rovnice, hodnoty všech konstant apod.) reprezentující formalizované vyjádření fyziologických vztahů jsou veřejně dostupné na stránce physiomodel.org. Zdrojový text modelu v jazyce Modelica připomíná hierarchická fyziologická schémata (Obr. 4.5). Výsledkem tvorby integrativního modelu lidské fyziologie jsou také aplikační knihovny pro modelování fyziologických a chemických systémů v jazyce Modelica, nazvané Physiolibrary a Chemical ( (50)(52)(54)(55) 4.5 Význam integrativních modelů lidské fyziologie při studiu kardiovaskulárního systému V souvislosti s poměrně náročnou činností spojenou s tvorbou integrovaných modelů vyvstává poměrně logická otázka k čemu se tyto, s takovým úsilím vytvořené modely, dají využít? Pochopení souvislostí Hlavním přínosem těchto modelů je pochopení toho, jak organismus jako hierarchický, složitě regulovaný systém pracuje jako celek, jakým způsobem se projeví jednotlivé poruchy, které jsou podkladem projevu nejrůznějších onemocnění, a jakým způsoben se uplatní příslušná terapie. Jako příklad můžeme uvést i důvod, proč vlastně Guyton se svou školou vytvořil model citovaný v úvodu. (22) Šlo o studium regulačních poruch, které vedou ke vzniku vysokého krevního tlaku, a o studium vlivů, jež řídí srdeční činnost srdeční pumpy a zkoumání adaptačních reakcí při srdečním selhání. (23) Model pomohl pochopit mechanismus těchto dějů. Guyton na modelu také ukázal mechanismus adaptační odpovědi na srdeční selhání, kde se opět uplatňují mechanismy spojené regulace oběhu a objemu. Výsledky těchto simulačních studií dnes vstoupily do učebnic lékařství. Guyton sám věnoval velkou pozornost výuce lékařů a napsal celosvětově uznávanou učebnici fyziologie, která logickým způsobem vysvětluje mechanismus fyziologických regulačních dějů. V roce 2003 zemřel při automobilové nehodě, ale jeho spolupracovníci a žáci pokračují v jeho díle nejenže původní Guytonův model rozpracovali do výše zmíněného rozsáhlého modelu HumMod, ale pokračují i ve vydávání jeho učebnice doplňované o nové poznatky roku 2016 tato učebnice vyšla již ve třináctém vydání. (26) Rozsáhlý integrovaný model našel svoje uplatnění i v kosmické medicíně. Guytonovým následovníkům se např. podařilo pomocí modelu vysvětlit, proč při návratu astronautek z oběžné dráhy jejich opětovná adaptace na zemskou tíži trvá asi pětkrát déle než u mužů. Simulace na modelu ukázaly příčinu tohoto jevu. U žen je kvůli anatomickým rozdílům těžiště posunuto níže než u mužů. V beztížném stavu dochází k odvodnění mezibuněčného prostoru a při návratu do atmosféry k jeho opětovnému zavodnění u žen, vlivem posunu těžiště, je objem tekutiny, která se opětovně přesouvá z krve do intersticia, větší než u mužů, a to vede k prodloužení 61

8 Kardiologie adaptace na zemskou tíži (podrobnosti jsou v odborné literatuře). (61) Pomocí simulačních her s integrovaným modelem je možné také přispět k doporučení některých postupů v akutní medicíně. Model HumMod např. ukázal, proč (a jak dlouho) je důležité před intubací pacienta (při anestezii) pacienta preoxygenovat vdechováním 100% kyslíku (to je doporučený postup při anestezii) při intubování totiž pacient určitou dobu nedýchá. Model dále ukázal, že je ale zbytečné po intubaci a napojení pacienta na umělou plicní ventilaci zpočátku preventivně hyperventilovat, což někteří anesteziologové rutinně dělali (podrobnosti uvedeny v odborné literatuře). (45) Uvedené příklady ukazují, jak pomocí integrovaných modelů dokážeme vysvětlit příčinné souvislosti řady fyziologických dějů. Populace virtuálních pacientů pro klinické studie Pro vysvětlení průběhu patogeneze různých onemocnění i reakcí lidí na podanou terapii je důležité zajistit, aby integrovaný model nepředstavoval jen jakéhosi zprůměrovaného člověka. Citlivostní analýza nám ukáže, jak se změny hodnot jednotlivých parametrů projeví na celkovém chování modelu. Pro studium individuálních odpovědí se z integrovaného modelu představujícího normálního pacienta variací hodnot parametrů (cca o ± 10 %) vytvoří populace modelů reprezentujících populaci různých pacientů. Právě to umožní potom sledovat individuální variabilitu chování modelu a tu srovnávat s individuální variabilitou populace reálných pacientů. Tak např. při studiu individuálních odpovědí na krvácení (68) se nejprve tímto způsobem vytvořila populace 395 pacientů. Ukázalo, že cca 85 % takto vzniklé populace virtuálních pacientů vykazovalo normální fyziologické hodnoty a jen 15 % mělo hodnoty mimo normu a byly z populace vyřazeny. Tímto způsobem se z jednoho integrovaného modelu průměrného pacienta vytvořila populace modelů reprezentujících sadu individuálních (virtuálních) pacientů. A na této heterogenní populaci se pak prováděl výzkum, jehož cílem bylo odhalit příčiny individuálních odchylek reakcí pacientů na patogenní noxu (v daném případě na krvácení) nebo na podanou terapii. Výsledky studie (chování virtuálních pacientů při hemoragii) pak byly klasifikovány shlukovou analýzou s cílem roztřídit pacienty s podobnými vzory chování, a tyto skupiny virtuálních pacientů se pak porovnávaly s obdobnými vzory chování reálných pacientů. Následně se může provádět kvalitativní analýza chování modelu s cílem nalézt příčiny individuálně rozdílných odpovědí. Obdobným způsobem byla prováděna analýza senzitivity parametrů ovlivňující hodnotu krevního tlaku a pak získána populace individuálních modelů s podobnými vzory chování na základě staršího Guytonova modelu. (57) Zdá se tedy, že cesta k budoucímu uplatnění integrativních modelů v klinické praxi (zejména v klinických studiích) spočívá ve vygenerování populace modelů představujících populaci virtuálních pacientů, v následném modelování příslušné patologie nebo vlivu léků s využitím této heterogenní populace modelů a roztřídění simulovaných virtuálních pacientů do skupin podle podobných odpovědí. Po porovnání se skupinou obdobně reagujících pacientů z klinické studie je možno analyzováním chování modelu odhalovat příčiny odlišných odpovědí skupin pacientů na danou patogenní noxu nebo na terapii (Obr. 4.6). Obr. 4.6 Možný způsob využití integrativních modelů pro interpretaci výsledků klinických studií. (1) Pomocí variace hodnot parametrů vytvoříme populaci virtuálních pacientů. (2) Z takto vytvořené populace pacientů vyloučíme ty, jejichž hodnoty proměnných jsou mimo normální rozmezí. (3) Se zbylou zdravou heterogenní populací virtuálních pacientů provedeme klinický experiment (simulované podání léků). (4) Roztřídíme virtuální pacienty do skupin s obdobnými odpověďmi na virtuální terapii. (5) K příslušným skupinám virtuálních pacientů se pokusíme nalézt odpovídající skupiny reálných pacientů, kteří mají obdobnou odpověď v klinické studii. (6) Analýzou chování simulačního modelu při simulované terapii budeme hledat vysvětlení individuálních rozdílů v odpovědi na podanou terapii. 62

9 Patologie nebo vliv působení terapie se v integrovaných modelech obvykle modelují změnou určitých parametrů, které vyvolají příslušnou (patogenní nebo terapeutickou) odpověď. Ze simulačních studií vyplývá, že příčina rozdílu některých individuálních odpovědí nemusí spočívat jen v rozdílu v jednom parametru ale v kombinaci změn několika parametrů. Lze to pojmout i obráceně pouze současná změna několika parametrů vyvolá nepříznivý biologický efekt, zatímco změny pouze jednotlivých parametrů žádný nepříznivý biologický efekt nevyvolávají v tom často tkví i robustnost a ultrastabilita fyziologických regulací, které se ale dají odhalit právě jen pomocí integrativních modelů. Tak např. pomocí variací parametrů v modelu HumMod byla sledována senzitivita změn krevního tlaku v souvislosti s příjmem soli. (60) Ukázalo se, že neexistuje žádný jednotlivý parametr, který by vedl ke zvýšení krevního tlaku po zvýšeném příjmu soli v tom tkví vysoká stabilita fyziologických regulací. Pouze změna několika parametrů vedla k patogenní odpovědi. Porovnáním klasifikovaných skupin virtuálních pacientů se stejným chováním se skupinami reálných pacientů v klinických studiích a následnou kvalitativní analýzou průběhů modelovaných jevů se dá odhalit příčina individuálních odchylek na příslušný stimul, ať již je tím stimulem nějaká patologická noxa nebo vliv určitého léku. Proto mají integrované modely své budoucí uplatnění také v klinických studiích. Využití simulačních modelů v klinických studiích je věnován připravovaný projekt Evropské unie s názvem Avicenna A Strategy for in silico Clinical Trials ( Lékařské trenažéry Co slyším, to zapomenu, co spatřím, to si pamatuji, co dělám, tomu rozumím tuto starou čínskou moudrost potvrzují i moderní metody učení nazývané někdy jako learning by doing, kde mají velké uplatnění simulační hry. Simulační hrou je možné bez rizika otestovat chování simulovaného objektu např. zkusit přistávat virtuálním letadlem, nebo v případě lékařských simulátorů léčit virtuálního pacienta či testovat chování jednotlivých fyziologických subsystémů. Obdobně, jako je jádrem leteckých trenažérů sofistikovaný model letadla, tak je i v současných špičkových lékařských trenažérech (např. v trenažérech firmy CAE Healthcare; klíčovou složkou integrativní model pacienta. Dalším rozsáhlým polem pro uplatnění integrativních modelů jsou proto lékařské trenažéry, (30) které obdobně jako letecké trenažéry umožňují zcela nový způsob výuky, kdy si student může ve virtuální realitě procvičovat diagnostické a terapeutické úkony, aniž vystaví pacienta nebezpečí. Na sofistikovaných lékařských trenažérech může také student podrobně sledovat průběhy hodnot nejrůznějších veličin, které u reálného pacienta nejsou běžně dostupné klinickému vyšetřování, což vede k hlubšímu porozumění patofyziologické podstatě rozvoje klinického stavu a jeho ovlivnění léčebnými zásahy. Podstatné je, že ve virtuální realitě, na rozdíl od skutečného světa, jsou chyby vratné. Na leteckém simulátoru proto můžeme při nácviku přistávání s letadlem mnohokrát po sobě havarovat, zatímco v reálném světě havarujeme s letadlem zpravidla jenom jednou. V medicíně akutních stavů můžeme trénovat diagnostické a terapeutické postupy na virtuálním pacientovi, kterého můžeme kdykoli znovu oživit. V reálném životě však tlačítko reset pacientům chybí, a jak říká jedno nadsazené rčení, chyby záchranářů překryje zem. 4.6 Interaktivní hry s modely kardiorespiračního systému Simulační modely jsou ve studiu medicíny účinnou výukovou pomůckou, která umožňuje pomocí simulační hry s modelem názorně vysvětlit dynamické souvislosti regulace fyziologických dějů v normě i v patologii, a přispět tak k pochopení patogeneze řady chorob. Častým objektem pro výukové modely v medicíně je cirkulační systém. Již koncem 70. let Guyton využíval ve výuce budoucích lékařů svůj klasický integrativní model návazností cirkulačního systému (20) a Coleman v roce 1983 tento model rozšířil speciálně pro potřeby výuky nejen cirkulačního systému a pod názvem HUMAN jej nabízel ve formě zdrojového textu ve Fortranu. (3) Speciálně pro výukové účely byl potom vyvinut rozsáhlý integrativní model pod názvem Quantitative Circulatory Physiology (QCP), (1) který byl základem současného nejrozsáhlejšího modelu lidské fyziologie HumMod ( org). (27)(60)(66) V současné době autoři HumModu vyvinuli (placenou) nadstavbu pro využití tohoto rozsáhlého modelu ve výuce s názvem Just Physiology ( justphysiology.com). Spojení internetu a interaktivního multimediálního prostředí se simulačními modely přináší zcela nové pedagogické možnosti zejména pro vysvětlování složitě provázaných vztahů, pro aktivní procvičování praktických dovedností a pro ověřování teoretických znalostí. V zapojení multimediálních výukových her do výuky nachází své moderní uplatnění staré krédo Jana Amose Komenského schola ludus (škola hrou), (14) které tento evropský pedagog razil již v 17. století. Simulační hry pro výuku medicíny jsou součástí nabídky řady komerčních firem. Vedle komerčních simulátorů lze na internetu najít i volně dostupné výukové simulátory jednotlivých fyziologických subsystémů. Jedním z výsledků našeho úsilí v této oblasti je internetový Atlas fyziologie a patofyziologie, (38)(40) koncipovaný jako volně dostupná multimediální výuková pomůcka, která názornou cestou, prostřednictvím internetu, s využitím simulačních modelů vysvětluje funkci jednotlivých fyziologických systémů i příčiny a projevy jejich poruch ( Méně někdy znamená více Pro pochopení fyziologických procesů je velmi podstatné chápat návaznosti jednotlivých fyziologických systémů, např. souvislosti cirkulačního systému, regulace objemu a osmolarity, regulace krevních plynů, regulace acidobazické a iontové homeostázy, regulační úlohy respirace a ledvin. To vše spolu úzce souvisí, a právě integrované modely fyziologických systémů mohou dynamické souvislosti mezi těmito fyziologickými subsystémy názorně demonstrovat. Pro studium cirkulační fyziologie a patofyziologie existuje řada pedagogicky dobře uplatnitelných modelů. Pro výuku fyziologie a patologie EKG se nám ve výuce patofyziologie osvědčil (volně šiřitelný) model holandských au 63

10 Kardiologie torů ECGSIM ( (15) Pro porozumění cirkulační mechanice je vynikajícím nástrojem (volně šiřitelný) model dalších holandských autorů z Maastrichtu nazvaný CircAdapt ( (48) Z didaktického hlediska je nutné při výkladu vždy postupovat od jednoduchého ke složitějšímu. Podle tohoto principu je proto při něm vhodné využívat nejprve jednodušší agregované modely (s několika proměnnými), s jejich pomocí vysvětlit základní principy a poté model (a popisovanou fyziologickou realitu) postupně zesložiťovat. Výukové simulační hry, které jsou součástí našeho internetového Atlasu fyziologie a patofyziologie, nemusejí mít vždy podklad ve velmi složitém a výpočetně náročném modelu se stovkami proměnných i jednoduchý interaktivní model může být dobrým pomocníkem pro vysvětlení patogenetických řetězců rozvoje nejrůznějších patologických stavů. Tak např. při výkladu fyziologie a patofyziologie oběhu není vhodné začínat simulační hrou s modelem, jehož složitost je zhruba na úrovni modelu HumMod ( se stovkami proměnných. Je vhodnější zpočátku zvolit jednoduchý agregovaný model, na němž je možné demonstrovat základní principy struktury a chování krevního oběhu a možnosti regulačního ovlivnění. Jako příklad uvádíme nejjednodušší model cirkulačního systému s rozpojenými regulačními vazbami, který je součástí našeho Atlasu fyziologie a patofyziologie (Obr. 4.7). Nejjednodušší model hemodynamiky je tvořen instancemi tří komponent. Těmito komponentami jsou odpory, elastické kapacitní cévy a srdeční pumpa. 1) Odpory průtok (Q) je dle Ohmova zákona úměrný tlakovému gradientu mezi vtokem (Pin) a výtokem (Pout): Q = (Pin Pout) / R 2) Elastické kapacitní cévy jejich chování je znázorněno na Obr Pokud objem náplně cévy (V) bude menší než reziduální (neelastický) objem (V0), pak transmurální tlak v cévě bude nulový. Bude-li větší, pak tlak (P) bude úměrný elastickému objemu (V V0) a elasticitě (tj. tuhosti) cévy (e) a nepřímo úměrný poddajnosti (c). Tedy: Když V > V0, pak: P = e (V V0) = (1 / c) (V V0) jinak: P = 0 Vliv kontrakce hladké svaloviny v kapacitních cévách na krevní tlak znázorňuje Obr Změnou reziduálního objemu (a mírným zvýšením elasticity, resp. mírným snížením poddajnosti) můžeme modelovat zvýšení tonusu kapacitních cév. 3) Srdeční pumpa je modelována tím nejjednodušším způsobem jako pumpa, jejíž průtok (Q) je úměrný tlaku krve (P) na jejím vstupu: Q = k P Obr. 4.7 Jednou z položek Atlasu fyziologie a patofyziologie ( je jednoduchý model cirkulace (položka cirkulace/srdce jako pumpa zpětnovazebně řízená přítokem). Model doporučujeme spouštět v Internet Exploreru (do Internet Exploreru se automaticky nainstaluje doplněk Microsoft Silverlight). 64

11 Obr. 4.8 Reziduální (neelastický) a elastický objem cévy. Při plnění krví do dosažení reziduálního objemu (unstressed volume) je transmurální tlak v cévě nulový. Když se céva začne dále plnit, začnou se napínat elastická vlákna a tlak v závislosti na elasticitě (dp/dv), resp. poddajnosti (dv/dp) stoupá. Obr. 4.9 Vliv zvýšeného svalového tonusu na tlak v cévě (1). Červeným obdélníčkem je znázorněna svalová buňka, pružinky jsou elastické elementy svalové tkáně. Když se sval kontrahuje, elastické elementy se více napínají, tlak uvnitř cévy stoupá, reziduální objem (unstressed volume) se snižuje, a tím se zvýší i elastický objem náplně cévy (stressed volume). Díky paralelnímu zapojení elastického elementu při zvýšení tonusu cév se mírně zvyšuje tuhost (elasticita) cévy snižuje se její poddajnost (křivka transmurální tlak objemová náplň cévy je strmější). Zvýšení svalového tonusu hladké svaloviny velkých kapacitních cév tak vede ke zvýšení tlaku. Vzestup tlaku může být také způsoben zvýšením objemu náplně cévy (2). Díky tomu objem cirkulující krve ovlivňuje tlak v cévách. 65

12 Kardiologie Tímto způsobem se modeluje Starlingova křivka tj. závislost minutového objemu srdečního na plnicím tlaku. Ve skutečnosti je tato křivka nelineární a zde je pro jednoduchost nahrazena přímkou. Čím větší je koeficient k, tím výkonnější je pumpa zvýšením hodnoty koeficientu k modelujeme vliv sympatiku na frekvenci srdeční a inotropii srdce, poklesem koeficientu k můžeme simulovat insuficienci. Srdeční výdej je zde závislý pouze na preloadu (navíc pouze lineárně), tlak v arteriálním řečišti (afterload) na výkon srdce se v tomto modelu neuvažuje. Struktura modelu sestává z dvou odporů (plicního a celotělového systémového), čtyř bloků elastických kapacitních cév (systémových arterií, systémových žil, plicních arterií a plicních žil) a dvou srdečních pump. Dále je v modelu uvažován celkový objem krve a celkový neelastický reziduální objem krve (součet objemů čtyř bloků elastických kapacitních cév). Ovládání modelu (Obr. 4.10) je velmi jednoduché a slouží především k ujasnění základních vztahů mezi jednotlivými regulovanými proměnnými oběhového systému, tj. tlaky, objemy a průtoky v malém a velkém oběhu, a základními veličinami, které tlaky, objemy a průtoky ovlivňují tj. plicním a systémovým periferním odporem, čerpací funkcí levé a pravé komory, v modelu realizovaným jako sklon Starlingovy křivky, objemem krve, tonusem velkých cév, modelovaným jako změna reziduálního (unstressed) objemu, a změnou poddajnosti cév. Organismus tyto veličiny reguluje rezistence je řízena nervovou a humorální regulací, změna frekvence a inotropie mění sklon Starlingovy křivky, tonus velkých žil mění reziduální objem a jejich poddajnost a objem cirkulující krve je ovlivňován především činností ledvin, renin-angiotenzinovou regulací aj. V agregovaném modelu jsou však tyto veličiny vstupními (tj. neregulovanými) veličinami cílem simulační hry s tímto modelem je ozřejmit si význam těchto veličin pro řízení tlaků, minutového objemu srdečního a distribuci objemu krve mezi jednotlivými částmi krevního řečiště. Simulační hrou s tímto jednoduchým modelem oběhu je možné názorně vysvětlit, jakým způsobem se uplatňuje regulace základních veličin oběhového systému v patogenezi různých poruch oběhového systému. Pro představu o možnostech modelu uvádíme na Obr až 4.19 některé simulační výukové hry s modelem. Model byl implementován jako interaktivní obrázek (Obr. 4.10). Můžeme v něm interaktivně nastavovat důležité parametry sklony Starlingových křivek (Obr. 4.11), periferní a pulmonální rezistence, poměr neelastického a elastického objemu náplně cév, poddajnosti arterií a vén a také celkový objem krve. Model záměrně nemá implementováno fyziologické řízení. Cílem simulačních her s tímto modelem je ozřejmit si vliv parametrů hemodynamiky (inotropie a frekvence srdce, odporů, poddajností, svalového tonusu velkých cév a následné změny elastického a neelastického objemu i objemu cirkulující krve), které jsou v organismu řízeny, a pochopit tak význam regulačních zásahů. Model umožňuje nahradit srdce krevními pumpami. Pokud nahradíme jak levé, tak i pravé srdce externími krevními pumpami, snadno se přesvědčíme, že malé Obr Nejjednodušší model hemodynamiky je implementován jako interaktivní obrázek. Model byl vytvořen v české a anglické verzi. Stiskem tlačítka Normalizuj vše/norm all (názvy se liší v české a anglické verzi) můžeme normalizovat všechny parametry. Normalizovat můžeme i jednotlivé parametry kliknutím na normální hodnoty pod každým nastavovaným parametrem. Můžeme měnit plicní a periferní odpor, poddajnosti systémových arterií, systémových žil, plicních arterií a plicních žil. Dále můžeme nastavovat sklon Starlingovy křivky, a modelovat tím zvýšení nebo snížení frekvence a inotropie levého a pravého srdce, snížením sklonu Starlingovy křivky modelujeme srdeční insuficienci. Dále můžeme modelovat změnou reziduálního (neelastického) objemu (unstressed volume) změnu tonusu svaloviny velkých cév. Zvýšení tonusu znamená snížení reziduálního objemu. Zvýšení tonusu také vede k mírnému poklesu poddajnosti (Obr. 6.9). Nakonec můžeme měnit objem krve. 66

13 Obr Na modelu si můžeme ozřejmit vliv změny sklonu Starlingovy křivky na hemodynamiku. Můžeme si vyvolat i interaktivní graf a na něm sledovat modelovaný sklon Starlingovy křivky. Poklesem sklonu můžeme modelovat selhávání pravého nebo levého srdce. Obr Model umožní sledovat faktory, které ovlivňují venózní návrat. Jestliže Starlingova křivka vyjadřuje závislost srdečního výdeje (nebo systolického objemu) na plnicím tlaku, pak křivka venózního návratu vyjadřuje obrácenou závislost - závislost plnicího tlaku na průtoku. Nastavit průtok je možné tak, že pravé srdce nahradíme krevní pumpou (obdobně to dělal Guyton v klasických experimentech na psech). Protože průtok levé komory se díky Starlingovu zákonu vyrovná s průtokem pravé komory, můžeme nastavit pumpou požadovaný průtok a sledovat, jak se mění tlak v systémových žilách. Nejprve si nasimulujeme zástavu oběhu pokud průtok pravým srdcem zastavíme, zastavíme tím i průtok levé komory. Pak se tlak v arteriálním a venózním řečišti vyrovná protože tuhost (elasticita) arteriálního řečiště je větší než venózního (poddajnost vén je větší než poddajnost arterií), vytlačí se většina krve z artérií do žil. Ustaví se tzv. střední cirkulační tlak jeho výše závisí na náplni cévního řečiště (na velikosti elastického objemu) a tuhosti, resp. elasticitě cév. Po ustavení středního cirkulačního tlaku klepneme na tlačítka Nová křivka a Nový bod pro vykreslování křivky venózního návratu. 67

14 Kardiologie Obr Vytvoření křivky venózního návratu. Posuneme nyní jezdec regulující velikost minutového průtoku v čerpadle doprava a pak stiskneme tlačítko Nový bod. Křivka venózního návratu se protne se Starlingovými křivkami. Průsečíky představují tzv. rovnovážné body ty reprezentují hodnoty tlaku a průtoku, které se ustaví v krevním řečišti při okolnostech odpovídajících Starlingově křivce a křivce venózního návratu. Obr Vliv zvýšeného odporu na křivku venózního návratu. Nyní zvýšíme systémovou rezistenci a experimentálně vytvoříme novou křivku venózního návratu odpovídající zvýšenému perifernímu odporu. Stiskneme na grafu tlačítku Nová křivka, nastavíme průtok nejprve na nějakou hodnotu průtoku a pak na nulu, vždy přitom stiskneme tlačítko Nový bod. Vidíme, že křivka venózního návratu při zvýšení odporu bude mít menší sklon. 68

15 Obr Vliv zvýšeného venózního tonusu na křivku žilního návratu. Při zvýšení tonusu ve velkých cévách se snižuje neelastický reziduální objem (Obr. 6.9). Nastavíme rezistenci na normu a snížíme neelastický reziduální objem (unstressed volume) - V0. Způsobem, jakým jsme postupovali v předchozích krocích, opět v simulačním experimentu změříme křivku žilního návratu. Vidíme, že křivka se posunula doprava. Doprava se posunuly i průsečíky křivky žilního návratu se Starlingovými křivkami. Znamená to, že zvýšením tonusu ve velkých žilách se zvýší minutový průtok ovšem za cenu zvýšení venózního tlaku (což může vést k edémům). Obr Vliv poklesu poddajnosti velkých žil na žilní návrat. Kliknutím na normalizační hodnotu reziduálního (neelastického) objemu vrátíme jeho hodnotu na normu. Mírně snížíme hodnotu poddajnosti (compliance) velkých žil a již známým způsobem vytvoříme v simulačním experimentu křivku žilního návratu. Křivka žilního návratu se posune doleva a bude mít menší sklon (3). Zvýšení periferního odporu také skloní křivku žilního návratu (1), ale bez posunu. Snížení neelastického objemu (odpovídající venokonstrikci) posouvá křivku venózního návratu doleva (2). 69

16 Kardiologie Obr Simulace akutního selhání pravého srdce vliv zvýšení periferní systémové rezistence. Nejprve normalizujeme všechny parametry a pak snížíme sklon Starlingovy křivky pravého srdce. Vidíme, že klesl tlak i minutový průtok srdeční. Mírným zvýšením periferní rezistence normalizujeme arteriální krevní tlak. Vidíme ale přitom, že minutový průtok poklesl. Pokud si při nastavené zvýšené rezistenci simulačním experimentem vytvoříme křivku žilního návratu, vidíme, proč došlo ke snížení žilního návratu. Při zvýšení rezistence se křivka žilního návratu sklání doprava, a tím se rovnovážný bod (tj. průsečík se Starlingovou křivkou) posouvá doleva a dolů klesá venózní (plnicí) tlak a také i žilní návrat. 70 Obr Simulace akutního selhání pravého srdce vliv zvýšení elastického objemu (díky zvýšenému tonusu velkých žil). Nyní normalizujeme periferní rezistenci a arteriální krevní tlak se pokusíme normalizovat přesunem krve z neelastického reziduálního (unstressed) objemu do elastického (stressed) objemu. Simulujeme tím zvýšení venózního tonusu, které sníží neelastický reziduální objem, a při stejném objemu krve tím zvýší elastický objem. Vidíme, že se to podaří. Se zvýšením arteriálního tlaku také dojde i ke zvýšení průtoku. Proto má venotonus význam při adaptační reakci na kardiální selhání. Stejného efektu zvýšení elastického objemu dosáhneme také zvýšením objemu krve. V akutní fázi kardiálního selhávání dochází vlivem sympatiku k výraznému venotonusu, a tím i ke zvýšení elastického objemu (a následnému zvýšení plnicího tlaku, který díky posunu doprava po Starlingově křivce zvýší minutový objem a zvýšení minutového objemu také zvýší arteriální tlak). V pozdějších fázích se zvýšený elastický objem udržuje díky zvýšení objemu cirkulující krve (díky reakci v ledvin).

17 Obr Simulace akutního selhání prvého srdce vliv zvýšení elastického objemu, snížení poddajnosti velkých žil a zvýšení rezistence. Zvýšení periferní rezistence zvyšuje arteriální tlak, ale snižuje také venózní plnicí tlak, a tím i minutový objem. V akutní fázi kardiálního selhání je periferní vasokonstrikce doprovázena zvýšením tonusu velkých žil to se projeví snížením neelastického reziduálního (unstressed) objemu a následným přesunem části krve do elastického objemu zvýšená náplň elastického objemu zvýší venózní plnicí tlak a následně posunem po Starlingově křivce doprava se zvýší minutový objem. Zvýšený venotonus také mírně zvyšuje elasticitu (tuhost) velkých žil (Obr. 6.9). Proto ke zvýšení tlaku ve velkých žilách přispívá také mírné zvýšení tuhosti velkých žil (snížení poddajnosti). Křivka venózního návratu se posouvá doprava (venotonus) a mírně se sklání (vlivem zvýšené rezistence). rozdíly v nastavení průtoku levého a pravého srdce vedou k akumulaci objemu krve v malém nebo velkém oběhu a k následným prudkým změnám tlaků. Umístíme-li externí pumpu jenom do jedné poloviny srdce, zbývající srdeční komora se přizpůsobí nastavenému minutovému objemu a průtok levým a pravým srdcem bude stejný. Když např. pumpa umístěná místo pravého srdce zvýší srdeční minutový objem, v plicních žilách se bude hromadit krev. Tím ale stoupne plnicí tlak pro levou komoru a důsledkem bude (podle Starlingova zákona), že minutový objem levé komory se zvýší a vyrovná se nastavenému minutovému objemu pravé komory. Pokud naopak průtok srdeční pumpy v pravém srdci snížíme, do plicního oběhu bude vtékat méně krve než z něj vytékat a náplň plicních žil a tudíž i plnicí tlak pro levé srdce se sníží. Kvůli posunu po Starlingově křivce se sníží i minutový výdej levé komory na úroveň, kterou jsme nastavili v čerpadle pravé komory. Proto můžeme nastavením průtoku pravostranné srdeční pumpy regulovat minutový objem i levé komory. Pokud čerpadla vyměníme, můžeme na modelu sledovat, že i pravé srdce se přizpůsobí podle nastavení minutového průtoku externím čerpadlem levé komory. Z těchto simulačních experimentů je jasné, že význam Starlingova zákona že srdeční výdej závisí na plnicím tlaku spočívá v tom, že umožňuje přizpůsobení jedné srdeční komory druhé. Z toho mimo jiné také vyplývá, že při insuficienci pravého srdce a snížení minutového průtoku pravé komory dojde i ke snížení minutového průtoku levé komory (a obráceně). Model umožňuje zkoumat vlivy, které řídí žilní návrat, a v simulačním experimentu vytvářet křivky venózního návratu (Obr až 4.16). Pomocí simulačních her s modelem můžeme zkoumat vývoj srdečního selhání a význam a uplatnění jednotlivých adaptačních faktorů při selhávání oběhu (Obr až 4.19). Model ve výuce patofyziologie cirkulace využíváme šířeji, než je demonstrováno na Obr až Na modelu např. demonstrujeme specifické rysy, kterými jsou charakterizovány jednotlivé druhy šoku (např. ukazujeme, jak se při různých druzích šoku posouvají Starlingovy křivky a křivky venózního návratu). Model cirkulace je hraničně jednoduchý, avšak vystihuje základní parametry, které integrálně charakterizují cirkulační systém jako celek. Je zajímavé, že obdobný model se dá využít i v klinické praxi např. skupina ve Vědeckém kardiochirurgickém centru A. N. Bakuleva v Moskvě používá obdobný model, jehož parametry individuálně identifikuje s klinickými daty konkrétních pacientů. (5 9)(21)(46)(47) Úloha oběhového systému nespočívá jen v přečerpávání několika litrů tekutiny. Důležité je, že oběhový systém zajišťuje distribuci látek, zejména krevních plynů, po celém organismu. Pro pochopení souvislostí cirkulace, respirace a přenosu krevních plynů slouží další naše interaktivní pomůcka model krevních plynů. Je možné si ji nainstalovat prostřednictvím zmíněného interaktivního Atlasu fyziologie a patofyziologie ( položka Přenos plynů a dále Komplexní model přenosu krevních plynů (Obr a 4.21). Na modelu můžeme např. sledovat, co se stane, když je tkáň hypoperfundovaná. Při omezení perfuze dochází ke snížení dodávky kyslíku do tkání připomeňme si, 71

18 Kardiologie Obr Výukový simulátor přenosu krevních plynů. Na tomto simulátoru můžeme pozorovat hodnoty krevních plynů v plicích i tkáních a vykreslovat disociační křivky kyslíku a oxidu uhličitého. Simulátor je v české i anglické verzi. Obr Výběrem záložky Model plic zobrazíme hodnoty krevních plynů v plicním řečišti. Můžeme měnit celou řadu vstupních parametrů. Podstatná jsou červeně označená tlačítka Reset, kterými vracíme nastavené parametry do normy. 72

19 že dodávka kyslíku (DO 2 ) je množství kyslíku, které přitéká za časovou jednotku arteriální krví do tkání, což závisí na perfuzi (Q) a celkové koncentraci kyslíku v arteriální krvi (CaO 2 ): DO 2 = CaO 2 Q Dodávka kyslíku do tkání poklesne při snížení CaO 2 (ať již v důsledku poklesu arteriálního PO 2, či při poklesu koncentrace hemoglobinu) nebo při snížení perfuze tkáně. Připomeňme, že spotřeba kyslíku v tkáni (VO 2 ) je určována především metabolickými potřebami tkáně (tj. např. poměrem koncentrací ADP/ATP), a nikoli koncentrací kyslíku, dokud koncentrace kyslíku nepodkročí kritickou hodnotu. Omezení perfuze sníží dodávku kyslíku. Pokud v mitochondrii bude parciální tlak kyslíku nad 2 mm Hg, spotřeba kyslíku se nesníží. Tkáň bude odebírat stejné množství kyslíku, zvýší se extrakce kyslíku z arteriální krve (VO 2 /DO 2 ), koncentrace kyslíku v tkáni se sníží sníží se také koncentrace kyslíku a PO 2 v odtékající venózní krvi (která je ekvilibrována s PO 2 v tkáních). To vše si můžeme názorně demonstrovat na simulačním modelu (Obr a 4.23). Tkáňová hypoxie při omezení perfuze do tkání je vcelku běžně známý fakt. Ne vždy si ale uvědomujeme, že zároveň v hypoperfundované tkáni dochází k hyperkapnické acidóze. Arteriální acidobazická rovnováha může být normální (dokud se neprojeví následná laktátová acidóza). Snížení perfuze totiž vede ke snížení rychlosti odtoku CO 2 z tkání, v důsledku toho se v hypoperfundované tkáni začne hromadit oxid uhličitý. Ten ve spojení s vodou disociuje na bikarbonát a vodíkové ionty, které se v buňkách vážou na proteiny. Vazba vodíkových iontů na makromolekuly bílkovin mění jejich prostorovou konformaci a následně poškozuje jejich funkci. Snižuje např. enzymovou aktivitu komplexu enzymů zodpovědných za odstraňování kyslíkových radikálů. Poškození enzymů přetrvává po obnovení cirkulace, což je jeden z patogenetických mechanismů reperfuzního poškození. O tíži hypoperfuze s následnou hypoxií a hyperkapnickou acidózou svědčí, že venózní krev z postižené tkáně odtéká. Po jejím smíchání s venózní krví odtékající z nepostižených tkání se hodnoty krevních plynů změní, a proto hodnoty PO 2 a PCO 2 ve smíšené venózní krvi neodrážejí rozsah hypoxických a acidotických postižení hypoperfundovaných tkání, což je možné názorně demonstrovat na modelu (Obr. 4.23). Přenos krevních plynů závisí nejen na cirkulaci, ale i na respiraci (proto se ve fyziologii hovoří o kardiorespiračním systému). To, že snížení ventilace vede k poklesu PaO 2 a CaO 2 a následně ke snížení dodávky kyslíku do tkání a tkáňové hypoxii, je pochopitelné. Poněkud překvapivé ale na první pohled může být, že hyperventilace zpočátku sníží PO 2 v tkáních. Na modelu to můžeme simulovat náhlým zvýšením ventilace, imitujícím situaci, kdy na přístroji pro umělou plicní ventilaci nastavíme příliš vysokou hodnotu ventilace a pacienta převentilujeme (Obr. 4.24). V arteriální krvi vidíme vzestup hodnoty PO 2, avšak hladina PO 2 ve venózní krvi, která je ekvilibrována s hladinou PO 2 v tkáních, se sníží arteriální krev je plná kyslíku, ale tkáně trpí hypoxií. Abychom objasnili tento zdánlivě paradoxní děj, musíme se podívat na disociační křivku kyslíku (Obr. 4.25). Akutní respirační alkalóza posouvá disociační křivku kyslíku doprava. Aby se z hemoglobinu odvázalo potřebné množství kyslíku při nezměněné spotřebě kyslíku, hladina PO 2 se sníží. Snížení hladiny PO 2 v buňkách však vyvolá tvorbu kyseliny mléčné, která posune ph z alkalické strany zpět směrem k normálnímu ph, což vede k posunu disociační křivky kyslíku Obr Simulace hypoperfuzní hypoxie a acidemie. Snížíme-li minutový objem na 3,4 l/min, vidíme, že PO 2 ve venózní krvi poklesne. Arteriální PO 2 a saturace (které závisejí na respiraci) se nezmění. Ve venózní krvi (která je ekvilibrována s tkáněmi) zároveň stoupá hladina PCO 2 a rozvíjí se hyperkapnická ( respirační ) acidóza. Arteriální PCO 2 a ph se ale nemění. 73

20 Kardiologie Obr Výběrem záložky Model tkání se podíváme na hodnoty krevních plynů v tkáních. Hypoperfuze se většinou netýká všech tkání najednou. Tkáně si rozdělíme na pět oddílů (volbou na výběrové položce Škála ). Celkový minutový objem snížíme na 4 l/min, a perfuzi snížíme jen v druhém a třetím oddíle. Vidíme citelný pokles hladiny kyslíku a hyperkapnickou acidózu v hypoperfundovaných tkáních. Hodnoty krevních plynů ve smíšené venózní krvi se ale změní málo. Proto hodnoty PO 2 a PCO 2 ve smíšené venózní krvi neodrážejí tíži hypoxických a acidotických postižení v hypoperfundovaných tkáních. 74 Obr Simulace hyperventilace. Zvýšením objemu jednoho nádechu na 1 l/min simulujeme hyperventilaci. Vidíme, že hladina oxidu uhličitého v arteriální i venózní krvi klesla a rozvíjí se akutní metabolická alkalóza. Zároveň ale paradoxně poklesla též hodnota PO 2 ve venózní krvi. Arteriální krev je plná kyslíku (hodnoty PO 2 a saturace v arteriální krvi jsou vysoké), tkáně však trpí hypoxií.

21 směrem doprava a k následnému vzestupu PO 2. Můžeme si to ukázat na modelu (Obr. 4.26). Laktátová acidóza způsobí pokles hodnoty BE (base excess). Později je snížení BE způsobeno metabolickou odpovědí ledvin na respirační alkalózu, která se rozvíjí během 3 5 dní. Snižujeme-li na modelu hodnotu BE, pozorujeme postupný pokles ph a vzestup hladiny PO 2 ve venózní krvi, odtékající z tkání. Interaktivní model umožní také názorně vysvětlit příčiny změn hladin krevních plynů v arteriální krvi při poruchách ventilace a při narušení poměru ventilace perfuze. Při emfyzému se zvětšuje mrtvý prostor na úkor alveolární ventilace, což vede k vzestupu PaCO 2 a poklesu PaO 2 (Obr. 4.27). Dechové centrum zvýší celkovou ventilaci a normalizuje hladiny arteriálních krevních plynů za cenu zvýšeného dechového úsilí (Obr. 4.28). Proto pacienti s emfyzémem mají normální hladiny jak kyslíku, tak i oxidu uhličitého při velkém subjektivním pocitu dušnosti. Na rozdíl od emfyzematických pacientů mají pacienti s plicní obstrukcí hladinu kyslíku v arteriální krvi sníženou. Hladina oxidu uhličitého v arteriální krvi je normální, nebo je dokonce (při akutním astmatickém záchvatu) snížená. Sníženou hladinu kyslíku při normální hladině oxidu uhličitého pozorujeme také u pacientů s poruchami plicní difuze (např. při plicních fibrózách). Oxid uhličitý je zhruba dvacetinásobně rozpustnější než kyslík, proto se u pacientů s poruchami plicní difuze krev v plicních kapilárách stačí ekvilibrovat s hladinou CO 2 v alveolárním vzduchu, zatímco s kyslíkem se ekvilibrovat nestačí a hladina PO 2 v arteriální krvi je proto snížená. U pacientů s plicní obstrukcí vysvětlení příčin snížení arteriálního PO 2 při normální (nebo dokonce snížené) hladině PCO 2 spočívá v rozdílnosti tvaru disociačních křivek kyslíku a oxidu uhličitého v krvi. K pochopení patogeneze tohoto poměrně spletitého děje pomůže interaktivní model (Obr až 4.34). Na modelu přenosu krevních plynů můžeme názorně demonstrovat vliv distribuce ventilace perfuze na hladiny krevních plynů (Obr. 4.35) nebo vliv distribuce perfuze v různých částech tkání na hladiny krevních plynů ve venózní krvi. Hrou s výukovým modelem můžeme studovat i další patogenetické mechanismy kardiorespiračních poruch, např. výškovou hypoxii nebo vliv zvýšeného barometrického tlaku při potápění nebo v barokomoře. Naše zkušenost s uplatněním simulačních her ve výuce ukazuje, že jednoduché a přehledné modely bez implementovaných fyziologických regulací mají význam pro pochopení základních vztahů ve studovaném fyziologickém subsystému. Tím, že v simulačních experimentech můžeme experimentovat s jednotlivými proměnnými, které jsou ve fyziologickém systému regulovány, můžeme význam těchto regulací lépe pochopit. Pro pedagogický dopad má význam i způsob prezentace interaktivní animované obrázky řízené modelem mají pro pochopení větší význam než pouhá sada křivek průběhů jednotlivých proměnných. I sebepřehlednější model však ztrácí svou pedagogickou hodnotu, pokud není prezentován ve výuce pedagogem, který je v interakci se studenty schopen pomocí modelu vysvětlit složitou látku. Dokonce by se dalo říci, že Obr Příčinou poklesu PO 2 v tkáních na začátku hyperventilace je posun disociační křivky kyslíku doleva. Abychom tento jev znázornili, přepneme model do záložky Křivka O 2 a vykreslíme si disociační křivky kyslíku v arteriální a smíšené venózní krvi (s využitím tlačítek Norma a Z modelu ). Vidíme, že disociační křivky kyslíku v arteriální i venózní krvi se při hyperventilaci posunuly doleva kvůli snížení hladin PCO 2 a vzestupu ph při respirační alkalóze. Ve venózní krvi má posun disociační křivky podstatný vliv na uvolňování kyslíku z hemoglobinu. Hladina PO 2 v tkáni se sníží, aby se z krve mohlo uvolnit potřebné množství kyslíku. Nedostatek kyslíku vyvolá v buňkách anaerobní glykolýzu s tvorbou kyseliny mléčné. 75

22 Kardiologie Obr Tvorba kyseliny mléčné z anaerobního metabolismu hypoxických buněk snižuje hodnotu BE. Přepneme model do záložky Model plic. Postupně budeme snižovat hodnotu BE. Vidíme, že alkalické ph v arteriální a venózní krvi se postupně snižuje směrem k normě. To vede k posunu disociační křivky doleva a ke zlepšení uvolňování kyslíku v tkáních. Vidíme, že ve venózní krvi (ekvilibrované s tkáněmi) se hodnota PO 2 zvyšuje. Tím ale pomine hypoxický stimulus pro tvorbu kyseliny mléčné. Postupně se začne rozvíjet metabolická odpověď ledvin na respirační alkalózu, která eliminací bikarbonátů normalizuje ph (a udržuje sníženou hodnotu BE). 76 Obr Simulace emfyzému. Tlačítkem Reset nejprve uvedeme model do normálních hodnot. Zvýšením mrtvého prostoru z 0,15 l na 0,25 l simulujeme emfyzém. Vidíme, že se v arteriální krvi okamžitě zvýší hladina PCO 2 a sníží se hladina PO 2. To je mocným stimulem pro dechové centrum.

23 Obr Nyní si zahrajeme na dechové centrum a zvýšíme ventilaci. Zvýšením ventilace (ať již zvýšením inspiračního objemu nebo zvýšením frekvence dýchání) se podaří dostat hodnoty ph, PCO 2 i PO 2 v arteriální krvi na normu, avšak za cenu zvýšeného dechového úsilí. Obr Modelování obstrukční poruchy ventilace. Po obnovení hodnot tlačítkem Reset ve složce Model plic nastavíme modelovanou škálu alveolů na Dva oddíly. Obstrukce se obvykle týká jen některých alveolů. Ventilace probíhá nerovnoměrně, Pomocí myši na posuvné škále Distribuce ventilace snížíme ventilaci v levé skupině alveolů. Přestože se celková ventilace nezvýšila, hodnota PO 2 v arteriální krvi poklesla a PCO 2 stoupla. 77

24 Kardiologie Obr Nyní si opět zahrajeme na dechové centrum a změnou hodnot objemu jednoho nádechu a frekvence dýchání se snažíme dostat hodnoty krevních plynů k normě. Podaří se nám dostat hladinu parciálního tlaku CO 2 v arteriální krvi na normální hodnotu 40 torrů, avšak hodnota PO 2 zůstává nízká. Podívejme se proč. 78 Obr Otevřeme složku Porovnání O 2 a CO 2. Stiskem tlačítka Norma a následným stiskem tlačítka Nakresli vykreslíme bílou barvou disociační křivky kyslíku a oxidu uhličitého za normálních podmínek. Disociační křivka CO 2 zobrazuje závislost celkové koncentrace oxidu uhličitého na parciálním tlaku. Celková koncentrace oxidu uhličitého je sumární koncentrace rozpuštěného CO 2, bikarbonátu a oxidu uhličitého vázaného na hemoglobin ve formě karboxyhemoglobinu. Disociační křivka CO 2 má jiný tvar než esovitá disociační křivka kyslíku. Celková koncentrace CO 2 v rozmezí hodnot kolem 40 mm Hg stoupá téměř lineárně. Zadáme hodnoty parciálních tlaků O2 a CO 2 v kapilární krvi odtékající z hypoventilovaných alveolů. Tyto hodnoty zjistíme z modelu plic (viz Obr. 4.30) v bloku Plicní kapiláry jsou hodnoty z hypoventilovaných alveolů zobrazeny v horních sloupcích. Nakonec modrou barvou vykreslíme disociační křivky.

25 Obr Zadáme hodnoty parciálních tlaků O 2 a CO 2 v hyperventilovaném alveolu a červenou barvou vykreslíme disociační křivky. Vidíme, že vysoká hodnota parciálního tlaku kyslíku nevedla k citelnému zvýšení celkové koncentrace kyslíku v kapilární krvi odtékající z hyperventilovaných alveolů. Opačnou situaci vidíme na disociační křivce oxidu uhličitého. Celková koncentrace oxidu uhličitého v hypoventilovaných a hyperventilovaných alveolech se od normy odlišuje na každou stranu zhruba o stejnou hodnotu. Obr Po stisku tlačítka Z modelu obdržíme hodnoty krevních plynů ve smíšené plicní venózní krvi, které si vykreslíme zelenou barvou. Vidíme, že hodnoty parciálního tlaku kyslíku po smíšení jsou nižší než norma, zatímco hladiny oxidu uhličitého jsou v normě. V případě akutního astmatického záchvatu, kdy je stimulováno dýchání i reflexně z plic, může být v hyperventilovaných alveolech hladina PCO 2 natolik nízká, že smíšená krev je hypokapnická, zůstává však hypoxická. 79

26 Kardiologie Obr Když v modelu pomocí počítačové myši změníme distribuci plicní perfuze tak, že omezíme průtok hypoventilovanými alveoly, vidíme, že hladina kyslíku v arteriální krvi stoupá. To odpovídá situaci, kdy plicní arterioly vazokonstrikčně reagují na sníženou tenzi kyslíku v daném regionu plic. Omezením průtoku hypoxickými alveoly se hypoxie poněkud zlepší. Nepříjemným důsledkem je vzestup tlaku v plicnici. U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí to nakonec může vyústit v plicní hypertenzi. Obr Na modelu můžeme zkoumat vliv poruch rozložení ventilace perfuze na hladinu krevních plynů. 80