MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA ÚSTAV BOTANIKY A ZOOLOGIE KLÍŠTĚ OBECNÉ JAKO PŘENAŠEČ PATOGENŮ: PRŮBĚH NEMOCÍ V DĚTSKÉM VĚKU Diplomová práce Martina Mikešková Vedoucí práce: RNDr. Helena Nejezchlebová, Ph.D. Brno 2016

2 Bibliografický záznam Autor: Název práce: Studijní program: Bc. Martina Mikešková Přírodovědecká fakulta, Masarykova univerzita Ústav botaniky a zoologie Klíště obecné jako přenašeč patogenů: průběh nemocí v dětském věku Ekologická a evoluční biologie Studijní obor: Vedoucí práce: Učitelství biologie pro střední školy Učitelství chemie pro střední školy RNDr. Helena Nejezchlebová, Ph.D. Akademický rok: 2015/2016 Počet stran: 94 Klíčová slova: klíště; Ixodes ricinus; lymeská borrelióza; klíšťová encefalitida; děti; klinický obraz; terapie; prevence

3 Bibliographic Entry Author: Title of Thesis: Degree Programme: Bc. Martina Mikešková Faculty of Science, Masaryk University Department of Botany and Zoology Sheep Tick as Vector of Pathogens: Course of Tick-borne Diseases in Childhood Ecological and Evolutional Biology Field of Study: Supervisor: Upper Secondary School Teacher Training in Biology Upper Secondary School Teacher Training in Chemistry RNDr. Helena Nejezchlebová, Ph.D. Academic Year: 2015/2016 Number of Pages: 94 Keywords: tick; Ixodes ricinus; lyme disease; tick-borne encephalitis; children; clinical picture; treatment; prevention

4 Abstrakt Klíště obecné je vektor velkého množství patogenů, které způsobují závažná onemocnění. K nejvýznamnějším klíšťaty přenášeným patogenům v Evropě patří virus klíšťové encefalitidy, Borrelia burgdorferi s. l., Anaplasma phagocytophilum, Bartonella henselae, Babesia divergens a Francisella tularensis. Nejčastěji v České republice hlášená onemocnění, jejichž původce klíště přenáší, jsou lymeská borrelióza a klíšťová encefalitida. Klinický obraz lymeské borreliózy a klíšťové encefalitidy u dětí je odlišný ve srovnání s dospělými pacienty. Diagnózu ztěžuje fakt, že příznaky typické pro tato onemocnění jsou podobné příznakům běžných dětských nemocí. Lymeská borrelióza i klíšťová encefalitida mají u dětí mírnější průběh a výsledek terapie se zdá být lepší než u dospělých. Přesto až 2/3 dětí po prodělané klíšťové encefalitidě vykazují deficit v kognitivních funkcích. Abstract The Ixodes ricinus tick is a vector of a large variety of pathogens causing serious diseases. In Europe, the most significant tick-borne pathogen is encephalitis virus, Borrelia burgdorferi s. l., Anaplasma phagocytophilum, Bartonella henselae, Babesia divergens and Francisella tularensis. Regarding the Czech Republic, the most common tick-borne diseases are Lyme disease and tick-borne encephalitis. Children and adult clinical picture of Lyme disease and tick-borne encephalitis is different. The diagnosis is complicated by the fact that typical symptoms for tick-borne diseases are similar to symptoms of common childhood illnesses. The course of Lyme disease and tick-borne encephalitis is milder among children and result of the therapy seems to be better than in adults. Still, almost two thirds of children have deficit in cognitive functions after tickborne encephalitis.

5

6

7 Poděkování Na tomto místě bych chtěla poděkovat vedoucí mé závěrečné práce, paní RNDr. Heleně Nejezchlebové, Ph.D. za odborné vedení, trpělivost a ochotu, kterou mi v průběhu zpracování diplomové práce poskytla.

8 Prohlášení Prohlašuji, že jsem svoji diplomovou práci vypracovala samostatně s využitím informačních zdrojů, které jsou v práci citovány. Brno 26. dubna 2016 Martina Mikešková

9 OBSAH 1 Úvod, cíl práce Klíště obecné Zařazení do systému Morfologie Životní cyklus klíštěte Výskyt Přehled patogenů Nemoci, jejichž původce klíště přenáší Lymeská borrelióza Historie lymeské borreliózy Etiologie Epidemiologie Patogeneze Klinický obraz Kožní projevy Neurologické projevy Revmatologické projevy Kardiální postižení Postižení oka Klinický obraz u dětí Kožní projevy Neurologické projevy Revmatologické projevy Kardiální postižení Postižení oka

10 4.1.7 Diagnostika Terapie Alternativy v terapii Diskuze k terapii Prognóza Lymeská borrelióza, gravidita, kojení Klíšťová encefalitida Historie klíšťové encefalitidy Etiologie Epidemiologie Patogeneze Klinický obraz Klinický obraz u dětí Diagnostika Terapie Prognóza Klíšťová encefalitida, gravidita, kojení Prevence Didaktická část Závěr Seznam zkratek Literatura Internetové zdroje Přílohy

11 1 Úvod, cíl práce Klíště obecné (Ixodes ricinus) je nejčastějším druhem klíštěte v ČR a zároveň je přenašečem velkého množství patogenních organismů, které mohou být příčinnou závažných onemocnění. ČR je oblastí, kde jsou ročně zaznamenány tisíce pacientů s nákazami, jejichž původce klíště obecné přenáší. K nejčastěji hlášeným infekcím patří lymeská borrelióza s počtem pacientů za rok a klíšťová encefalitida s počtem pacientů za rok. Další zoonózy jako např. lidská granulocytární anaplasmóza, babezióza a bartonellóza se v ČR také vyskytují, ale jsou diagnostikovány pouze vzácně. Cílem této diplomové práce je formou literární rešerše podat přehled o patogenech přenášených klíštětem obecným a provést analýzu klinického obrazu vybraných onemocnění u dětí. Právě klinický obraz, průběh a závažnost onemocnění u dětských pacientů mohou být odlišné ve srovnání s pacienty dospělými. K podrobné analýze jsem vybrala lymeskou borreliózu a klíšťovou encefalitidu, protože hlášení těchto onemocnění v dětském věku v rámci zoonóz, kde jako vektor vystupuje klíště obecné, je nejpočetnější. Důvodem výběru je také fakt, že obě onemocnění představují ohrožení zdraví, a tím i kvalitu života nakaženého jedince. Dále se budu zabývat četností výskytu těchto dvou nemocí, jejich dopadem na nemocné jedince a současnými přístupy v prevenci a léčbě. Důležitou součástí mé diplomové práce je zpracování statistických údajů ( ), které zahrnují počet pacientů s lymeskou borreliózou a klíšťovou encefalitidou v jednotlivých věkových kategoriích za daný rok. Mým cílem je sledovat trendy v počtech pacientů v jednotlivých věkových kategoriích u obou infekcí a vyhodnotit nejohroženější věkovou kategorii pediatrické populace z hlediska možné infekce. 11

12 2 Klíště obecné V České republice je klíště obecné (Ixodes ricinus Linnaeus, 1758) nejhojnějším druhem z řad hematofágních členovců přenášejících původce epidemiologicky významných zoonóz. Nejčastější nemoci v ČR, kde jako vektor patogenů vystupuje klíště, jsou lymeská borrelióza (LB) a klíšťová encefalitida (TBE). 2.1 Zařazení do systému 2.2 Morfologie kmen: členovci (Arthropoda) podkmen: klepítkatci (Chelicerata) třída: pavoukovci (Arachnida) řád: roztoči (Acari) podřád: klíšťata (Ixodida) čeleď: klíšťákovití (Ixodidae) rod a druh: klíště obecné (Ixodes ricinus) (URL 1) Na těle klíštěte lze rozlišit dvě části, jak uvádějí ve své knize Sonenshine & Roe (2014). Hlavová část se označuje jako gnathosoma. Tato část nese ústní ústrojí a slouží k příjmu potravy. Zadní část se označuje jako idiosoma a nese pohybové končetiny. Dospělci a nymfy mají 4 páry končetin, larvy 3 páry. Hřbetní strana těla dospělého klíštěte je chráněna tvrdým chitinovým štítkem (Volf & Votýpka, 2007). U samců překrývá tento štítek celý hřbet, ale u samic a vývojových stadií klíštěte, tedy u nymf a larev, kryje štítek pouze přední část těla. Zbytek pokryvu těla tvoří kutikula, která umožňuje mnohonásobné zvětšení objemu těla, ke kterému dochází při sání krve. Hlavová část, gnathosoma, vyčnívá z obrysu těla a je vybavena typickým ústním ústrojím (obr. 1), ze kterého je nejnápadnější tzv. hypostom (Kimmig, 2003). Na jeho 12

13 povrchu se nacházejí koncentrické řady zpětných háčků, které slouží k uchycení klíštěte v pokožce hostitele. Po stranách hypostomu jsou uloženy chelicery a pedipalpy. Klíště používá pedipalpy k vyhledávání vhodného místa k přisátí na tělo hostitele a k ochraně hypostomu. Chelicery umožňují vnik hypostomu do rány. Obr. 1 Ústní ústrojí klíštěte obecného (I. ricinus). (URL 2) Na koncích předních končetin klíštěte se nachází tzv. Hallerův orgán, jak připomíná ve své knize Volf & Votýpka (2007). Jedná se o složité smyslové ústrojí, kterým jsou klíšťata vybavena pro vyhledávání hostitele. 2.3 Životní cyklus klíštěte Vývoj klíštěte obecného (I. ricinus) postupuje přes tři aktivní vývojová stadia, které přehledně popisuje ve své knize např. Bellmann (2003). Z vajíčka se vylíhne šestinohá larva, která má přibližně 0,8 mm. Tato larva se přisává na drobné savce a ptáky. Když se nasaje, odpadne od hostitele a přemění se na nymfu. Nymfa má osm končetin, dosahuje velikosti 1,2-1,5 mm. Nymfy již vyhledávají větší hostitele např. králíky, zajíce, ježky, psy, kočky, lišky. Posledním stadiem je dospělec, tedy pohlavně zralá samička nebo sameček (viz obr. 2). Délka těla samičky je 3-4 mm, avšak po přijmutí potravy může její tělo dosahovat až 10 mm. Délka těla samečka je 2,5 mm. 13

14 Obr. 2 Životní cyklus I. ricinus (URL 3) Schéma znázorňuje vývojový cyklus I. ricinus, který je trojhostitelský, tzn., že každé vývojové stadium se potřebuje nasát krve hostitele, aby se mohla uskutečnit jeho přeměna. Samice do půdy naklade vajíčka a z nich vylíhnuté larvy hledají prvního hostitele, kterým obvykle bývají drobní savci a ptáci. Když se nasaje, odpadne od hostitele a přemění se na nymfu, která hledá druhého většího hostitele (pes, kočka, zajíc, liška). Poslední stadium je dospělec, jehož hostitelem jsou větší obratlovci (lesní zvěř, kočka, pes). Oplodněná samička poté klade vajíčka a umírá. Celý vývojový proces obvykle trvá 2-3 roky. Člověk může být hostitelem kteréhokoliv stadia klíštěte. Sameček nepřijímá potravu, přesto však vyhledává hostitele (Volf & Votýpka, 2007). Hostitelské tělo je totiž místem, kde nejpravděpodobněji dochází k vzájemnému setkání opačných pohlaví. Sameček nasaje vlastní pohlavní buňky do hypostomu a zanoří jej do pohlavního otvoru samičky. Po kopulaci samečci umírají, samičky sají dále, aby měly dostatek potravy pro zajištění výživy vajíček (Sonenshine & Roe, 2014). Samička klade do půdy vajíček, poté umírá. Celý vývoj klíštěte od vajíčka až po pohlavně zralé stadium trvá 2 až 3 roky v závislosti na klimatických podmínkách a dostupnosti hostitelů. Kříž ve svém článku připomíná, že klíště se může stát infekčním za předpokladu, saje-li na hostiteli, který je v té době infikován, tedy že jeho krev obsahuje konkrétní 14

15 virus nebo bakterii (Kříž, 2014). Klíště zůstává infekční i během svých dalších vývojových stadií a,,předává infekční agens hostitelům, na kterých saje. V případě infikovaných samic může dojít i k přenosu patogenů do vajíček. Patogenní agens se tak může dostat i do dalších vývojových stadií klíšťat. Člověk, který je infikován patogenem přenášeným klíštětem, je posledním článkem přenosu, který se na dalším šíření již nepodílí. TBE a LB nejsou tedy přenosné z člověka na člověka. 2.4 Výskyt Klíště obecné (I. ricinus) je rozšířené po celé Evropě, v severní Africe a v jihozápadní Asii (Estrada-Peña et al., 2006). Klíště obecné (I. ricinus) se vyskytuje, jak sumarizuje ve své publikaci např. Kříž, především v listnatých a smíšených lesích, zejména v jejich okrajích zarostlých křovinami a bujnou bylinnou vegetací, dále na březích toků a vodních ploch, v parcích a zahradách (Kříž, 2014). Výskyt klíšťat závisí na klimatických podmínkách, především na teplotě a vlhkosti vzduchu. Studie, která byla uskutečněna v lokalitě Brno-Pisárky v období březen až listopad 2011, ukázala, že aktivita klíšťat byla přímo uměrná teplotě prostředí (Žákovská et al., 2013). Průměrná teplota měřená v této lokalitě byla 18,7 C, průměrná vhlhkost vzduchu byla 53, 8 %. Jako kritické měsíce pro výskyt klíšťat byly v roce 2011 květen a červen, největší riziko infekce spirochétami bylo v srpnu. V průběhu dlouhé sezóny výskytu klíšťat se mění jejich aktivita (Kříž, 2014). Vystupují do horních vrstev bylinné vegetace a trav, kde čekají na příchod hostitele a kontakt s ním. Vlivem současných změn klimatu se sezóna výskytu klíšťat prodlužuje směrem od časného jara do pozdního podzimu (Daniel et al., 2006). Šestiletý výzkum ( ), který se zabýval sledováním aktivity klíšťat, ukázal, že vztah počasí a chování klíšťat lze využít k předpovědi jejich aktivity. Na základě tohoto výzkumu vytvořili Státní zdravotní ústav (SZÚ) a Český hydrometeorologický ústav (ČHMÚ) model předpovědi aktivity klíšťat. Denní předpověď aktivity klíšťat je vyjádřena v deseti stupních míry rizika napadení a je uveřejňována od konce března do konce listopadu na www stránkách SZÚ, ČHMÚ a MZČR. Součástí předpovědi jsou i pokyny, jak se chovat při vstupu do míst s možným výskytem klíšťat. 15

16 3 Přehled patogenů Klíště obecné (I. ricinus) je přenašečem velkého množství patogenů, ke kterým patří zástupci virů, bakterií a prvoků. Přehled patogenů přenášených klíštětem obecným (I. ricinus) v Evropě je uveden v tabulce 1. Tabulka 1: Přehled patogenů přenášených klíštětem obecným (I. ricinus) v Evropě Původce Onemocnění Viry Flavivirus TBE-virus Klíšťová encefalitida Negishivirus - Louping ill Virus Skotská encefalitida Nairovirus Ervevirus - Phlebovirus Uukuniemivirus - Orbivirus Tribečvirus - Lipovnikvirus - Coltivirus Eyachvirus - Bakterie Spirochaetales Borrelia burgdorferi sensu lato Lymeská borrelióza Rickettsiales Rickettsia conori Marseillská horečka Coxiella burnetii Rickettsia slovaca Anaplasma phagocytophilum Q horečka Tibola Lidská granulocytární (monocytární) anaplasmóza Rhizobiales Bartonella henselae Bartonelóza Thiotrichales Francisella tularensis Tularémie Prvoci Babesia divergens Babesióza ana (Süss & Schrader, 2004; Süss et al., 2004; Cotté et al., 2008) Nejčastěji v Evropě hlášená onemocnění, u kterých se jako vektor patogenů uplatňuje klíště, jsou lymeská borrelióza a klíšťová encefalitida. V České republice je 16

17 situace stejná, další onemocnění jako např. lidská granulocytární anaplasmóza, babesióza a bartonelóza jsou diagnostikována pouze vzácně (Kříž, 2014). Je však nutné je při diagnostice brát v úvahu. 17

18 4 Nemoci, jejichž původce klíště přenáší 4.1 Lymeská borrelióza Lymeská borrelióza je nejčastější lidské onemocnění, jehož původce je přenášen klíšťaty. Jedná se o bakteriální onemocnění postihující především kůži, nervovou soustavu, srdce a klouby. V ČR je ročně hlášeno případů (ÚZIS ČR, 2001; ÚZIS ČR, 2011). Onemocnění lymeskou borreliózou není nové, ale teprve objev původce v roce 1982 přinesl rozvoj diagnostiky, poznání klinických projevů, epidemiologie a mikrobiologických vlastností původce Historie lymeské borreliózy Jak přehledně uvádí Bartůněk ve svém článku, první zmínku o lymeské borrelióze učinil pravděpodobně dermatolog Buchwald v roce 1883, když publikoval popis kožního onemocnění charakterizovaného atrofií (ztenčením kůže), později označovaného jako acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) (Bartůněk, 2013). O erythema migrans (EM, charakteristická červená skvrna na kůži, viz dále) jako následku přisátí klíštěte informoval Afzelius v roce Později byla uváděna sdělení popisující kromě kožních změn i postižení dalších orgánů. Od 20. let 20. století přibývaly případy s postižením nervového systému, jemuž předcházelo EM po přisátí klíštěte. Tuto problematiku popsali v roce 1922 francouzští lékaři Garin a Bujadoux. V následujících letech byla prezentována řada teorií a názorů na souvislosti tohoto multiorgánového onemocnění. Významný byl názor Lenhoffův z roku 1948, který upozornil na možnou účast spirochét při kožních lézích typu EM a ACA. Jeho názor další autoři nepotvrdili a tak byl opuštěn. V šedesátých a sedmdesátých letech 20. století bylo EM popsáno jako onemocnění, avšak pátrání po jeho původci bylo neúspěšné. K zásadnímu obratu došlo v 70. letech ve Spojených státech amerických (Steere et al., 1977b). Lymeská borrelióza byla objevena Steerem a jeho spolupracovníky díky pozorným rodičům dětí z města Old Lyme (Connecticut). Tyto děti trpěly v letních měsících opakovaným zánětem kloubů. Lékaři z Yaleské univerzity vedení Steerem se zaměřili na epidemický výskyt zánětů, který propukl v oblasti města Old Lyme. Lékaři svou pozornost soustředili na fakt, že postižení kloubů předcházel erytém, stejně jako okolnost, že uvedená oblast je charakterizována rozšířením klíšťat 18

19 I. scapularis Say, Tato nemoc byla pojmenována lékaři v roce 1975 jako lymeská artritida. Další publikace dokumentovaly postižení i jiných orgánů než kloubů, např. nervového systému a srdce, jak sumarizuje kniha Infekční nemoci autorky Lobovské (2002). Název byl změněn na lymeskou nemoc. V roce 1982 objevil Burgdorfer v klíštěti I. scapularis původce tohoto onemocnění, spirochéty zařazené mezi borrelie (Burgdorfer et al., 1982). Později byl tento původce pojmenován podle svého objevitele, tedy Borrelia burgdorferi. V roce 1987 na III. Mezinárodní konferenci v New Yorku věnované této problematice byl název lymeská nemoc změněn na název lymeská borrelióza. Bartůněk ve svém článku sumarizuje také historický vývoj lymeské borreliózy v České republice (Bartůněk, 2013). V roce 1960 se čeští lékaři Sedláček a Danda zabývali vztahem mezi výskytem kožních projevů EM a sezonním rozšířením klíštěte Ixodes na Moravě. Sedláček se také zabýval efektem penicilínu na spirochéty. Dalším významným lékařem spojeným s lymeskou borreliózou byl profesor Doutlík, který se věnoval epidemiologickému rozšíření borreliózy na našem území či výskytu této nemoci u dětí. Průkazu borrelií v jednotlivých tkáních se věnovali RNDr. Dagmar Hulínská, CSc. a doc. MUDr. Petr Bartůněk, CSc Etiologie Původcem LB je gramnegativní, pohyblivá bakterie Borrelia burgdorferi sensu lato Johnson, 1984 (Burgdorfer et al., 1982). Na základě analýzy molekulárně biologických vlastností se rozlišuje několik odlišných subspecies (Baranton et al., 1992). Rozlišujeme B. burgdorferi sensu lato (Bbsl), jako skupinu velmi podobných mikrobů, od názvu jednotlivých druhů, respektive genospecies (URL 4). Skupina Bbsl zahrnuje v současnosti cca 20 samostatných genospecies. V České republice byla diagnostikována onemocnění způsobená B. burgdorferi sensu stricto, B. bissetti, B. garinii, B. afzelii, B. valaisiana (Kříž, 2014). Nejčastěji se vyskytující genospecies izolované z klíšťat v Jihomoravském kraji jsou dle studie Bonczeka a kolektivu B. afzelii (70 %), B. garinii (10 %), B. valaisiana (8,6 %), B. spielmanii (7,1 %) a B. sensu stricto (4,3 %) (Bonczek et al., 2015). 19

20 Zařazení do systému Doména: Bacteria Kmen: Spirochaetes Třída: Spirochaetes Řád: Spirochaetales Čeleď: Spirochaetaceae Rod: Borrelia Druh: Borrelia burgdorferi group, Bbsl (URL 5) Bakterie B. burgdorferi sensu lato (obr. 3) se vyznačují spirálovitě vinutým tvarem o rozměrech 0,2 µm x 4-30 µm (Barbour & Hayes, 1986). Buňky jsou pravidelně spirálovitě stočené, vzdálenost mezi závity je 2,2 µm, jejich počet je Borrelie se pohybují rotací kolem osy nebo smršťováním a natahováním. K pohybu jim slouží také bičíky, kterých je Bičíky se vypínají mezi oběma konci buňky a obtáčí tělo borrelie. Obr. 3 Borrelia burgdorferi s.l. v elektronovém mikroskopu (barveno PTA, x4000) (URL 6) Jednotlivé genospecies se odlišují svou antigenní výbavou a afinitou k různým tkáním (Van Dam et al., 1993). Např. B. burgdorferi sensu stricto je nejčastěji zodpovědná za postižení pohybového ústrojí, B. afzelii za postižení kůže a B. garinii za postižení nervové soustavy. 20

21 4.1.3 Epidemiologie Borrelie jsou bakterie přenášené nejčastěji klíšťaty rodu Ixodes, ale předpokládá se i přenos prostřednictvím krev sajícího hmyzu (Žákovská et al., 2008; Melaun et al., 2016). Vektorem borrelií v ČR je především klíště obecné (I. ricinus) (Křupka et al., 2008). V České republice se vyskytují další rody, konkrétně piják lužní (Dermacentor reticulatus Fabricius, 1794) a klíšť lužní (Haemaphysalis concinna Koch, 1884), nemají však tak závažný epidemiologický význam jako klíště obecné (I. ricinus). Přirozenými hostiteli v přírodě jsou hlodavci, ptáci a vysoká zvěř. Člověk je slepým článkem ve vývojovém cyklu borrelií, protože k dalšímu šíření již nedochází. Na území Evropy a Severní Ameriky je v současné době LB nejčastěji diagnostikovanou zoonózou, u které se jako vektor patogenů uplatňují klíšťata (Křupka et al., 2008). Výskyt má místy stoupající tendenci, což lze vysvětlit několika faktory. Mezi nejvýznamnější z těchto faktorů patří používání specifičtějších a citlivějších diagnostických metod a širší povědomí lékařů o projevech choroby. Dochází tak k záchytu případů, které by v minulosti nebyly diagnostikovány. Významným faktorem jsou také změny klimatu posledních let. Mírné zimy zajišťují přežití klíšťat. V České republice se klinická a laboratorní diagnostika onemocnění LB rozvíjí od roku 1986 (graf 1), kdy bylo toto onemocnění zařazeno mezi infekce, které podléhají povinnému hlášení (Janovská, 2013). V roce 1986 bylo hlášeno pouze 333 případů onemocnění LB. Zpočátku stoupal počet hlášených případů onemocnění LB již se zmíněným rozvojem laboratorní a klinické diagnostiky. Zvýšená četnost LB v letech , kdy počet případů dosáhl v roce 1995 maximální hodnoty 6302 případů, souvisela se zvýšeným výskytem klíšťat v těchto letech. 21

22 Graf 1 Počet hlášených případů LB v letech (ÚZIS ČR, ) Rozložení počtu hlášených případů LB souvisí s vhodnými podmínkami pro výskyt klíštěte obecného, k nejdůležitějším podmínkám patří vysoká relativní vlhkost vzduchu, teplota minimálně 7 C a dostupnost vhodných hostitelů (Süss et al., 2008). Lymeská borrelióza je vzhledem k různé délce inkubační doby hlášena během celého roku (Janovská, 2013). Nejvyšší počet hlášených případů je však zaznamenáván v letních měsících. Výskyt je závislý na mikroklimatu jednotlivých měsíců, které ovlivňuje aktivitu klíšťat a chování lidí v přírodě. V posledních letech se doba aktivity klíšťat I. ricinus prodlužuje v souvislosti s globálním oteplováním a s dřívějším nástupem jara. Na území ČR je v závislosti na lokalitě nakaženo 2-22 % klíšťat (Hubálek & Halouzka, 1998; Venclíková et al., 2014). Riziko nákazy člověka po přisátí infikovaného klíštěte je odhadováno na 5-10 % (Roháčová, 2012). Z údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS ČR) z let 2000 až 2013 vyplývá, že nejpočetnější incidence LB v ČR je u dětí ve věkové kategorii 5-9 let, u dospělých v letech byl největší počet pacientů ve věkové kategorii let, od roku 2005 do roku 2013 má největší incidenci případů věková kategorie let (viz příloha 1) (ÚZIS ČR, ). 22

23 4.1.4 Patogeneze V klíštěti žijí borrelie v blízkosti střevních buněk, po přisátí klíštěte na hostitele pronikají borrelie přes střevní stěnu do slinných žláz klíštěte, odkud se pak dostávají do těla hostitele, jak sumarizuje např. Beneš (2009). Riziko nákazy po přisátí infikovaného klíštěte stoupá s delší dobou sání. Vyšší riziko přenosu borrelií do těla hostitele hrozí také po přisátí larev a nymf. Tato vývojová stadia klíštěte jsou vzhledem k jejich malé velikosti hůře rozpoznána a snadněji tak uniknou pozornosti, doba sání tak může být delší. Borrelie vnikají do těla hostitele nejčastěji přisátím klíštěte na kůži, další možné způsoby uvádí Lobovská, konkrétně vetření fekálií do kůže nebo přenos z tkání rozdrceného, infikovaného klíštěte např. během odstraňování klíštěte nechráněnou rukou (Lobovská, 2002). Možná je taky nákaza krevní transfúzí, kdy krev byla dárci odebrána ve fázi množení borrelií v krvi. Tato možnost je však raritní a obtížně prokazatelná. Možný je také transplacentární přenos z matky na dítě (Schlesinger et al., 1985; Markowitz et al., 1986). V místě vniku borrelií do kůže dochází k primárnímu pomnožení (Steere et al., 1977a). Tento typ postižení je lokalizovanou formou infekce. Typickým výsledkem intradermálního růstu je erytém, který se označuje jako erythema migrans. Nedojde-li k eliminaci borrelií, šíří se do organismu cestou krevní i lymfatickou (Pícha, 2009). Tento proces trvá několik týdnů až měsíců. Tím se infekce dostává z prvního lokalizovaného stadia do stadia diseminace. Cílovými orgány jsou nejčastěji nervová soustava, klouby, myokard, oko a sekundárně opět kůže. Borrelie se mohou v orgánech lokálně šířit aktivním pohybem a perzistovat zde měsíce i léta. Místa perzistence infekce mohou být zdrojem pro opětovný sekundární projev LB. K nejčastějším místům chronické infekce patří kůže, klouby a nervový systém. Imunitní systém reaguje na infekci Bbsl tvorbou protilátek. Odpověď imunitního systému nastupuje pomaleji než u běžných infekcí. Produkce imunoglobulinů M (IgM) začíná ve 2. až 4. týdnu po nákaze, vrcholí mezi 3. a 6. týdnem. Tvorba imunoglobulinů G (IgG) začíná od 6. týdne nebo později a udržuje se na vysoké úrovni po dobu několika měsíců či let. Borrelie se během svého vývojového cyklu musí vyrovnat s odlišnými podmínkami prostředí, za odlišné podmínky se považuje schopnost borrelií osídlit trávicí trakt 23

24 klíštěte, dále schopnost se po nasátí krve dostat skrz slinné žlázy do krve hostitele, kde musí uniknout imunitním mechanizmům hostitele a rozšířit se do cílových orgánů. To je umožněno přesnou regulací exprese Osp proteinů (Schwan et al., 1995). V trávicím traktu klíštěte jsou na povrchu borrelií exprimovány proteiny OspA a OspB, které zde plní funkci adhezivních molekul. V průběhu sání krve klíštětem se snižuje exprese těchto proteinů a zvyšuje se exprese OspC, který umožňuje borreliím opustit trávicí trakt a přejít do slinných žláz klíštěte. Prodělané onemocnění chrání organismus proti další infekci jen částečně (Beneš, 2009). I při dobré funkčnosti imunity může dojít k infekci jiným antigenním typem Klinický obraz Onemocnění LB je klasifikováno do tří stadií (Steere, 1989). První je stadium časné lokalizace, druhé časné diseminace a třetí pozdní diseminace. U nakaženého jedince mohou postupně proběhnout všechna stadia LB, ale také každý ze známých příznaků může být jediným projevem. Největší zastoupení z klinických projevů LB v Evropě má postižení kůže (70-75 %), nervový systém (15-20 %), v menší míře jsou zastoupeny kloubní projevy (> 5 %) a srdeční projevy (> 1 %) (Krbková, 2007). První a druhé stadium je akutní. Potíže jsou důsledkem působení bakterie na organismus. Třetí stadium chronické neboli perzistentní je ovlivněno imunopatologickými změnami, které jsou infekcí navozeny. Klinický obraz LB v Evropě a Severní Americe je velmi podobný, avšak větší rozmanitost genospecies v Evropě vede k rozdílům v projevech tohoto onemocnění (Piesman & Gern, 2004) Kožní projevy Nejcharakterističtějším projevem prvního stadia je erythema migrans (obr. 4), který se však projevuje pouze jen u % infikovaných (Hercogová, 2013). Jedná se o červenou skvrnu vznikající v místě přisátí klíštěte většinou s odstupem 7-14 dnů (s hranicí 3-30 dnů). Dosahuje mnohdy značných rozměrů, pro jistou diagnózu by měl průměr erytému přesahovat 5 cm (u dětí může být menší) a měl by trvat alespoň 3 dny. Je ostře ohraničený s typickým šířením do periferie, homogenní nebo s výraznějším 24

25 prstencovitým lemem s centrálním zesvětlením. Nebolí, někdy lehce svědí. U menší části pacientů bývá vznik erytému provázen chřipkovými příznaky únavou, malátností, bolestmi svalů a kloubů či hlavy, zvýšenou teplotou, návaly pocení, bušením srdce. Erytém zmizí v průběhu antibiotické léčby nebo také spontánně. Obr. 4 Erythema migrans lokalizovaný na zádech pacienta s LB (URL 7) Od EM je třeba odlišit nespecifickou kožní reakci na přisátí klíštěte lokální zarudnutí, které se vytváří mnohdy již v okamžiku odstraňování klíštěte nebo v prvních dvou dnech po něm (Beneš, 2009). Zarudnutí dosahuje výrazně menších rozměrů (do 3-5 cm), často svědí nebo je horké, někdy vystupuje nad úroveň kůže. Je homogenní bez centrálního výbledu. Spontánně vymizí ve většině případů během několika dnů. Dalším kožním projevem je borreliový lymfocytom (BL) (obr. 5) (Strle et al., 1992). Jedná se o červeno-modré nebolestivé zduření s hladkým lesklým povrchem o velikosti od několika milimetrů do 3-5 centimetrů. BL může být lokalizován na ušním lalůčku, nosu, dvorci prsní bradavky nebo scrotu. U dospělých je nejčastějším místem lokalizace dvorec prsní bradavky. Objevuje se několik týdnů po infekci. BL většinou nečiní obtíže, může být však doprovázen regionálním zánětem mízních uzlin. Bez léčby přetrvává BL měsíce, někdy více než rok. 25

26 Obr. 5 Borreliový lymfocytom lokalizovaný na nose pacienta s LB (URL 8) EM někdy předchází nebo se vyskytuje současně s BL (Asbrink, 1991). Současné EM je hlášeno u 79 % dospělých pacientů (Pohl-Koppe et al., 1998). Ve třetím stadiu může dojít k postižení kůže končetin, které se označuje jako chronická atrofická akrodermatitida (ACA) (obr. 6) (Asbrink, 1985). V první fázi je kůže napnutá s mírným prosáknutím a může být citlivá. Během měsíců má kůže charakter cigaretového papíru s prosvítáním cév. Postihuje především kůži nártů, nad koleny, dále lokty a hřbet ruky. Obr. 6 Acrodermatitis chronica atrophicans postihující kůži nohy (URL 9) 26

27 Neurologické projevy Ve druhém stadiu LB je častým projevem postižení nervového systému, toto postižení bývá označováno jako neuroborrelióza (Oschmann et al., 1998). Mohou být postiženy periferní nervy, mozkový parenchym a pleny. Neuroborrelióza (NLB) vzniká u % neléčených pacientů s EM (Beneš, 2009). K typickým projevům patří lymfocytární meningitida, kraniální neuritida a radikuloneuritida. Mozkové nervy mohou být postiženy již na konci 1. měsíce časného lokalizovaného stadia, jak uvádí Bojar (2013). Jedná se o tzv. borreliovou kraniální neuritidu. Projevuje se především postižením lícního nervu (nervus facialis) (obr. 7). Obr. 7 Obrna lícního nervu. (URL 10) Na obrázku lze pozorovat obrnu lícního nervu postihující levou stranu obličeje projevující se pokleslým koutkem, vymizením mimiky a pokleslým víčkem. Projevem časné diseminované borreliózy je Bannwarthův syndrom neboli borreliová meningoencefalomyeloradikuloneuritida, konkrétně se jedná o zánět míšních kořenů a mozkomíšních plen (Bojar, 2013). Charakteristické příznaky tohoto syndromu jsou silné bolesti horních a dolních končetin, které se zhoršují zpravidla v noci. Dále jsou typické noční stavy neklidu a zmatenosti, obrny končetin. Méně častými projevy neuroborreliózy jsou encefalopatie, kdy dochází k poruchám kognitivních funkcí (Roháčová, 2012). Extrémně vzácná je encefalomyelitida, která bývá označována jako chronická. Projevuje se poruchami paměti, osobnosti, chování, narušením spánku, labilitou nálad, poruchami vědomí či demencí. 27

28 Revmatologické projevy Lymeská borrelióza byla původně popsána jako forma artritidy a byla zařazena mezi revmatická onemocnění, teprve další sledování vedlo k závěru, že kloubní zánět je pouze jedním z projevů LB (Steere, 1977b). Lymeská artritida (LA) (obr. 8) zahrnuje široké spektrum změn a projevů v oblasti pohybového aparátu. V časném stadiu LB se objevují epizody bolestí různých struktur pohybového aparátu bez objektivního nálezu tzv. artralgie. Později mohou přecházet do akutně nebo chronicky probíhajícího zánětu některého z kloubu tzv. artritidy. Klinickým projevem artritidy je kloubní zánět s objektivním nálezem otoku, zmnožením nitrokloubní tekutiny, zhruběním nebo zesílením kloubního pouzdra. Postiženy jsou nejčastěji velké klouby, zvláště kolenní, loketní nebo ramenní. Obr. 8 Oteklé koleno (URL 11) V Evropě je výskyt LA méně častý než v USA, což souvisí se zastoupením genospecies na obou kontinentech (Valešová, 2013). Zatímco B. burgdorferi sensu stricto má afinitu ke kloubům, u genospecies B. afzelii a B. garinii, které se vyskytují v Evropě, je afinita ke kloubům mnohem méně vyjádřená. V Evropě se uvádí prevalence LA přibližně 15%, v ČR pak %. 28

29 Kardiální postižení Lymeská karditida (LK) je označení pro postižení srdce, patří k méně častým projevům LB, jak popisuje ve svém článku Roháčová (2004). K projevům LK dochází ve stadiu časné diseminace. Projevuje se poruchami srdečního rytmu vznikajícími na podkladě blokád vedení nervových vzruchů v srdečním svalu. Vzácně dochází k zánětu srdeční svaloviny myokarditidě či k zánětu perikardu perikarditidě. Bartůněk uvádí odhad výskytu LK v Severní Americe přibližně na 4-10 %, v Evropě na 4 % všech nemocných s LB (Bartůněk, 2011) Postižení oka Oční projevy borreliózy jsou velmi různorodé, mohou se objevit ve všech fázích nemoci, častěji však ve II. a III. stadiu, jak sumarizuje ve svém článku Diblík (2013). Žádné oční postižení není charakteristické pro LB. Je obtížné odlišit oční projevy LB a náhodnou koincidenci očního postižení z jiných příčin. V prvním stadiu může být důsledkem infekce zánět spojivek konjunktivitida. V pozdějších stadiích choroby se může projevit zánět uvnitř oka uveitida. V chronickém stadiu může dojít k zánětu rohovky keratitida, která se objevuje za měsíce i léta. LB může být příčinou parézy okulomotorických nervů. 29

30 4.1.6 Klinický obraz u dětí Odhaduje se, že 3-5 % pacientů s LB tvoří děti (Hoza, 2005). Klinické projevy LB u dětí se mohou odlišovat od klinických projevů LB u dospělých. Příčinou tohoto rozdílu jsou růstové, imunologické a další zvláštnosti dětského věku. Diagnostika LB u dětí je zatížena faktem, že příznaky LB jsou podobné příznakům běžných dětských nemocí (Christen et al., 1993). Symptomy u dětí přetrvávají kratší dobu než u dospělých a léčba probíhá s lepšími výsledky Kožní projevy Tak jako u dospělých, tak i u dětí je nejcharakterističtějším projevem prvního stadia LB erythema migrans (Steere et al., 1983). Tato kožní léze vzniká v místě přisátí klíštěte 7-14 dnů od expozice s hranicí 3-30 dnů. EM může být doprovázena horečkou, nevolností, bolestí hlavy nebo bolestí svalů. Často provázejí EM bolesti kloubů a celková únavnost projevující se menší aktivitou dítěte (Hoza, 2005). Všechny příznaky včetně kožních lézí zmizí obvykle spontánně do 1 měsíce, při antibiotické léčbě do několika dní (Esposito et al., 2013). U dětí se EM častěji vyskytuje na hlavě a na krku, u dospělých se přednostně vytváří na dolních končetinách (Christen et al., 2003). Tento fakt potvrzují hodnoty, které uvádí Feder ve svém článku. V pozorovaném vzorku dětí bylo EM lokalizováno v 26 % na hlavě a krku, v 25 % na dolních a horních končetinách, v 24 % na zádech, v 9 % na břichu, v 8 % v podpaží, v 5 % v tříslech a v 3 % na hrudníku (Feder, 2008). Při diagnostikování LB je třeba dbát na to, aby nedošlo k záměně EM s lokální reakcí, která nastala po ataku hmyzu či klíštěte nebo s jinými dermatologickými projevy (Williams et al., 1990). V prvním stadiu LB je výsledkem lokálního rozšíření borrelií v kůži solitární EM (SEM) (obr. 9) (Steere, 2001). Pro fázi časné diseminace je typický multifokální EM (MEM) (obr. 10), který je důsledkem šíření borrelií z počáteční kožné léze do jiných částí kůže. MEM se rozumí přítomnost 2 a více EM. 30

31 Obr. 9 Solitární EM na hlavě dítěte (URL 12) Obr. 10 Multifokální EM na ruce dítěte (URL 13) V letech proběhla ve Slovinsku studie, jejímž cílem bylo získat údaje o dětech s EM a porovnat klinické charakteristiky a laboratorní nálezy u dětí se solitární a multifokální EM (Arnež et al., 2003). Do studie bylo zahrnuto 553 dětí mladší 15 let s neléčeným EM. U 333 dětí šlo o SEM a u 220 o MEM. Studie ukázala, že děti s MEM byly mladší, méně často u nich bylo zpozorováno přisátí klíštěte. Interval mezi přisátím klíštěte a zpozorováním EM byl kratší u pacientů s SEM. Lokalizace SEM byla častější na trupu, u pacientů s MEM byla častější lokalizace na končetinách. Lokální symptomy jako svědění, bolest a pálení se častěji projevovaly u pacientů s SEM. Systémové příznaky zahrnující např. bolest hlavy, horečku, únavu, zvracení a bolesti kloubů byly pozorovány u pacientů obou skupin EM bez výrazných rozdílů. Skupina pacientů s MEM měla laboratorně vyšší frekvenci séropozitivity a pozitivních kultivací. Ve 40 z celkem 44 případů byla izolována B. afzelii. Jako rizikové faktory této studie byly zjištěny mladší věk a mužské pohlaví. 31

32 Studie vycházela z definice LB, že průběh LB u pacientů s EM je mírný, středně závažný nebo závažný v závislosti na počtu přidružených příznaků. U pacientů s MEM se očekával závažnější průběh onemocnění než u pacientů s SEM. Studie však nepotvrdila existenci takových sklonů. V obou skupinách byl průběh ve většině případů mírný až středně těžký. Rozdíly systémových příznaků u obou skupin byly nepatrné s výjimkou zvracení, které bylo častější u pacientů s MEM. Tyto výsledky jsou v rozporu se studií Steera a kolektivu (1983), který se zabýval dospělými i dětskými pacienty s EM v USA, a v rozporu s výsledky studie Gerbera a kolektivu z roku 1996, který prezentoval průběh LB u 201 dětí z endemické oblasti v USA. U pacientů s MEM se mnohem častěji vyskytovaly příznaky jako horečka, únava, bolest hlavy a kloubů než u pacientů s SEM. Ve slovinské studii byly nalezeny protilátky proti Bbsl u 5 % pacientů s SEM a u 22 % pacientů s MEM. Tato nízká míra séropozitivity je v kontrastu s Gerberovými výsledky v USA, kdy protilátky proti Bbsl byly stanoveny u 37 % pacientů s SEM a u 89 % pacientů s MEM. Rozdíl séropozitivit může být dán různými metodami prováděných v různých laboratořích, ale taktéž může být rozdíl v etiologii LB. Autoři předkládají výsledky ze studia rozsáhlé skupiny evropských dětí, které se odlišovaly od výsledků autorů z USA. Slovinská studie byla doplněna výzkumem probíhající v letech zjišťujícím frekvenci a charakteristiku bakterémie u dětských pacientu s SEM a MEM (Arnež & Ružić-Sabljić, 2011). Do studie bylo zahrnuto 1164 pacientů. U každého pacienta byl odebrán 1ml krve a tento vzorek byl kultivován (Kelly-Pettenkofer médium). Bakterémie byla prokázána u 133 pacientů z celkového počtu 1164 (11,4 %), konkrétně u 47 pacientů z 619 (7,6 %) pacientů s SEM a u 86 pacientů z 545 (15,8 %) s MEM. Bakterémie byla zjištěna nejdříve již v den vzniku EM a nejpozději 39 dní po objevení kožní léze. U pacientů s SEM s prokázanou bakterémií se častěji projevovaly lokální a systematické příznaky než u pacientů s MEM např. bolesti hlavy 17 % vs. 5 %, horečka 13 % vs. 1 %. Závěr studie byl, že krevní kultury byly častěji pozitivní u pacientů s MEM. Borreliový lymfocytom (obr. 11) jako vzácnější časný kožní projev LB je u dětí častější než u dospělých (Strle et al., 1992). Jeho typická lokalizace u dětí je na ušním boltci, ale bývá i na špičce nosu, dvorci prsní bradavky nebo na scrotu. 32

33 Obr. 11 Borreliový lymfocytom na ušním boltci dítěte (URL 14) Výskyt EM u dětských pacientů s BL je pozorován asi u 13 % (Pohl-Koppe et al., 1998). V letech ve Slovinsku probíhala studie, do které bylo zahrnuto 33 dětí mladších 15 let s doposud neléčeným BL (Arnež & Ružić-Sabljić, 2015). Cílem studie bylo sledovat klinické charakteristiky, laboratorní nálezy a průběh antibiotické léčby dětských pacientů s BL. Z 33 dětí bylo 22 chlapců a 11 dívek. Atak klíštěte v místě pozdějšího BL byl zpozorován u 30 % pacientů. Medián inkubační doby činil 10,5 dne (rozmezí 1-38 dní). Medián trvání BL byl 10 dní (rozmezí dní). Protilátky byly přítomny u 40 % pacientů. V 88 % byl BL lokalizován na ušním lalůčku, v 12 % na hrudi. Přidružené příznaky se projevily u 36 % pacientů. U 8 pacientů (24 %) doprovázel BL regionální zánět mízních uzlin a u jednoho pacienta (3 %) zánět spojivek. U 4 pacientů (12 %) se projevila únava, bolest hlavy. Horečka a zvracení se vyskytly jen u jednoho pacienta (3 %). K léčbě byl použit azithromycin (43 %), phenoxymethylpenicillin (39 %), amoxicillin (15 %) a ceftriaxone (3 %). Medián trvání léčby byl 16 dní, což je v porovnání s dospělými pacienty mnohem kratší doba. Závěr studie je, že BL u dětí je mírné onemocnění s dobrou prognózou. Chronická atrofická akrodermatitida, kožní manifestace, která se projevu v pozdním stadiu LB, není u dětí často hlášena, výskyt ACA je raritní (Fingerle & Huppertz, 2007). Příčinou je pravděpodobně antibiotická léčba v počáteční fázi LB. V Rakousku proběhla v letech retrospektivní studie u dětí, jejímž cílem bylo analyzovat kožní projevy LB (Glatz et al., 2015). Do studie bylo zahrnuto 204 dětí s kožními projevy LB. Nejčastějším projevem bylo SEM (44,6 %), poté MEM (27 %), 33

34 BL (21,6 %) a ACA (0,9 %). MEM a BL byly častěji pozorovány u chlapců než u dívek, přičemž poměr zastoupení pohlaví byl ekvivalentní. Pacienti s MEM a BL byli většinou mladší než pacienti s ostatními kožními projevy. Lokalizace SEM byla ve většině případů na hlavě a krku, BL na ušním lalůčku. Protilátky proti Bbsl byly zjištěny u 49 % pacientů s SEM, u 69 % pacientů s MEM a u 76 % pacientů s BL. K léčbě byly využity antibiotika amoxicilin a phenoxymethylpenicilin. Medián trvání léčby byl u pacientů s SEM 6 dní, u pacientů s MEM 14 dní a u pacientů s BL 56 dní. Závěr studie je, že MEM a BL se projevuje častěji u dětí než u dospělých. MEM u dospělých pacientů je diagnostikován v 4-7 %, jak uvádí Mullegger & Glatz (2008). Studie také potvrzuje raritní výskyt ACA u dětí. Výsledek po antibiotické terapii byl velmi dobrý a zdál se být lepší než u dospělých Neurologické projevy Neuroborrelióza (NLB) je způsobena diseminací borrelií do nervové soustavy (Pachner & Steiner, 2007). K příznakům NLB patří horečka, bolesti hlavy, únava, nevolnost, zvracení a ztuhlost šíje. Neuroborrelióza má nejčastější výskyt u dětí a starších lidí, průběh onemocnění a příznaky se u těchto dvou věkových skupin liší (Broekhuijsen-van Henten et al., 2010). Nejčastější klinické projevy pediatrické NLB jsou akutní obrna lícního nervu (55 %) nebo obrna ostatních nervů a lymfocytární (aseptická) meningitida (27 %) (Christen, 1996). Bannwarthův syndrom, tedy borreliová meningoencefalomyeloradikuloneuritida, je u dětí vzácný, stejně tak i encefalopatie či encefalomyelitida (Fingerle & Huppertz, 2007). Akutní obrna lícního nervu může být jednostranná nebo oboustranná (Christen, 1993). U dětí je nejčastější jednostranná obrna lícního nervu. Vzácná oboustranná obrna lícního nervu je považována za specifickou pro neuroborreliózu. Také ostatní nervy jako např. zrakový nerv, okohybný nerv nebo sluchově rovnovážný nerv mohou být postiženy. Příčinou obrny lícního nervu jsou zánětlivé afekce, kde převládá z ¾ infekce Bbsl, dále herpetické viry, Bellova paréza, chronický nebo akutní zánět středního ucha, další 34

35 příčinou mohou být traumata, metabolické choroby nebo vrozené anomálie (Kraus et al., 2014). Obrna lícního nervu je častěji detekována u dětí než u dospělých (Cook et al., 1997; Shapiro & Gerber, 1997; Peltomaa et al., 1998). Hlavní příčinou obrny lícního nervu je přítomnost B. burgdorferi sensu lato, u dětí v % (Christen et al., 1993; Cook et al., 1997; Peltomaa et al., 1998), zatímco u dospělých v % (Lotrič-Furlan et al., 1999; Ljostad et al., 2005). V letech ve Slovinsku proběhla studie s cílem zjistit, jak často jsou děti s obrnou lícního nervu infikovány Bbsl (Arnež & Ružić-Sabljić, 2010). Studie se účastnilo 52 pacientů mladších 15 let. LB byla diagnostikována u 29 pacientů (56 %), u 23 pacientů (44 %) zůstala příčina obrny lícního nervu neznámá. Pacienti s obrnou lícního nervu, u kterých byla diagnostikována LB, byli mladší než pacienti s neznámou příčinou obrny lícního nervu (8 let vs. 12 let). Bbsl byla izolována z krve u 3 z 52 pacientů, z mozkomíšního moku u 7 z 51 pacientů. Všechny izoláty z mozkomíšního moku byly identifikovány jako B. garinii, dva izoláty z krve byly neidentifikovatelné, třetí byl určen jako B. afzelii. Symptomy u pacientů s obrnou lícního nervu, u kterých byla prokázána LB, byly stejné se symptomy pacientů s obrnou lícního nervu neznámé etiologie. Lymfocytární meningitida je definována lymfomonocytární pleocytózou (zvýšený počet buněk) v mozkomíšním moku a pozitivní sérologií LB nebo prokázaným EM (Hoza, 2005). Je nutné odlišovat meningitidu virové encefalitidy, kde je při pleocytóze pozitivní virologický nález. Lymfocytární meningitida může být odlišena delším trváním bolestí hlavy, absencí horečky, poruchy periferních nervů a snížení bílých krvinek v mozkomíšním moku (Eppes et al., 1999). V letech proběhla v Holandsku studie s cílem objasnit spektrum klinických projevů pediatrické neuroborreliózy (Broekhuijsen-van Henten et al., 2010). Do studie bylo zařazeno 66 pacientů ve věku 0-18 let s neuroborreliózou. Specifické intratekální tj. v nervovém systému vznikající protilátky byly prokázány v 29 případech (44 %), u 19 (66 %) z těchto 29 byla prokázána pleocytóza v mozkomíšním moku. U 37 pacientů byla NLB diagnostikována na základě přítomnosti IgM protilátek v séru a zjištění pleocytózy v mozkomíšním moku. Atak klíštěte byl zpozorován v 23 případech 35

36 (35 %). První příznaky se objevily v rozmezí od 4 dnů do 3,5 měsíce. U 12 pacientů (18 %) byl pozorován vznik EM. Celkem 52 pacientů mělo neurologické příznaky. U 45 pacientů (68 %) byla pozorována obrna lícního nervu, z toho u 5 pacientů byla obrna lícního nervu oboustranná. U 2 pacientů (3 %) bylo pozorováno poškození jiných kraniálních nervů, u 3 pacientů (5 %) se projevily meningiální příznaky. Tyto příznaky doprovázely nevolnost, bolest hlavy, únava, bolest krční páteře, horečka, ztráta hmotnosti a gastrointestinální příznaky. U 14 (21 %) pacientů se neprojevily žádné neurologické abnormality. Tito pacienti trpěli častěji na bolest hlavy. K léčbě byl použit ceftriaxon aplikován intravenózně. U jednoho pacienta byl aplikován intravenózně doxycyklin, a u jednoho doxycyklin perorálně. U 70 % pacientů bylo dosaženo úplného uzdravení v rámci 3 týdnů. U některých pacientů přetrvávaly příznaky jako např. únava, obrna lícního nervu, bolesti hlavy, svalů a kloubů. V těchto případech trvala léčba až 20 týdnů. V závěru studie je upozorňováno na poměrně velký počet jedinců s absencí neurologických příznaků, což ilustruje obtíže diagnostiky v klinické praxi a je upozorňováno na fakt, že i v nepřítomnosti neurologických příznaků je nezbytné brát neuroborreliózu v úvahu. V letech proběhla studie s cílem popsat klinický obraz neuroborreliózy u dětí v endemické oblasti severní Evropy (Øymar & Tveitnes, 2009). U 143 dětí byla diagnostikována neuroborrelióza. Na základě klinických příznaků byly děti rozděleny do tří skupin: děti s kraniální neuropatií bez dalších neurologických příznaků (36 případů), děti s kraniální neuropatií s dalšími neurologickými příznaky (67 případů) a děti s neurologickými příznaky bez kraniální neuropatie (40 případů). Dvě třetiny dětí (69 %) byly postiženy obrnou lícního nervu. Nebyl registrován žádný případ oboustranné obrny lícního nervu. U 107 dětí byly prokázány příznaky mírné lymfocytární meningitidy. Studie upozorňuje na fakt, že neuroborrelióza projevující se obrnou lícního nervu je častěji pozorována u dětí než u dospělých, což pravděpodobně souvisí s tím, že atak klíštěte je u dětí lokalizován častěji v oblasti hlavy a krku. Studie ukázala, že typickými projevy neuroborreliózy v endemické oblasti severní Evropy je obrna lícního nervu a meningitida. Zajímavá studie proběhla na třech infekčních klinikách v Praze, Brně a Bratislavě s cílem zhodnotit nález v mozkomíšním moku u dětí s paretickým onemocněním (Krbková et al., 2014). Retrospektivně bylo zhodnoceno vyšetření mozkomíšního moku 36

37 u 227 dětí, z nich 212 mělo periferní parézu lícního nervu a 15 dětí mělo jiné paretické postižení. Borreliová etologie byla diagnostikována průkazem specifických intratekálních protilátek u 118 z 227 dětí (52 %). V 86 % případů byla diagnostikována meningoneuritida a v 14 % případů byla diagnostikována izolovaná periferní paréza lícního nervu bez zánětlivých změn v mozkomíšním moku. Z toho vyplynulo, že z celkového počtu 89 dětí s izolovanou periferní parézou lícního nervu bez zánětlivých změn v mozkomíšním moku mělo borreliovou etiologie jen 18 % dětí. Naproti tomu z celkového počtu 122 dětí s meningoneuritidou bylo 84 % borreliové etiologie. Lymfocytární nebo smíšená pleocytóza svědčící pro zánětlivé postižení CNS byla nalezena u 55 % pacientů navzdory mnohdy chybějícím meningeálním příznakům, což je pro dětský věk specifické. Vyšetření mozkomíšního moku přispívá k rozlišení mezi izolovanou parézou lícního nervu a meningoneuritidou, jejíž terapie je odlišná. U meningoneuritidy borreliové etologie je terapie indikována intravenózně, zatímco izolovanou parézu lícního nervu je možné léčit perorálně. Dle autorek studie u nás i ve světě probíhá pediatrická diskuze o provedení lumbální punkce u každé periferní parézy lícního nervu, čímž by navzdory mnohdy negativním meningeálním příznakům byla potvrzena či vyloučena meningitida. Na základě výsledků studie se autorky přiklání k názoru, že lumbální punkce a vyšetření mozkomíšního moku je základní vyšetření v diagnostice periferních paréz lícního nervu u dětí Revmatologické projevy Lymeská artritida byla poprvé popsána v městě Old Lyme v Connecticutu u dětí, které trpěly opakovaným zánětem kloubů (Steere et al., 1977b). Muskoloskeletální příznaky se mohou projevit v jakékoliv fázi LB (Huppertz & Michels, 1996). Bolesti kloubů a svalů jsou hlášeny již několik dnů nebo týdnů po infekci se objevují kloubní bolesti se známkami zánětu - artritidy. Průběh LA může mít epizodický charakter, kdy se střídají otoky a bolesti kloubů s obdobím bez potíží. Artritida se projevu v začátku jako oligoartritida, která může přejít až do chronické monoartritidy (Hoza, 2005). Postihuje nejčastěji koleno (70-90 %), dále kotník a loket. Klouby jsou zduřelé, bolí, jsou častěji zarudlé než u juvenilní chronické artritidy, což je významný diferenciálně diagnostický prvek. Uvnitř kloubu bývá zvýšené množství nitrokloubní tekutiny tzv. výpotek a celkově je porušena funkce kloubu. 37

38 Pediatrických studií LA v Evropě nebylo uskutečněno mnoho, především nejsou k dispozici žádné novější studie. Důvodem je pravděpodobně méně častý výskyt projevů LA v Evropě na rozdíl od Severní Ameriky. Studie s cílem zhodnotit a popsat LA u evropských dětí proběhla v Německu (Huppertz et al., 1995). Do studie bylo zahrnuto 62 dětských pacientů s LA ve věkovém rozmezí 3-16 let. Nejběžnějším projevem byla artritida kolenního kloubu (89 %). U 62 % pacientů byl průběh artritidy epizodický, u 20 % akutní a u 18 % pacientů se vyvinula chronická fáze artritidy. U všech pacientů se vyskytl otok kloubů a problém s jeho pohyblivostí, avšak pacienti netrpěli bolestí kloubů. U 6 pacientů se bolesti objevily až po vymizení artritidy. K léčbě byly využity antibiotika ceftriaxone, roxithromycin, doxycyklin, penicilin a další. K vymizení artritidy po jednom až dvou cyklech léčby různými antibiotiky došlo u 77 % pacientů. Studie ukázala, že klinické projevy LA u dětí jsou odlišné ve srovnání s dospělými pacienty. LA u dětí se liší především nízkým postihem bolestí. U dětí je častěji oligoartritida jednostranná nebo symetrická. Další německé studie se účastnilo 51 dětí, u kterých byly pozorovány významné rozdíly mezi mladšími a staršími pacienty v rozmezí 2-16 let (Bentas et al., 2000). Mladší pacienti měli častěji na začátku artritidy horečku. U starších pacientů byla větší pravděpodobnost vzniku chronické artritidy. Pacienti byli od zahájení léčby sledováni pod dobu 12 měsíců. U 24 % pacientů zůstaly projevy onemocnění i po léčbě. Závěrem studie bylo, že děti ve věku do 10 let s LA mají lehčí průběh a příznivější prognózu Kardiální postižení Kardiální projevy v souvislosti s LB jsou u dětí vzácné (Hoza, 2005). Ojediněle případy myokarditidy a poruchy rytmu ustoupily po antibiotické léčbě Postižení oka Postižení očí v souvislosti s LB je vzácné a často je obtížně identifikovatelné (Strle, 1994). Oční projevy borreliózy se mohou projevit ve všech stadiích LB u dětí i dospělých, jak uvádí kapitola Zánětlivé postižení různých části oka může doprovázet lymeskou artritidu (Huppertz et al., 1999). Studie zabývající se blíže touto problematikou proběhla 38

39 v Německu. Účastnilo se jí 84 dětských pacientů, u kterých byla diagnostikována LA. Všechny oční postižení vyšly najevo na základě stížnosti pacienta. Postižení očí bylo hlášeno u 3 pacientů (4 %). U jednoho z těchto pacientů byla diagnostikována oboustranná intermediální uveitida (zánět živnatky, která se skládá z duhovky, řasnatého tělíska a cévnatky). Třináctiletá dívka ohlásila ztrátu zraku deset měsíců po nástupu epizodické artritidy kolene. Důsledek uveitidy u dívky byl trvalá změna zrakové ostrosti. Další pacient trpěl taktéž epizodickou artritidou kolene. U pacienta se za tři měsíce po vymizení projevu LA vyvinul těžký zánět rohovky keratitida. I dva roky po léčbě byly stále přítomny jizvy. U posledního ze tří pacientů byla diagnostikována epizodická LA s postižením kolene a lokte. Pacient si stěžoval na rozmazané vidění. Byl u něj zjištěn zánět duhovky přední uveitida. Pacient neměl po léčbě žádné trvalé následky. Závěr studie je, že přítomnost Bbsl může způsobit oční projevy, které se vyvíjí zejména v pozdním stadiu onemocnění Diagnostika Důležitou informací při diagnostice LB je údaj o přisátí klíštěte, který má význam v případě, že se v místě přisátí klíštěte objevilo typické EM (Pícha, 2009). Při diagnostice EM je třeba dbát opatrnosti, aby nedošlo k záměně s nespecifickou zánětlivou reakcí. Z klinických projevů má vedle EM význam postižení kůže ACA, z nervových příznaků je významný pro diagnózu výskyt radikulárních bolestí a paréz (např. paréza lícního nervu). K potvrzení diagnózy se využívá řady laboratorních a vyšetřovacích metod. K vyloučení či potvrzení diagnózy LB se využívá sérologických, tedy nepřímých metod či některých přímých důkazů, jak sumarizuje ve svém článku Roháčová (2012). Mezi rutinní nepřímé diagnostické metody patří zjišťování specifických protilátek technikou ELISA. Pomocí tohoto testu se určují protilátky třídy IgM a IgG v krevním séru, mozkomíšním moku a synoviální tekutině. Tvorba protilátek u LB je poměrně pozdní, začíná tvorbou IgM protilátek a to obvykle ve 2-4 týdnu po infekci. Na tvorbu IgM navazuje tvorba IgG. IgM protilátky perzistují u některých osob dlouhou dobu a jejich detekce nemusí znamenat aktivitu procesu. Je zapotřebí vždy laboratorní nálezy korelovat s klinickým obrazem. 39

40 Úskalím této metody je způsob hodnocení tohoto testu, protože vzhledem k výskytu více genotypů v Evropě nejsou stanovena jednotlivá kritéria pro hodnocení (Beneš, 2009). Je doporučováno stanovit pravidla hodnocení pro každou oblast individuálně. Problém při vyšetřování LB je poměrně vysoký podíl falešných pozitivit (Roháčová, 2012). Pozitivní protilátky mohou být kromě aktivní LB či stavu po jejím proběhnutí přítomny i v případě zkřížených reakcí. Tyto reakce můžou nastat mezi patogenními a nepatogenními typy borrelií či mezi jinými spirochétami (leptospiry, treponemy). Z tohoto důvodu je zavedena dvoustupňová diagnostika, která spočívá v zařazení imunoblotových testů (western blot WB), kdy jsou detekovány protilátky proti jednotlivým antigenům. Vyšetření WB se provádí při pozitivitě prvního sérologického testu a tam, kde jeho výsledek nekoreluje s klinickým obrazem. K přímým metodám patří detekce nukleové kyseliny pomocí polymerázové řetězové reakce PCR (Hulínská, 2013). V Evropě je diagnostika PCR ztížena odlišnou sekvencí DNA různých genodruhů a subtypů Bbsl. Do přímých metodik dále patří vyšetření elektronovým mikroskopem a kultivace na speciálních půdách, tato vyšetření se využívají ve speciálních případech či výzkumně. Je nutné zdůraznit, že diagnóza LB nemůže být postavena pouze na izolované séropozitivitě či pozitivitě PCR, jak upozorňují MUDr. Polák a MUDr. Husa ve svém článku (Polák & Husa, 2014). Diagnóza LB musí být průnikem anamnestických údajů, klinického obrazu pacienta a výše popsaných diagnostických metod Terapie Léčba LB je antibiotická (např. Roháčová, 2012). Má být zahájena na základě klinické formy a laboratorních nálezů. Výjimkou je přítomnost EM, kdy je léčba zahájena okamžitě, protože v době vzniku EM protilátky ještě nemusí být detekovatelné. K léčbě je vhodná řada antibiotik např.: tetracykliny, peniciliny, makrolidy a cefalosporiny (Hercogová, 2013). Typ antibiotika, způsob podání a doba léčby je volena dle postiženého orgánu a stadia onemocnění. Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti J. E. Purkyně je uveden v tabulce viz příloha 2 (Dlouhý et al., 2011). 40

41 Při volbě antibiotika je také nutné přihlížet k věku postiženého či ke graviditě (Hercogová, 2013). Nejúčinnějším antibiotikem v časné fázi LB je doxycyklin. Jeho výhody spočívají v dobrém průniku do tkání, ve vysokém vstřebávání po perorálním užití a možnosti dlouhodobého užívání. Nevýhodou je fotosenzitivita a dráždění žaludku. V případech, kdy jsou tetracykliny kontraindikované, tj. u těhotných a kojících žen, u dětí do 8 let věku a u alergií na tetracykliny, je vhodnou volbou amoxycilin. K léčbě nervových, kloubních a srdečních projevů jsou vhodné ceftriaxon, cefotaxim a penicilin G. Podání těchto léčiv je nitrožilní popřípadě nitrosvalové. Výhodou je vysoká účinnost a průnik do likvoru a synoviální tekutiny. Doba podávání antibiotik se liší podle stadia (Roháčová, 2012). V časně lokalizovaném stadiu trvá léčba dní, v časně diseminovaném 2-3 týdny a v pozdně diseminovaném stadiu 2-4 týdny dle klinické formy. Terapeutický účinek je při správně vedené léčbě u většiny pacientů dobrý, problematická může být léčba u pacientů v pozdním stadiu LB, kdy imunopatologické změny navozené infekcí přetrvávají (Roháčová, 2004). U těchto osob dochází k opakování léčby, ale nedoporučují se více než 3 antibiotické kúry. Přetrvávající potíže po léčbě jsou označovány jako post-lyme syndrom, jehož podkladem můžou být imunopatologické jevy, ale může se jednat i o psychosomatické projevy (Seltzer et al., 2000). Je popisován jako stav u % případů. Nejběžnějšími potížemi jsou únava, bolesti hlavy, svalů, migrující bolesti kloubů, poruchy spánku a paměti. Úspěch terapie je nutné hodnotit s časovým odstupem několika týdnů až měsíců (Roháčová, 2004). Při kontrolách, které se odbývají většinou v intervalu 3 měsíců, je hodnocen klinický stav a laboratorní nálezy pacienta. Pokud je pacient bez potíží, kontroly jsou po uplynutí 2 let ukončeny. 41

42 4.1.9 Alternativy v terapii Podle ústního sdělení MUDr. Romana Špačka existuje i další přístup k léčbě LB, který v ČR využívá BCL-clinic v Luhačovicích a v Německu BCA-clinic v Augsburgu (Špaček, 2016). Jedná se o privátní zdravotnické zařízení pro diagnostiku a léčbu borreliózy a s ní spojených infekčních nemocí. Na klinikách se zabývají léčbou chronického průběhu infekce u dospělých, česká klinika se jako jediné pracoviště v Evropě specializuje i na dětské pacienty. Kladou si za cíl poskytnout pacientům nejen antibiotickou léčbu, ale také ucelený program, který je postavený na zásadách holistického přístupu k léčbě člověka, vše je v souladu s terapeutickými směrnicemi americké asociace International Lyme and Associated Diseases Society (ILADS). Ucelený terapeutický přístup si klade za cíl zvýšit efektivitu medikamentů, posílit imunitní systém a vylepšit fyzickou a psychickou zdatnost pacienta. Konceptem terapie využívané v tomto zařízení je antiinfekční léčba, která využívá kombinací antibiotik syntetických nebo bylinných. Jako základní bylina pro léčbu LB je využíván pelyněk roční (Artemisia annua Linnaeus). Dále koncept terapie doplňuje podpůrná medikamentózní léčba, která např. eliminuje bolesti, zvyšuje účinek antibiotik, zvyšuje toleranci antibiotik trávicím systémem. K terapii patří i podpůrné procedury, jejichž význam tkví např. v tišení bolesti, zvýšení fyzické zdatnosti organismu, normalizace funkce kosterně-svalového aparátu, úprava funkce zažívacího systému atd. Příkladem využívaných podpůrných procedur jsou kyslíková terapie, infračervená terapie, světloléčba, komplexní rehabilitace, elektroterapie a magnetoterapie ( Diskuze k terapii Nejvíce kontroverzním tématem v oblasti terapie LB je existence chronické infekce a délka antibiotické léčby u pacientů s přetrvávajícími příznaky. Pro tyto pacienty existují dva různé přístupy: standardní krátkodobá léčba po dobu 2-4 týdnů, jak je doporučeno pro většinu projevů LB dle společnosti Infectious Disease Society of America (IDSA) (Wormser et al., 2000) a dlouhodobá léčba po dobu alespoň 3 měsíců, jak doporučuje International Lyme and Associated Diseases Society of America (ILADS) (Cameron et al., 2004). 42

43 Studie s cílem zjistit, zda dlouhodobá léčba antibiotiky je efektivní a vede k lepším výsledkům než léčba krátkodobá, proběhla v Nizozemsku (Berende et al., 2014). Všech 280 pacientů podstoupilo dvoutýdenní léčbu ceftriaxonem. Poté byli pacienti rozděleni do třech skupin a následovala léčba po dobu dalších 12 týdnů. U 86 pacientů léčba pokračovala doxycyklinem, u 96 pacientů clarithromycinem v kombinaci s hydroxychloroquinem a 98 pacientů užívalo placebo. Výsledkem studie je zjištění, že dlouhodobá léčba nijak významně neovlivnila kvalitu života pacientů ve srovnání s krátkodobou léčbou. U nás krátkodobý přístup léčby antibiotiky využívá klasická medicína, dlouhodobou léčbu upřednostňuje např. již zmíněná BCL-clinic. Větší efektivnost dlouhodobé antibiotické léčby ve srovnání s krátkodobou výše zmíněná studie autora Berende a kolektivu nepotvrdila. Avšak k lepšímu výsledku léčby mohou přispět např. bylinná léčba, podpůrná medikamentózní léčba nebo procedury, které na rozdíl od BCL-clinic klasická medicína nevyužívá. Dle vědecké literatury má pelyněk roční (A. annua) v medicíně ne jedno využití. Pelyněk roční (A. annua) je jednoletá bylina z čeledi Asteraceae, jak uvádí např. Grulich (2005). Pochází ze střední a východní Asie, druhotně je rozšířen v jižní a střední Evropě a v Severní i Jižní Americe. Odedávna se používá v čínské medicíně k léčbě hemoroidů. Nejdůležitější biologicky aktivní látkou A. annua je artemisinin, který je spolu s jeho deriváty využíván k léčbě malárie (de Vries & Dien, 1996). Artemisinin spolu s dalšími účinnými látkami obsaženými v rostlině má také antimikrobiální účinek vůči gramnegativním i grampozitivním bakteriím a houbám (Kim et al., 2015; Appalasamy et al. 2014; Bilia et al., 2014). U artemisininu a jeho derivátů jsou v současné době intenzivně zkoumány protinádorové účinky (Das, 2015). Studie zaměřená na srovnání účinku běžných antibiotik používaných pro léčbu LB s dalšími léčivými látkami proti B. burgdorferi prezentuje vyšší účinek artemisininu v porovnání s běžně užívanými antibiotiky pro LB (Feng et al., 2015). Na základě této studie lze použití A. annua v léčbě LB považovat za oprávněné. Procedury, které BCL-clinic při léčbě využívá, mají řadu využití v medicíně. Jejich cílem je např. posílit imunitní systém, stimulovat krevní oběh, ulevit od bolesti. Vědecká literatura je na informace o účinnosti těchto procedur při léčbě LB skoupá. 43

44 Např. využití kyslíkové terapie je zaznamenáno u pacienta, který několik let po léčbě LB stále trpěl bolestmi hlavy, poruchou soustředění, poruchou spánku, migrujícími bolestmi kloubů (Huang et al., 2014). Po třiceti kyslíkových terapiích veškeré potíže u pacienta vymizely. Výsledek této studie nelze považovat vzhledem k počtu pacientů za průkazný. Otázka účinnosti kyslíkové terapie při léčbě LB zůstává stále otevřená a doporučila bych se této problematice a využití dalších procedur při léčbě LB dále věnovat. 44

45 Prognóza Prognóza u pacientů časně lokalizovaného a časně diseminovaného stadia je dobrá, u pacientů pozdně diseminovaného stadia záleží na rozsahu změn, ke kterým došlo v rámci onemocnění LB (Roháčová, 2002). Antibiotickou terapií jsou odstraněny patogeny vyvolávající LB, ale vytvořené změny se již nemusí zcela vrátit k původnímu stavu. Především to platí u chronických neuroinfekcí a artritid. Na základě výsledků studií zmíněných u jednotlivých projevů LB u dětí lze shrnout, že LB v dětském věku je mírné onemocnění s dobrou prognózou. Výsledek antibiotické terapie je dobrý a zdá se být lepší než u dospělých Lymeská borrelióza, gravidita, kojení Bylo dokázáno, že dochází k transplacentárnímu přenosu borrelií (Schlesinger et al., 1985; Markowitz et al., 1986). Do obou studií byly zařazeny ženy, které v době gravidity prodělaly LB a došlo u nich k potratu nebo porodu mrtvého dítěte. Souvislost s borreliovou infekcí nebyla jistě prokázána. Navzdory pozitivním nálezům spirochét u zemřelých dětí nebyly v tkáních prokázány zánětlivé změny ani imunologická odpověď. Míra rizika ohrožení plodu není známa, procento postižení pravděpodobně nepřesahuje průměr postižení v běžné populaci (Roháčová, 2002). Nicméně, údaj o přisátí klíštěte v období gravidity vyžaduje zvýšenou pozornost s vyšetřením zaměřeným na LB. I když žádná studie neprokázala souvislost mezi infekcí B. burgdorferi a nepříznivým výsledkem těhotenství, panuje v současnosti názor, že terapeutický přístup ke gravidním ženám by se měl odlišovat (Calda, 2013). Doporučuje se léčba, která je závislá na klinických projevech a načasování přisátí klíštěte. Těhotná žena s projevy LB vyžaduje přeléčit antibiotiky v dostatečné dávce a zároveň v bezpečném režimu pro plod. Někteří zahraniční odborníci doporučují antibiotickou terapii každé gravidní ženě, která měla přisáté klíště z oblasti, kde se vyskytuje LB (Roháčová, 2004). U nás tato praxe není zavedena. 45

46 Přenos borrelií prostřednictvím mateřského mléka nebyl hlášen, celkově je k tomuto tématu nedostatek údajů. Podařilo se však získat DNA B.burgdorferi z mateřského mléka a moči kojících matek pomocí PCR (Schmidt et al., 1995). I když se většina patogenů přenášených klíšťaty dostává do organismu při sání klíštěte na těle, další cesty přenosu jako transplacentární cestu nebo přenos skrze mateřské mléko nelze vyloučit. 46

47 4.2 Klíšťová encefalitida Klíšťová encefalitida je druhé nejčastější lidské onemocnění v ČR, jehož původce je přenášen klíšťaty. Jedná se o virové zánětlivé onemocnění postihující centrální nervovou soustavu. V ČR je ročně hlášeno případů tohoto onemocnění, čímž se řadí mezi země s největší incidencí TBE (ÚZIS ČR, 2006; ÚZIS ČR, 2014) Historie klíšťové encefalitidy Onemocnění klíšťovou encefalitidou poprvé popsal v roce 1931 rakouský lékař Schneider, avšak původce tohoto onemocnění byl odhalen až v roce 1937 ruskými vědci, kteří jej detekovali v lidských vzorcích, v myších a klíšťatech, jak přehledně uvádí Havlík ve svém článku (Havlík, 2010). V tehdejším Československu byl virus poprvé izolován z krve či mozkomíšního moku pacientů s TBE v roce 1948, o což se zasloužil dr. Gallia. Zároveň šlo o první izolaci viru TBE ve střední Evropě. Domněnku, že původce onemocnění přenášejí klíšťata, potvrdili dr. Rampas a dr. Gallia izolací viru z jednotlivých stadií klíštěte I. ricinus. Onemocnění bylo pojmenováno jako československá klíšťová encefalitida. Poté, co byl virus TBE izolováni v dalších evropských zemích, byl název změněn na evropská klíšťová encefalitida. První pokusy očkovat proti TBE započaly v Rusku v roce 1937, další pokusy byly v 60. letech v Československu, avšak první bezpečná vakcína byla připravena v Rakousku Kunzem a Heinzem (Barrett et al., 2003). Byl použit virus kmene Neudörfl. V roce 1937 byla vakcína licencována jako inaktivovaná vakcína proti TBE. V roce 1989 byla připravena obdobná očkovací látka z viru kmene K Etiologie Původcem onemocnění je virus klíšťové encefalitidy z čeledi Flaviviridae, z rodu Flavivirus (Ecker et al., 1999). Virus TBE je taxonomicky členěn na tři antigenní subtypy, jež odpovídají třem genotypům: evropský, dálnovýchodní a sibiřský. Všechny subtypy způsobují různě závažné formy nemoci. K evropskému subtypu řadíme kmeny pocházejícími z České republiky, Slovenska, Rakouska, Německa, Švýcarska, Francie, Maďarska, Chorvatska, Finska, Běloruska a evropské části Ruska. Vektorem je I. ricinus. O průběhu onemocnění způsobeným virem TBE evropského subtypu je podrobně pojednáno v kapitolách a Dálnovýchodní subtyp zahrnuje kmeny 47

48 z Ruska, Číny, Japonska, Litvy, Ukrajiny. Onemocnění vyvolána zástupci tohoto subtypu se vyznačuje velmi závažným průběhem. Do sibiřského subtypu jsou řazeny kmeny, které byly izolovány v centrální Sibiři. Onemocnění mívá mírnější průběh spojený s horečkou. Vektorem těchto dvou subtypů je I. persulcatus Schulze, Virus TBE má kulovitý až oválný tvar o průměru nm (Chambers et al., 1990). Virion tvoří ikosaedrický nukleokapsid obklopený fosfolipidovou membránou. Genetická informace v podobě lineární jednořetězcové molekuly RNA je uložena v kapsidě složeného z proteinu C. Fosfolipidová membrána virové částice nese dva typy povrchových proteinů, obalový glykoprotein E a membránový protein M. Protein E je hlavní antigenní determinantou viru, zodpovídá za specifickou vazbu k buněčnému receptoru a za penetraci viru do hostitelské buňky (Gritsun et al., 1995) Epidemiologie V Evropě je hlavním vektorem viru klíšťové encefalitidy evropského subtypu klíště obecné (I. ricinus), příležitostně může být virus přenášen dalšími druhy rodu Ixodes či dalšími rody klíšťat, jak přehledně uvádějí Daniel a Danielová (2015). Počet klíšťat nakažených virem TBE je velmi proměnlivý v prostoru i čase (Danielová et al., 2006). Infikovanost klíšťat obecně se pohybuje v rozmezí 0,1-3 % s průměrem 1 %. Průměrná infikovanost klíšťat v ČR zjištěná na základě vyšetření klíšťat v různých místech ČR v let je 0,152%. Základní článek koloběhu viru TBE v přírodě tvoří drobní zemní savci (Daniel & Danielová, 2015). Patří mezi ně myšice rodu Apodemus, norník rudý, hraboš, veverka a ježek. V menší míře se mohou do cirkulace viru zapojit drobní hmyzožravci rejsek a krtek. Z větších savců se jako hostitel uplatňuje pes, kočka a lovná zvěř (srnec, jelen, prase divoké). U těchto zvířat obvykle dochází jen ke krátkodobé a nízké viremii. Jejich význam pro cirkulaci viru spočívá v udržení populace I. ricinus tím, že umožní nasátí krve samičkou klíštěte, a v disperzi nasátých klíšťat, čímž dochází k šíření viru TBE. Hostitelé viru TBE mohou být také pasená hospodářská zvířata (kozy, ovce, skot). Význam ptáků není dosud spolehlivě objasněn. Člověk je konečným článkem přenosu infekce. Celosvětová incidence TBE se pohybuje v rozmezí onemocnění ročně, z nichž většina se vyskytuje na území Evropy a Ruska (Pazdiora, 2015). 48

49 V současnosti ovlivňují výskyt TBE v Evropě dva trendy, konkrétně rozšiřování do dalších oblastí (posun na sever a do vyšších nadmořských výšek) a velké kolísání počtu onemocnění v jednotlivých zemích. Na území ČR jsou hlášena onemocnění klíšťovou encefalitidou od roku 1945 (Kříž et al., 2015). Od roku 1971 jsou na základě nařízení MZČR v evidenci hygienické služby pouze laboratorně potvrzené onemocnění. Až do roku 1990 měla nemocnost setrvalý trend. Od začátku devadesátých let se počet hlášených onemocnění začal zvyšovat v důsledku klimatických změn. Nejvyšší nemocnost v ČR byla zaznamenána v roce 2006, kdy počet hlášených onemocnění dosáhl 1029 případů. Mírné teploty v zimě a příznivé klimatické podmínky pro přežívání a vývoj klíšťat v průběhu roku 2006 způsobily jejich vysoký výskyt v přírodě. Příznivé klimatické podmínky během podzimu roku 2010 se staly základem pro úspěšný vývoj klíšťat v roce Rok 2011 byl rokem s druhou nejvyšší nemocností, kdy onemocnělo 861 osob. V roce 2014 došlo k výraznému poklesu případů onemocnění na 410. Graf 2 Počet hlášených případů TBE v letech (ÚZIS ČR, ) Věkově specifická nemocnost se v průběhu let mění, jak vyplývá z dat ÚZIS ČR z let Klíšťová encefalitida se vyskytuje v jakémkoliv věku. V ČR od zahájení sledování TBE nebyl zaznamenán případ onemocnění v prvním roce života. V dětském a adolescentním věku je TBE nejčastěji hlášena ve věkové kategorii let a

50 let. U dospělých pacientů je onemocněním nejčastěji postižena věková kategorie let a let (viz příloha 3). Z hlediska pohlaví převládají mezi nemocnými muži, podle celoevropských informací je poměr muži : ženy roven 1,56 : 1 (Amato-Gauci & Zeller, 2012). V ČR uvádí Kříž s kolektivem poměr 1,5 v letech (Kříž et al., 2012a). Smrtnost TBE vyvolaná evropským subtypem je 1-2 %, v ČR bylo v letech hlášeno 90 úmrtí s převahou ve věkové skupině let, celkově 0,55 % (Kříž et al., 2012b). Úmrtí v nejnižších věkových skupinách jsou výjimečná Patogeneze Nejčastěji dochází k přenosu viru TBE na hostitele při sání krve infikovaným klíštětem, k méně časté cestě přenosu patří infekce po konzumaci tepelně neošetřeného mléka (zejména kozího a ovčího, v menší míře kravského) a mléčných výrobků (Korenberg, 1976). Při sání krve infikovaného klíštěte se virus TBE spolu se slinami klíštěte dostává do podkoží hostitele, kde dochází k primárnímu pomnožení viru (Labuda et al., 1996). Langerhansovy buňky kůže jsou prvními antigen prezentujícími buňkami, které vystavují antigeny viru TBE T-lymfocytům. Kromě toho Langerhansovy buňky přenášejí viry TBE z podkoží do lymfatických uzlin, kde se virus masivně množí, poté je uvolněn do krevního oběhu (Málková & Filip, 1968). Nastává tzv. primární viremie, během níž jsou viry zaneseny do tkání a orgánů. Zde dojde opět k pomnožení viru a uvolnění zpět do krevního oběhu, nastává tzv. sekundární viremie. Během ní virus překonává hematoencefalickou bariéru a vstupuje do centrální nervové soustavy (CNS) jako cílového orgánu. Zde se opět množí, což vyvolává neurologické příznaky odpovídající infikovaným tkáním CNS. Hlavní cílem pro virus TBE v rámci CNS jsou neurony, k jejichž poškození dochází jednak přímo virovou infekcí nebo nepřímo následkem imunitní reakce (Růžek, 2015b). Během TBE se tvoří specifické protilátky, zejména IgM a IgG, které reagují s virovými antigeny, jak uvádí ve své knize např. Růžek (2015a). Imunitní systém začíná nejprve tvořit protilátky typu IgM a s určitým zpožděním pak protilátky typu IgG. Množství IgM v mozkomíšním moku začíná narůstat od prvního dne, kdy se objeví nespecifické příznaky, až po šestý den výskytu příznaků. V séru pacientů 50

51 přetrvávají protilátky IgM po dobu 6-7 týdnů, v některých případech i několik měsíců. Přítomnost protilátek IgG je dlouhodobá, což poukazuje na dlouhodobou nebo celoživotní imunitu proti viru TBE po prodělané infekci Klinický obraz Klinický obraz klíšťové encefalitidy způsobené jednotlivými subtypy viru se liší. Níže uvedený popis klinického obrazu se týká viru evropského subtypu. Klíšťová encefalitida se vyskytuje ve všech věkových skupinách od kojenců až po vysoký věk (Kunze et al., 2014). Průběh onemocnění se zhoršuje s narůstajícím věkem pacienta a s množstvím předchozích chronických chorob. Po proběhlé TBE jsou u velké části pacientů přechodné i trvalé následky, které vedou ke zhoršení kvality života. Inkubační doba TBE je v průměru 7-14 dní s rozmezím 3-30 dní (Beneš, 2009). U většiny pacientů se projeví dvoufázový průběh onemocnění. První fáze je vázaná na období primární viremie. Příznaky připomínají chřipku, projevují se zvýšenou teplotou, bolestí hlavy, únavou, bolestí svalů a kloubů. Tyto obtíže přetrvávají 2-6 dní. U některých pacientů může nemoc touto fází skončit a dojít k úplnému uzdravení. Avšak u většiny pacientů po uplynutí období 1-2 týdnů bez příznaků nastupuje fáze druhá. Dvoufázový průběh lze vysledovat až u 70 % pacientů (Chmelík, 2015). Druhá fíze začíná obvykle silnou bolestí hlavy a horečkou a pokračuje příznaky dle postižení CNS. Podle příznaků a rozvoje choroby rozlišuje většina autorů jako např. Beneš několik forem TBE: inaparentní, abortivní, meningitickou, meningoencefalitickou (encefalitickou), bulbární a encefalomyelitickou (Beneš, 2009). Forma inaparentní je bez klinických projevů tohoto onemocnění. Po infikování virem dochází k protilátkové odpovědi, která pacienta nadále chrání před reinfekcí. U formy abortivní se onemocnění projevuje pouze první fází. U pacienta se projeví horečka, únava, bolesti hlavy a svalů. Nejsou nacházeny změny v mozkomíšním moku. U formy meningitické (zánět mozkových blan) se po první fázi opět objevují teploty a bolesti hlavy. U pacientů se může projevovat světloplachost, ztuhlost šíje, nevolnost a zvracení. V mozkomíšním moku je patologický nález. 51

52 U meningoencefalitické formy (zánět mozkových blan a mozku) dochází k poškození zejména šedé, ale i bílé hmoty mozkové. K výše uvedeným příznakům přistupují další projevy např. poruchy vědomí, útlum, snížená mimika, zpomalení pohybů, třes prstů. V akutním stadiu se mohou projevit obrny hlavových nervů, nejčastěji bývá postižen nervus facialis. Průběh nemoci je závažnější, teploty i neurologické příznaky trvají déle než u meningitické formy. Forma bulbární se projevuje poruchou motoriky měkkého patra, hltanu a hrtanu. Typickým projevem je huhňavá řeč a porucha polykání. Tato forma je vzácná, ale velmi nebezpečná. Pacient je ohrožen vdechnutím cizího tělesa nebo tekutiny do dolních cest dýchacích a poruchou životně důležitých center v prodloužené míše. U formy encefalomyelitické dochází k zasažení prodloužené míchy. Kromě příznaků encefalitidy dochází k parézám, které jsou následkem léze motoneuronů v předních rozích míšních. Nejčastěji bývá postižen ramenní pletenec jedné horní končetiny. Charakteristickým projevem je nemožnost upažení, popř. nemožnost zvednutí paže nad úroveň ramenního kloubu Klinický obraz u dětí Klíšťová encefalitida se vyskytuje častěji u dospělých než u dětí, podíl dětských pacientů se pohybuje v rozmezí % (Arnež & Avšič-Županc, 2009). U dětí lze pozorovat odlišnosti od dospělých v klinickém obraze, průběhu, následcích a přeočkovanosti. U dětí do 4 let se onemocnění projevuje výjimečně a to jen s lehkým průběhem (Štruncová & Sedláček, 2009). Dle výsledků retrospektivní studie z let uskutečněné v jižních Čechách je nejvyšší nemocnost uváděna ve věkové skupině let (Pazdiora et al., 2012). Na onemocnění TBE se u dětí málo myslí, hlavně v první fázi, kdy má choroba nespecifické příznaky připomínající chřipkové onemocnění (Sýkora, 2015). Pacienti bývají vyšetřeni pro teploty, únavu, spavost, bolesti hlavy, bolesti v krku, bolesti svalů a kloubů, neschopnost chůze, nevolnost a zvracení. Tyto příznaky bývají diagnostikovány jako zánět hltanu, katarální angína nebo sinusitida (zánětlivé onemocnění vedlejších dutin dýchacích cest) a velmi často jsou v léčbě doporučována antibiotika. K zhodnocení, že šlo o první fázi TBE, dochází retrospektivně. 52

53 Druhá fáze TBE se rozvíjí u 5-30 % dětí (Rostasy, 2012). K nejčastějším projevům patří bolesti hlavy (95 %), horečka (75 %), zvracení (50 %) a meningeální příznaky projevující se ztuhlostí šíjových a zádových svalů (56 %) (Štruncová & Sedláček, 2009). Stejně jako u dospělých lze TBE rozdělit do pěti forem jak je uvedeno v předešlé kapitole. U dětí dominuje meningitická forma, encefalomyelitická forma je u dětí vzácná (Logar et al., 2000). U dospělých pacientů s TBE v Evropě se meningitická forma projevuje u 50 %, meningoencefalitická forma u 40 % a encefalomyelitická forma u 10 % pacientů (Kaiser, 2012). Bogovic a Strle ve svém článku uvádějí souhrn několika studií publikovaných od , kdy bylo diagnostikováno TBE u 1169 dětí (Bogovic & Strle, 2015). Meningitická forma se vyskytla u 802 pacientů (69 %), meningoencefalitická forma u 356 pacientů (30 %) a encefalomyelitická u 11 pacientů (1 %). Studie zaměřená na průběh TBE proběhla také v České republice, účastnilo se jí 170 dětí (Krbková et al., 2015). Nemoc měla dvoufázový průběh u 58 % případů. Druhá fáze onemocnění byla charakterizována bolestí hlavy (98 %), horečkami (86 %), zvracením (64 %) a meningeálními příznaky (92 %). Abortivní forma byla diagnostikována u 17 pacientů (10 %), meningitická forma u 130 (77 %), meningoencefalitická forma u 22 pacientů (13 %). Encefalomyelitická forma diagnostikována nebyla. U meningitické formy byl medián věku 11 let (v rozmezí 2-18 let), u meningoencefalitické formy byl medián věku 14 let (v rozmezí 4-18 let). Na odlišnosti klinického obrazu TBE u dětí a dospělých se zaměřila studie ve Slovinsku (Logar et al., 2000). Do studie bylo zařazeno 80 pacientů, 60 dospělých a 20 dětí. Prakticky u všech pacientů byly hlášeny bolesti hlavy a horečky. Horečky u dospělých měly delší trvání. U více než 50 % pacientů v každé skupině bylo hlášeno zvracení. Příznaky, které se projevovaly u dospělých pacientů s výrazně větší četností než u dětí, byly únava, nevolnost, závratě, světloplachost, bolesti svalů a kloubů. Dospělí pacienti měli ve srovnání s dětmi také rozdíly v laboratorních parametrech, konkrétně měli vyšší koncentraci albuminu a celkové bílkoviny v mozkomíšním moku, čímž lze částečně vysvětlit závažnější průběh TBE u dospělých pacientů. V terapii dospělých byla indikována antiedematózní léčba u 18 pacientů (30 %), u dětí nebyla indikována vůbec. Doba hospitalizace dospělých pacientů byla delší (průměrně 9 dní) 53

54 než u dětí (průměrně 6 dní). Ze studie vyplývá, že TBE u dětí má mírnější průběh a lepší výsledek než u dospělých. Letalita TBE je nízká, kolísá u všech pacientů v rozmezí 0,5 % až 2 %, v dětském věku je enormně vzácná (Petroušová & Zjevíková, 2014). Avšak i v ČR byl případ, který vedl k úmrtí 15letého chlapce (Štruncová et al., 2005) Diagnostika Diagnóza TBE je založena na zhodnocení anamnézy, klinickém vyšetření, vyšetření mozkomíšního moku a sérologickém vyšetření (např. Chmelík, 2015). V anamnéze je důležitá informace o přisátí klíštěte nebo přítomnost člověka v přírodním ohnisku nákazy. Důležitým znakem je též dvoufázový průběh onemocnění. Nejčastějšími obtížemi pacientů jsou bolest hlavy, horečka, závratě, světloplachost, nevolnost a zvracení. V objektivním vyšetření je zásadní posouzení meningeálního dráždění. Typický nález po provedení lumbální punkce a následného vyšetření mozkomíšního moku je lymfocytární pleocytóza (zvýšený počet bílých elementů-převážně lymfocytů), zvýšená hladina bílkovin a normální hladina glukózy (Kleinerová, 2013). V krevním obraze je na začátku onemocnění zvýšený počet leukocytů často s převahou lymfocytů. Dochází také ke změně zánětlivých parametrů (vyšší sedimentace, vyšší C-reaktivní protein). Sérologické vyšetření se provádí metodou ELISA, obvykle se provádí přítomnost protilátek tříd IgM a IgG v séru. V diferenciální diagnostice je třeba vyloučit jiné virové, bakteriální (např. aseptickou meningoencefalitidu vyvolanou Borrelia burgdorferi), mykotické nebo parazitární příčiny postižení CNS (Sýkora, 2015). Interpretace výsledků nemůže být automatická, závisí na fázi infekce, klinickém obrazu, výsledků všech vyšetření (Žampachová, 2015). Vyšetření protilátek v třídách IgM a IgG je základní diagnostickou metodou. Izolace viru TBE z klinického materiálu nejsou součástí běžné laboratorní diagnostiky, provádí se jen ve specializovaných laboratořích pro účely výzkumu. Magnetická rezonance (MRI) není pravidelně prováděna při diagnostice TBE. Studie zabávající se vyhodnocením MRI u dětí s TBE došla k závěru, že lze prostřednictvím magnetické rezonance sledovat řadu nálezů, převážně jsou ovlivněny oblasti thalamu a bazálních ganglií (Stülpnagel et al., 2016). Autoři studie doporučují provádět MRI u dětí s meningoencefalitickou formou TBE. 54

55 4.2.8 Terapie V současné době neexistuje žádná specifická terapie TBE a problematika nových možností v terapii TBE je předmětem intenzivního výzkumu (Růžek, 2015b). Vzhledem k mechanismům patogeneze Růžek konstatuje, že ideální možnost terapie TBE by kombinovala nízkomolekulární inhibitory replikace viru TBE či na protilátkách založená antivirotika s imunomodulačními látkami redukujícími účinky imunitního systému. V literatuře jsou zaznamenány ojediněle případy terapie TBE s využitím intravenózně podávaných vysokých dávek nespecifických imunoglobulinů, jejichž účinkem je tlumení zánětlivé reakce (Kleiter et al., 2007). Tento terapeutický přístup však doposud nebyl ověřen rozsáhlejší studií. Na území Ruské federace se v případě léčby TBE osvědčila indikace antioxidantů typu cytoflavin, emoxypin či širokospektré antivirotikum panavir (Lani et al., 2014). Avšak použití těchto látek není v Evropské unii schváleno. Prozatím se podařilo zjistit, že nukleosidový inhibitor označovaný jako 7-deaza-2 - C-methyladenosin vykazuje vysoký inhibiční účinek na množení viru TBE v podmínkách in vitro i in vivo (Eyer et al., 2015). Tato látka se zároveň vyznačuje slibnými farmakologickými i farmakokinetickými vlastnostmi, především nízkou toxicitou. Látka interaguje s aktivním místem virové RNA-dependentní RNA polymerázy. Dle autorů studie představuje tato molekula vhodného kandidáta pro další testování jako potencionálního léčiva TBE. Prozatím je tedy léčba TBE symptomatická a podpůrná, jejím základem je klidový režim na lůžku (Beneš, 2009). První fáze onemocnění je dobře zvládaná podáním antipyretik (snižují horečku), antiemetik (proti zvracení) a analgetik (proti bolestem). Druhá fáze TBE vyžaduje analgetika, antipyretika, dostatečnou hydrataci a výživu (Chmelík, 2008). Při meningitickém průběhu onemocnění pak příznaky ustoupí a následuje rekonvalescence. Zmatenost a ztráta vědomí u meningoencefalitické formy onemocnění vede k antiedematózní terapii, podávání nootropik (zlepšování činnosti mozku a jeho metabolismu) a psychofarmak. Obrny si vyžadují dlouhodobou intenzivní rehabilitaci. U poruch dýchání u těžkých meningoencefalitid a encefalomyelitid je vhodná umělá plicní ventilace. Podání kortikosteroidů je kontroverzní, dosud nejsou 55

56 k dispozici studie dokládající jejich účinek. V německy mluvících zemích podání kortikosteroidů odmítají. Studie, ve které byly u 81 z celkových 133 pacientů s TBE indikovány k léčbě kortikosteroidy, zhodnotila, že tato léčba nevedla ke zlepšení výsledků (Mickiene et al., 2002). Hospitalizace pacientů léčených kortikosteroidy byla delší (15,9 dnů) ve srovnání s pacienty, u nichž léčba kortikosteroidy nebyla indikována (13,1 dnů). V české praxi se používá kortikosteroid dexametazon v denní dávce 8-32 mg po dobu několika dnů u pacientů se středně těžkým a těžkým průběhem TBE (Chrdle, 2015). Dle zkušenosti českých pracovišť dochází k zlepšení zpomaleného psychomotorického tempa a zmírnění centrálních paréz v řádu několika hodin. Podávání specifických imunoglobulinů je opuštěno na základě případů popisujících téžký průběh nemoci po podání postexpoziční profylaxe pravděpodobně v důsledku protilátkami zesílené imunitní odpovědi (Waldvogel et al., 1996; Bröker & Kollaritsch, 2008). U těžších forem onemocnění je nutná hospitalizace na jednotce intenzivní péče (Beneš, 2009). Doba hospitalizace se pohybuje v rozmezí 10 dnů až 4 týdny, po propuštění následuje několikatýdenní domácí rekonvalescence Prognóza U % dospělých pacientů se v průběhu rekonvalescence vyskytuje postencefalitický syndrom, který se projevuje třesem, bolestí hlavy, zhoršením koncentrace, výpadky paměti, zvýšenou citlivostí na hluk a světlo, depresivním naladěním, úzkostnou poruchou a dysfunkcí v sociálních rolích (Kaiser, 2012). Celkově je TBE u dětí vnímáno jako méně závažné onemocnění než u dospělých. Průběh je mírnější, jelikož u dětí dominuje meningeální forma (Logar et al., 2000; Krbková et al., 2015). I přesto, že klíšťová encefalitida v dětském věku je v literatuře popisována jako mírné onemocnění, vyskytuje se i u dětí závažnější průběh TBE, jak lze doložit např. na souboru pediatrických pacientů z Kliniky infekčního lékařství FN Ostrava (Petroušová & Zjevíková, 2014). V průběhu 13 let zde bylo hospitalizováno 53 dětí a adolescentů s TBE. U 22 dětí (42 %) byla diagnostikována encefalitická forma, u 5 (9 %) dětí se rozvinuly parézy. Těžká bublární forma s nutností plicní ventilace 56

57 proběhla u šestnáctiletého chlapce. U jiného jedenáctiletého chlapce se objevily poruchy chování, pacienta bylo nutné dále hospitalizovat na psychiatrickém oddělení. Následky u dětí po prodělané TBE se zabývala studie Fowlera a kolektivu, kteří zaznamenali přetrvávající příznaky u 54 % dětí z celkového počtu 71 pacientů (Fowler et al., 2010). Stav pacientů byl hodnocen 3-8 let po prodělané TBE. Převládající příznaky byly změna chování a kognitivní problémy. U 15 pacientů, kteří měli nejzávažnější průběh onemocnění, bylo provedeno elektroencefalografické vyšetření a testy reakční doby a pracovní paměti. Většina elektroencefalogramů ukázalo zlepšení, ale výsledky nebyly normalizovány u 9 z 15 pacientů. Děti po prodělané TBE měly ve srovnání s kontrolní skupinou delší reakční dobu, rozdíl v pracovní paměti nebyl zaznamenán. Významným rizikovým faktorem pro následky byla závažnost onemocnění vedoucí k hospitalizaci pacienta na jednotku intenzivní péče. Doba úplného uzdravení dětí se pohybovala v rozmezí 6-12 měsíců, což naznačuje, že děti po prodělané TBE by měly být sledovány po dobu 1 roku. Dlouhodobým následkům u dětí, které prodělaly TBE, se Fowler s kolektivem věnoval i v další studii, která zaznamenala přetrvávající problémy u 2/3 z celkového počtu 55 dětí (Fowler et al., 2013). Pacienti byli hodnoceni 2-7 let po prodělané TBE. Hlavní stížností dětských pacientů byly bolesti hlavy, poruchy paměti, únava, podrážděnost a problémy s koncentrací, což může zasáhnout každodenní aktivitu dítěte a především ovlivnit jeho výsledky ve škole. Neuropsychologickými následky se zabývala také studie německých autorů, kteří u 5 z 19 dětí po prodělané TBE zaznamenali poruchy koncentrace, jedno dítě mělo významné problémy ve škole a jedno dítě trpělo na deprese (Schmolck et al., 2005). Více než polovina dětí vykazovala změny na elektroencefalogramu. Avšak malý vzorek pacientů neumožnil autorům studie vyvodit přesvědčivé závěry. Studie švédských autorů využila funkční magnetickou rezonanci k měření mozkové aktivity u dětí po prodělané TBE (Henrik et al., 2016). Tyto děti vykazovaly deficit v pracovní paměti ve srovnání s kontrolní skupinou, ale zajímavostí je, že byl naměřen zvýšený signál v oblasti mozkové kůry během úkolu. To znamená, že nervová reakce byla silnější ve srovnání s kontrolní skupinou. Autoři tuto aktivaci kortikální oblasti vysvětlují jako možný kompenzační mechanismus u dětí po prodělané TBE, k dalšímu porozumění jsou však zapotřebí další studie. 57

58 Klíšťová encefalitida, gravidita, kojení Vědecká literatura je skoupá na důkazy přenosu viru TBE z matky na plod transplacentárním přenosem či kojením, je zaznamenán pouze přenos z matky na kojené dítě v Litvě (Dobler et al., 2012). 58

59 5 Prevence Protože v Evropě je vektorem patogenů klíště obecné, vztahují se zásady prevence především na tohoto přenašeče (Křupka et al., 2008). Preventivní opatření se týká především omezení rizika přisátí klíštěte, popř. jeho včasného odstranění a ošetření rány. Při pobytu v oblastech s vysokou pravděpodobností výskytu klíšťat, jako jsou např. travnaté porosty, listnaté a smíšené lesy a parky se doporučuje nosit přiléhavé oblečení (Kimmig, 2003). Nejvhodnější je oděv s dlouhými rukávy a nohavicemi. Světlá barva umožňuje snadnější detekci klíštěte na povrchu oděvu. Po návratu z přírody se doporučuje prohlédnout oblečení a poté i pokožku. Účinným prostředkem ochrany proti klíšťatům jsou repelenty, tedy přípravky, které obsahují syntetické nebo přírodní látky, jejichž funkcí je zabránit kontaktu hostitele s obtížným hmyzem a jinými parazity a minimalizovat tak přenos nemocí (Rudin, 2005). Účinné látky repelentů narušující identifikaci hostitele jsou chemické látky jako diethyltoluamid (DEET), icaridin, ethylester-3-[n-butyl-n-acetyl]-aminopropionová kyselina (IR3535). Repelenty jsou dostupné na trhu v různých formách např. spreje, krémy, gely, náplasti a náramky (Koren et al., 2003). U každé formy repelentu je důležité dodržovat pokyny pro použití dané výrobcem. Účinnost repelentů dokládá např. studie doc. Žákovské a kolektivu, jejímž cílem bylo kromě sledování aktivity a infekčnosti klíšťat v Brně-Pisárkách testovat odezvu klíšťat na vybrané repelenty (Žákovská et al., 2013). Použité repelenty obsahovaly účinnou látku DEET o různé koncentraci (7-25 %) a další aktivní složky. U všech repelentů byla prokázána značná ochrana před klíšťaty (od %) ve srovnání s kontrolní skupinou, u které nebyly repelenty aplikovány. Pokud se klíště přisálo, je třeba ho vhodným způsobem co nejdříve odstranit (Bartůněk, 2013). Nejprve je vhodné postižené místo potřít desinfekčním prostředkem např. Septonex, Jodisol atd. Dříve propagovaný postup, při němž je klíště usmrceno použitím oleje nebo vazelíny, se ukázal jako nevhodný. K odstranění klíštěte je zapotřebí jemná pinzeta, s jejíž pomocí uchopíme klíště mezi tělem a kusadly. Viklavými nebo krouživými pohyby klíště vytáhneme, přitom je nutné se vyvarovat přetržená či rozdrcení klíštěte. Po odstranění klíštěte místo vzniklé ranky opět ošetříme 59

60 desinfekčním prostředkem. Postižené místo je nutné po několik týdnů sledovat a v případě potíží vyhledat lékaře. V současnosti není humánní očkovací látka proti lymeské borrelióze v Evropě k dispozici, ale pod názvem Lymerix byla uvedena na trh v USA (Křupka et al., 2008). Tato vakcína byla v roce 2002 stažena z trhu kvůli nízkému prodeji, který byl kromě vysoké ceny jedné dávky způsoben obavami z vyvolání autoimunní reakce, přestože toto nebylo dostatečně prokázáno. Vakcína Lymerix byla vyvinuta pouze proti B. burgdorferi sensu stricto, která je v Evropě minoritní. Tato vakcína by na našem území nebyla dostatečně účinná. Vývoji použitelné vakcíny pro Evropu brání mimořádně veliká variabilita povrchových proteinů vyskytujících se kmenů borrelií. Nejdůležitější formou prevence proti LB prozatím tedy stále zůstává pečlivá ochrana před klíšťaty. Vzhledem k možné nákaze TBE alimentární cestou se nedoporučuje v rizikových oblastech konzumovat nepasterizované mléko a mléčné výrobky (Růžek et al., 2010). Nejúčinnější prevencí TBE je očkování, které je doporučeno Světovou zdravotnickou organizací pro dospělé i děti žijící v rizikových oblastech (WHO, 2011). Riziko onemocnění významně klesá s proočkovaností populace. Příkladem je například sousední Rakousko, kde proočkovanost populace dosahuje asi 85 % (Heinz et al., 2013). Počet pacientů s TBE za rok je zde maximálně v desítkách případů. Naproti tomu Česká republika i vzhledem k vysoké incidenci TBE patři k zemím s nízkou proočkovaností. V roce 2009 byla proočkovanost populace 16 %, v roce 2013 se mírně zvýšila na 23 %. Díky těmto nízkým hodnotám jsou u nás každý rok hlášeny stovky pacientů. Očkovány jsou u nás především děti. Aby došlo k trvalému snižování nových onemocnění TBE, je nezbytné zvýšit proočkovanost i dospělé populace. V současnosti se v ČR k očkování používá inaktivovaná vakcína, na trhu jsou k dispozici dvě komerční očkovací látky ve variantě pro dospělé i děti: FSME-IMMUN a Encepur (Sýkora, 2015). Antigenní složení vakcín (FSME-IMMUN kmen Neudörfl a Encepur virový kmen K23) je homologní a lze je považovat za immunogenně shodné. Přehled vakcín a schémat očkování je uveden v příloze 4. Vakcíny jsou na lékařský předpis, nechat se očkovat lze u svého praktického lékaře, v očkovacích centrech nebo centrech cestovní medicíny. Žádná z vakcín není hrazena 60

61 pojišťovnou, ale řada zdravotních pojišťoven na toto očkování přispívá v rámci preventivních balíčků. Nejvhodnější je nechat se očkovat v zimních měsících vzhledem k inaktivitě klíšťat, avšak v případě potřeby lze očkování podstoupit během celého roku (Prymula, 2015). Maximální interval mezi první a druhou dávkou by neměl překročit 12 měsíců, u přeočkování by interval mezi posilovacími dávkami neměl přesáhnout 10 let. Zaměnitelnost vakcín FSME-IMMUN a Encepur je dle výsledků studií možná v průběhu základního očkování i při přeočkování bez vlivu na výsledky (Petri et al., 2010; Wittermann et al., 2015). Vakcína se aplikuje intramuskulárně, v některých případech (např. porucha srážlivosti krve) je možné vakcínu aplikovat subkutánně. Zda subkutánní aplikace zajišťuje stejnou imunogenitu jako intramaskulární aplikace a zda je bezpečná sledovala rakouská studie u vakcíny FSME-IMMUN (Hopf et al., 2016). Imunogenita byla srovnatelná v obou případech aplikace vakcíny. U subkutánní reakce data ukázala významně vyšší výskyt lokálních reakcí otok, bolest v místě aplikace, zarudnutí, svědění. Také jejich délka a intenzita byly delší než u intramaskulární aplikace. Autoři studie subkutánní cestu, která je potřebná pro určité rizikové pacienty, doporučují jako doplňkovou k intramaskulární aplikaci vakcíny TBE. O zvýšeném výskytu nežádoucích lokálních účinků po subkutánní aplikaci je zapotřebí informovat v příbalových letácích vakcín. U dětí je očkování možné od 1 roku, výjimečně v případě potřeby i dříve (Barrett et al., 2003), avšak vždy je nutné zvážit, zda je dítě více ohroženo rizikem nákazy TBE nebo komplikacemi po očkování. V současnosti se doporučuje očkovat děti až po 3. roce života vzhledem k malé pravděpodobnosti onemocnění v této věkové skupině, s ohledem na vytvoření protilátek a minimalizaci nežádoucích reakcí po očkování. Bezpečnost a imunogenita obou vakcín pro děti byla předmětem několika studií (Pöllabaeur et al., 2010; Prymula et al., 2012). Výsledkem je potvrzení bezpečnosti vakcín a dlouhodobé imunitní odpovědi. Obě vakcíny jsou velmi dobře tolerovány. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky po očkování byly bolesti hlavy, zarudnutí a bolest v místě aplikace. Vyšší riziko reakce po očkování je u dětí ve věku od 1-3 let. 61

62 Studie srovnávající vakcíny FSME-IMMUN Junior a Encepur Children ukázala, že existují významné rozdíly ve schopnosti obou vakcín indukovat tvorbu protilátek proti heterologním kmenům viru TBE (Beck et al., 2016). Vakcína FSME-IMMUN Junior indukovala 100% séropozitivitu a podobné titry neutralizačních protilátek proti hybridním virům, které obsahují E proteiny z kmenů Neudörfl a K23. Vakcína Encepur Children vyvolala 100% séropozitivitu pouze proti viru, který obsahuje hybridní protein E kmene K23. Protilátková odpověď vakcíny Encepur na virus obsahující protein E kmene Neudörfl byly významně nižší. Příčinou je mutace aminokyseliny v pozici 52 E proteinu viru TBE kmene K23 použitého k výrobě vakcíny Encepur. Jak dokazují studie, u starších pacientů (> 50 let) obvykle dochází ke snižování titru protilátek TBE vzhledem ke snížené funkci imunitního systému (Weinberger et al., 2010; Lindblom et al., 2014). Interval přeočkování vyjma prvního přeočkování je 5 let. U vakcíny FSME-IMMUN pro osoby > 60 let a u vakcíny Encepur pro osoby > 50 let je interval přeočkování snížen na 3 roky. U jedinců se sníženou imunitou neposkytuje standardní očkovací plán dostatečnou imunogenitu (Hertzell et al., 2016). Tento závěr vyplývá ze švédské studie, která studovala problematiku imunogenity TBE vakcíny u pacientů s revmatoidní artritidou, k jejichž léčbě jsou využívány imunosupresiva potlačující funkci imunitního systému. Pacienti se sníženou imunitou by měli být informování o možném selhání vakcíny a riziku infekce ve vysoce endemických oblastech. Alternativní očkovací schéma a aplikace více vakcín by měla být dále zkoumána, prozatím však autoři studie doporučují jedincům se sníženou imunitou další dávku vakcíny navíc. V poslední době je předmětem studií problematika intervalů přeočkování (Beran et al., 2014; Wittermann et al., 2015). Výsledkem těchto studií jsou údaje, na základě kterých by intervaly přeočkování mohly být rozšířeny z aktuálního doporučení. S prodloužením intervalů přeočkování by se snížil počet potřebných přeočkování, čímž by mohlo být podpořeno dodržování imunizačního schématu a snížily by se náklady na zdravotnickou péči. 62

63 6 Didaktická část V rámci didaktické části této diplomové práce jsem zpracovala učební text na téma: Lymeská borrelióza, klíšťová encefalitida a klíště obecné jako přenašeč patogenů (viz příloha 5). Učební text je určen studentům středoškolské biologie. Je vhodné ho použít jako rozšíření učiva v rámci tématu Členovci roztoči nebo Choroby a jejich prevence. Text lze také použít v hodinách semináře z biologie. Cílem učebního textu je studentům představit klíště obecné, jeho morfologii, oblasti a dobu výskytu, vývojový cyklus a nemoci, jejichž původce klíšťata přenášejí. Konkrétně lymeskou borreliózu a klíšťovou encefalitidu. Stručně je zde popsán původce, průběh a léčba těchto dvou onemocnění. Důležitou součástí učebního textu je část věnující se prevenci, která zahrnuje rady jak se vyvarovat kontaktu s klíštětem, a část textu zabývající se bezpečným odstraněním přisátého klíštěte. V závěru učebního textu jsou uvedeny otázky k opakování, jejichž cílem je shrnout nejdůležitější informace obsažené v textu a ověřit, zda studenti danou problematiku správně pochopili. Učební text je zpracován ve dvou verzích. Jedna verze je určena pro studenty, druhá verze je určena pro učitele, která navíc obsahuje správné řešení otázek k opakování. 63

64 7 Závěr K nejvýznamnějším klíšťaty přenášeným patogenům v Evropě patří virus klíšťové encefalitidy, Borrelia burgdorferi s. l., Anaplasma phagocytophilum, Bartonella henselae, Babesia divergens a Francisella tularensis. Nejčastěji v České republice hlášená onemocnění, jejichž původce klíště přenáší, jsou lymeská borrelióza a klíšťová encefalitida. Nejcharakterističtější kožní projev LB u dětí je stejně jako u dospělých EM. U dětí je EM častěji lokalizován na hlavě a na krku. Borreliový lymfocytom je u dětí častější než u dospělých pacientů. Typickým místem lokalizace BL u dětí je ušní boltec. Dětští pacienti s multifokálním erythema migrans a borreliovým lymfocytomem jsou většinou mladšího věku než děti s jinými kožními projevy LB. Chronická atrofická akrodermatitida je jako projev LB u dětí raritní. K nejčastějším projevům lymeské neurborreliózy u dětí jsou akutní jednostranná obrna lícního nervu a lymfocytární meningitida, ostatní projevy NLB jsou vzácné. Obrna lícního nervu je častější u dětí než u dospělých, což pravděpodobně souvisí s tím, že atak klíštěte je u dětí lokalizován častěji v oblasti hlavy a krku. U každé parézy lícního nervu u dětí je doporučováno provést vyšetření mozkomíšního moku, aby došlo k vyloučení meningoneuritidy. Artritida není v Evropě tak častý projev jako v Severní Americe. Nejčastěji postiženým kloubem u dospělých i u dětí je kolenní kloub. Lymeská artritida u dětí ve věku do 10 let má lehčí průběh a příznivější prognózu, u starších dětí je častější chronická artritida. Na rozdíl od dospělých děti netrpí tak často bolestí kloubů. Postižení srdce u dětí jako důsledek lymeské borreliózy je vzácné. Taktéž postižení očí ve spojení s LB je vzácné a obtížně identifikovatelné. Vzhledem k rozmanitosti klinických projevů, které zasahují do různých klinických oborů, je při řešení tohoto onemocnění nutný multidisciplinární přístup. Prognóza LB po antibiotické léčbě je u dětí velmi dobrá, příznaky přetrvávají kratší dobu než u dospělých. Výsledek terapie se zdá být lepší ve srovnání s dospělými pacienty. Nejohroženější skupinou pediatrické populace v ČR z hlediska možné nákazy lymeskou borreliózou jsou děti ve věkové kategorii 5-9 let. 64

65 Na klíšťovou encefalitidu se u dětí vzhledem k nespecifickým příznakům připomínajícím chřipkové onemocnění málo myslí. Často jsou zbytečně indikována antibiotika. Ke zhodnocení, že šlo o první fází klíšťové encefalitidy, dochází zpětně. K nejčastějším projevům druhé fáze u dětí patří horečky, bolesti hlavy, zvracení a meningeální příznaky. Stejně jako u dospělých se u dětí mohou rozvinout všechny formy klíšťové encefalitidy. Výrazně však dominuje meningitická forma, meningoencefalitická forma se vyskytuje již s menší četností. Encefalomyelitická forma a bulbární forma klíšťové encefalitidy jsou u dětí vzácné. U dětí do 4 let se se onemocnění projevuje výjimečně a má většinou jen lehký průběh. Závažnější formy TBE postihují spíše starší děti. V klinickém obraze dospělých pacientů s TBE se významně častěji objevuje únava, nevolnost, závratě, světloplachost, bolesti kloubů a svalů. Rozdíl u dospělých pacientů je také pozorován v laboratorních parametrech. U dospělých pacientů jsou zvýšeny koncentrace albuminu a celkové bílkoviny v mozkomíšním moku, čímž bývá vysvětlován závažnější průběh tohoto onemocnění. Klíšťová encefalitida má u dětí mírnější průběh a lepší výsledek než u dospělých, přesto jsou u dětí pozorovány následky neuropsychologické povahy, které mohou ovlivnit denní aktivitu dítěte a především výsledky ve škole. Nejúčinnější prevencí TBE je očkování. V ČR jsou očkovány především děti. Ke snížení incidence TBE je zapotřebí zvýšit také proočkovanost dospělé populace. Vakcíny dostupné na českém trhu jsou pro děti bezpečné a zajišťují dlouhodobou imunitní odpověď. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky po očkování jsou bolesti hlavy, zarudnutí a bolest v místě aplikace. Vyšší riziko reakce po očkování je u dětí ve věku od 1-3 let. V současnosti se doporučuje očkovat děti až po 3. roce života, i když u obou vakcín je uváděna možnost očkování od 1 roku dítěte. Vždy je nutné zvážit, zda je dítě více ohroženo rizikem nákazy TBE nebo komplikacemi po očkování. Nejohroženější skupinou pediatrické populace v ČR z hlediska možné nákazy klíšťovou encefalitidou jsou děti ve věkových kategoriích let a let. Diagnostika LB a TBE u dětí je zatížena faktem, že příznaky typické pro tato onemocnění jsou podobné příznakům běžných dětských nemocí. 65

66 Seznam zkratek Bbsl BL CNS ČHMÚ ELISA EM IgG IgM LA LB LK MEM MRI MZČR NLB Osp PCR SEM SZÚ TBE ÚZIS ČR WB Borrelia burgdorferi sensu lato Borreliový lymfocytom Centrální nervová soustava Český hydrometeorologický ústav Enzyme-linked immuno sorbent assay Erythema migrans Imunoglobulin G Imunoglobulin M Lymeská artritida Lymeská borrelióza Lymeská karditida Multifokální erythema migrans Magnetická rezonance Ministerstvo zdravotnictví České republiky Neuroborrelióza Outer surface protein Polymerázová řetězová reakce Solitární erythema migrans Státní zdravotní ústav Klíšťová encefalitida Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky Western blot 66

67 Literatura AMATO-GAUCI A. & ZELLER H. 2012: Tick-borne encephalitis joins the disease under surveillance in the European Union. Eurosurveillance. 17(42): ISSN: APPALASAMY S., LO K. Y., CH NG S. J., NORNADIA K., OTHMAN A. S. & CHAN L. K. 2014: Antimicrobial activity of artemisinin and precursor derived from in vitro plantlets of Artemisia annua L. BioMed Research International ISSN: ARNEŽ M., PLETERSKI-RIGLER D., LUŽNIK-BUFON T., RUŽIC-SABLJIĆ E. & STRLE F. 2003: Solitary and multiple erythema migrans in children: comparison of demographic, clinical and laboratory findings. Infection. 31(6): ISSN: ARNEŽ M. & AVŠIČ-ŽUPANC T. 2009: Tick-borne encephalitis in children: an update on epidemiology and diagnosis. Expert Review of Anti-infective Therapy. 7(10): ISSN: ARNEŽ M. & RUŽIĆ-SABLJIĆ E. 2010: Lyme borreliosis and acute peripheral facial palsy in Slovenian children. The Pediatric Infectious Disease Journal. 29(2): ISSN: ARNEŽ M. & RUŽIĆ-SABLJIĆ E. 2011: Borrelia burgdorferi sensu lato bacteremia in Slovenian children with solitary and multiple erythema migrans. The Pediatric Infectious Disease Journal. 30(11): ISSN: ARNEŽ M. & RUŽIĆ-SABLJIĆ E. 2015: Borrelial lymphocytoma in children. The Pediatric Infectious Disease Journal. 34(12): ISSN: ASBRINK E. 1985: Erythema chronicum migrans Afzelius and acrodermatitis chronica atrophicans. Early and late manifestations of Ixodes ricinus-borne Borrelia spirochetes. Acta Derato-Venereologica Supplementum. 118: ISSN: ASBRINK E. 1991: Cutaneous manifestations of Lyme borreliosis. Clinical definitions and differential diagnoses. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 77: ISSN: BARANTON G., POSTIC D., SAINT GIRONS I., BOERLIN P., PIFFARETTI J. C., ASSOUS M. & GRIMONT P. A. 1992: Delineation of Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii sp. nov., and group VS461 associated with Lyme borreliosis. International Journal of Systematic Bacteriology. 42(3): ISSN: BARBOUR A. G. & HAYES S. F. 1986: Biology of Borrelia species. Microbiological Reviews. 50(4): ISSN: BARRETT P. N., SCHOBER-BENDIXEN S., EHRLICH H. J. 2003: History of TBE vaccines. Vaccine. 21: ISSN: x. 67

68 BARTŮNĚK P. 2011: Lymeská borelióza a postižení srdce. Sanquis. 86: 67. ISSN: BARTŮNĚK P. 2013: Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN BECK Y., FRITZ R., ORLINGER K., KIERMAYR S., ILK R., PORTSMOUTH D., PÖLLABAUER E. M., LÖW-BASELLI A., HESSEL A., KÖLCH D., HOWARD M. K., BARRETT P. N. & KREIL T. R. 2016: Molecular Basis of the Divergent Immunogenicity of Two Pediatric Tick-Borne Encephalitis Virus Vaccines. Journal of Virology. 90(4): ISSN: BELLMANN, H. 2003: Pavoukovci a další bezobratlí. Praha : Knižní klub. 152 s. ISBN: BENEŠ J. 2009: Infekční lékařství. Praha : Galén. 651 s. ISBN BENTAS W., KARCH H. & HUPPERTZ H. I. 2000: Lyme arthritis in children and adolescents: outcome 12 months after initiation of antibiotic therapy. The Journal of Rheumatology. 27(8): ISSN: BERAN J., XIE F. & ZENT O. 2014: Five year follow-up after a first booster vaccination against tick-borne encephalitis following different primary vaccination schedules demonstrates long-term antibody persistence and safety. Vaccine. 32(34): ISSN: x. BERENDE A., TER HOFSTENDE H. J., DONDERS A. R., VAN MIDDENDORP H., KESSELS R. P., ADANG E. M., VOS F. J., EVERS A. W. & KULLBERG B. J. 2014: Persistent Lyme Empiric Antibiotic Study Europe (PLEASE)--design of a randomized controlled trial of prolonged antibiotic treatment in patients with persistent symptoms attributed to Lyme borreliosis. BMC Infectious Diseases. 14: 543. ISSN: BILIA A. R., SANTOMAURO F., SACCO C., BERGONZI M. C. & DONATO R. 2014: Essential Oil of Artemisia annua L.: An Extraordinary Component with Numerous Antimicrobial Properties. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine ISSN: BOGOVIC P. & STRLE F. 2015: Tick-borne encephalitis: A review of epidemiology, clinical characteristics, and management. World Journal of Clinical Cases. 3(5): ISSN: BOJAR M. 2013: Neuroborelióza postižení nervového systému. In: BARTŮNĚK P. (ed.): Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN BONCZEK O., ŽÁKOVSKÁ A., VARGOVÁ L. & ŠERÝ O. 2015: Identification of Borrelia burgdorferi genospecies isolated from Ixodes ricinus ticks in the South Moravian region of the Czech Republic. Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 22(4): ISSN:

69 BRAUN R. 2003: Vznik, patogeneze, diagnostika a léčba klíšťové encefalitidy. In: KIMMIG P., HASSLER D. & BRAUN R.: Klíšťata: Nepatrné kousnutí s neblahými následky. Praha : Pragma, s ISBN BROEKHUIJSEN-VAN HENTEN D. M., BRAUN K. P. J. & WOLFS T. F. W. 2010: Clinical presentation of childhood neuroborreliosis; neurological examination may be normal. Archives of Disease in Childhood. 95: ISSN: BRÖKER M. & KOLLARITSCH H. 2008: After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic area: current positions about post-exposure treatment. Vaccine. 26(7): ISSN: x. BURGDORFER W., BARBOUR A. G., HAYES S. F., BENACH J. L. GRUNWALDT E. & DAVIS J. P. 1982: Lyme disease a tick-borne spirochetosis? Science. 216: ISSN: CALDA P. 2013: Lymeská borelióza a těhotenství. In: BARTŮNĚK P. (ed.): Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN CAMERON D., GAITO A., HARRIS N., BACH G., BELLOVIN S., BOCK K., BOCK S., BURRASCANO J., DICKEY C., HOROWITZ R., PHILLIPS S., MEER- SCHERRER L., RAXLEN B., SHERR V., SMITH H., SMITH P., STRICKER R., GROUP I.W. 2004: Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2:1-13. ISSN: COOK S. P., MACARTNEY K. K., ROSE C. D., HUNT P. G., EPPES S. C. & REILLY J. S. 1997: Lyme disease and seventh nerve paralysis in children. American Journal of Otolaryngology. 18(5): ISSN: COTTÉ V., BONNET S., LE RHUN D., LE NAOUR E., CHAUVIN A., BOULOUIS H. J., LECUELLE B., LILIN T. & VAYSSIER-TAUSSAT M. 2008: Transmission of Bartonella henselae by Ixodes ricinus. Emerging Infectious Diseases. 14(7): ISSN: DANIEL M., ZITEK K., DANIELOVÁ V., KŘÍŽ B., VALTER J. & KOTT I. 2006: Risk assessment and prediction of Ixodes ricinus tick questing activity and human tickborne encephalitis infection in space and time in the Czech Republic. International Journal of Medical Microbiology. 296: ISSN: DANIEL M. & DANIELOVÁ V. 2015: Ekologie viru klíšťové encefalitidy. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN: DANIELOVÁ V., DANIEL M. & KŘÍŽ B. 2006: Tick-borne encephalitis in Europe. In: EBERT R. A. (ed.): Progress in Encephalitis Research. New York : Nova Science Publisher. s ISBN: DAS A. K. 2015: Anticancer Effect of AntiMalarial Artemisinin Compounds. Annals of Medical and Health Sciences Research. 5(2): ISSN:

70 DE VRIES P. J. & DIEN T. K. 1996: Clinical pharmacology and therapeutic potential of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria. Drugs. 52(6): ISSN: DIBLÍK P. 2013: Postižení oka. In: BARTŮNĚK P. (ed.): Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN DLOUHÝ P., HONEGR K., KRBKOVÁ L., PÍCHA D., ROHÁČOVÁ H. & ŠTRUNCOVÁ V. 2011: Lymeská borrelióza doporučený postup v diagnostice, léčbě a prevenci. Klinická mikrobiologie a infekční lékařství. 17(4): ISSN: X. DOBLER G., GNIEL D., PETERMANN R. & PFEFFER M. 2012: Epidemiology and distribution of tick-borne encephalitis. Wiener Medizinische Wochenschrift. 162(11-12): ISSN: ECKER M., ALLISON S. L., MEIXNER T. & HEINZ F. X. 1999: Sequence analysis and genetic classification of tick-borne encephalitis viruses from Europe and Asia. The Journal of General Virology. 80: ISSN: EPPES S. C., NELSON D. K., LEWIS L. L. & KLEIN J. D Charakterization of Lyme meningitis and comparison with viral meningitis in children. Pediatrics ISSN: ESPOSITO S., BOSIS S., SABATINI C., TAGLIAFERRI L. & PRINCIPI N. 2013: Borrelia burgdorferi infection and Lyme disease in children. International Journal of Infectious Diseases. 17(3): ISSN: ESTRADA-PEÑA A., VENZAL J. M. & SÁNCHEZ ACEDO C. 2006: The tick Ixodes ricinus: distribution and climate preferences in the western Palaearctic. Medical and Veterinary Entomology. 20(2): ISSN: EYER L., VALDÉS J. J., GIL V. A., NENCKA R., HŘEBABECKÝ H., ŠÁLA M., SALÁT J., ČERNÝ J., PALUS M., DE CLERCQ E. & RŮŽEK D. 2015: Nucleoside inhibitors of tick-borne encephalitis virus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 59(9): ISSN: FEDER H. M. 2008: Lyme disease in children. Infectious Disease Clinics of North America. 22(2): ISSN: FENG J., WEITNER M., SHI W., ZHANG S., SULLIVAN D. & ZHANG Y. 2015: Identification of Additional Anti-Persister Activity against Borrelia burgdorferi from an FDA Drug Library. Antibiotics. 4: ISSN: FINGERLE V. & HUPPERTZ H. I. 2007: Lyme-Borreliose im Kindes- und Jugendalter. Epidemiologie, Klinik, Diagnostik und Therapie. Der Hautarzt. 58(6): ISSN:

71 FOWLER A., STÖDBERG T., ERIKSSON M. & WICKSTRÖM R. 2010: Long-term outcomes of acute encephalitis in childhood. Pediatrics. 126(4): ISSN: FOWLER A., FORSMAN L., ERIKSSON M. & WICKSTRÖM R. 2013: Tick-borne Encephalitis Carries a High Risk of Incomplete Recovery in Children. The Journal of Pediatrics. 163: ISSN: GERBER M. A., SHAPIRO E. D., BURKE G. S., PARCELLS V. J. & BELL L. G. 1996: Lyme disease in children in southeastern Conecticcut. The New England Journal of Medicine. 335: ISSN: GERBER M. A., SHAPIRO E. D. & ZEMEL L. S. 1998: Lyme arthritis in children: clinical epidemiology and long-term outcomes. Pediatrics. 102(4): ISSN: GLATZ M., RESINGER A., SEMMELWEIS K., AMBROS-RUDOLPH CH. M. & MÜLLEGGER R. R. 2015: Clinical spectrum of skin manifestations of lyme borreliosis in 204 children in Austria. Acta Dermato-Venereologica. 95: ISSN: GRITSUN T. S., HOLMES E. C. & GOULD E. A. 1995: Analysis of flavivirus envelope proteins reveals variable domains that reflect their antigenicity and may determine their pathogenesis. Virus Research. 35(3): ISSN: GRULICH V. 2005: Artemisia. In: SLAVÍK B. & ŠTĚPÁNKOVÁ J. (eds): Květena České republiky 7. Praha : Academia, s ISBN: HAVLÍK J Proč je vhodné očkování proti klíšťové meningoencefalitidě? Klinická farmakologie a farmacie. 24(1): ISSN: HEINZ F. X., STIASNY K., HOLZMANN H., GRGIC-VITEK M., KRIZ B., ESSL A. & KUNDI M. 2013: Vaccination and Tick-borne encephalitis, Central Europe. Emerging Infectious Diseases. 19(1): ISSN: ISSN: HENRIK U., ASA F. & RONNY W. 2016: Increased working memory related fmri signal in children following Tick Borne Encephalitis. European Journal of Paediatric Neurology. 20(1): ISSN: HERCOGOVÁ J. 2013: Postižení kůže. In: BARTŮNĚK P. (ed.): Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN HERTZELL K. B., PAUKSENS K., ROMBO L., KNIGHT A., VENE S. & ASKLING H. H. 2016: Tick-borne encephalitis (TBE) vaccine to medically immunosuppressed patients with rheumatoid arthritis: A prospective, open-label, multi-centre study. Vaccine. 34(5): ISSN: x. HOPF S., GARNER-SPITZER E., HOFER M., KUNDI M. & WIEDERMANN U. 2016: Comparable immune responsiveness but increased reactogenicity after 71

72 subcutaneous versus intramuscular administration of tick borne encephalitis (TBE) vaccine. Vaccine. 34(17): ISSN: x. HOZA J. 2005: Lymeská borrelióza u dětí. Pediatrie pro praxi. 4: ISSN: HUANG C. Y., CHEN Y. W., KAO T. H., KAO H. K., LEE Y. C., CHENG J. C. & WANG J. H. 2014: Hyperbaric oxygen therapy as an effective adjunctive treatment for chronic Lyme disease. Journal of the Chinese Medical Association. 77(5): ISSN: HUBÁLEK Z. & HALOUZKA J. 1998: Prevalence rates of Borrelia burgdorferi sensu lato in host-seeking Ixodes ricinus ticks in Europe. Parasitology Research. 84(3): ISSN: HULÍNSKÁ D. 2013: Laboratorní diagnostika. In: BARTŮNĚK P. (ed.): Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN HUPPERTZ H. I., KARCH H., SUSCHKE H. J., DÖRING E., GANSER G., THON A. & BENTAS W. 1995: Lyme arthritis in European children and adolescents. Arthritis & Rheumatology. 38(3): ISSN: HUPPERTZ H. I. & MICHELS H. 1996: Pattern of joint involvement in children with Lyme arthritis. British Journal of Rheumatology.35: ISSN: HUPPERTZ H. I., MÜNCHMEIER D. & LIEB W. 1999: Ocular manifestations in children and adolescents with Lyme arthritis. British Journal of Opthalmology. 83: ISSN: CHAMBERS T. J., HAHN CH. S., GALLER R. & RICE CH. M. 1990: Flavivirus genome organization, expression, and replication. Annual Review of Microbiology. 44: ISSN: CHMELÍK V. 2008: Klíšťová meningoencefalitida. Medicína pro praxi. 5(3): ISSN: CHMELÍK V. 2015: Klinický obraz klíšťové encefalitidy. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN: CHRDLE A. 2015: Terapie klíšťové encefalitidy. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN: CHRISTEN H. J. 1996: Lyme neuroborreliosis in children. Annals of Medicine. 28(3): ISSN: CHRISTEN, H. J., HANEFELD, F., EIFFERT, H., & THOMSEN, R. 1993: Epidemiology and clinical manifestations of Lyme borreliosis in childhood. A prospective multicentre study with special regard to neuroborreliosis. Acta Paediatrica. 82: ISSN:

73 CHRISTEN H. J., POHL-KOPPE A., HEININGER U., HOBUSCH D., HUPPERTZ H. I., NOACK R. 2003: Lyme-Borreliose. In: SCHOLZ H., BELOHRADSKY B. H., HEININGER U., KRETH W. & ROOS R. (ed.): Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie Handbuch. Infektionen bei Kindern und Jugendlichen. 4. Aufl. München : Futuramed, s ISBN JANOVSKÁ D. 2013: Epidemiologická situace v České republice. In: BARTŮNĚK P. (ed.): Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN KAISER R Tick-borne encephalitis: Clinical findings and prognosis in adults. Wiener Medizinische Wochenschrift. 162: ISSN: KIM W. S., CHOI W. J., LEE S., KIM W. J., LEE D. C., SOHN U. D., SHIN H. S. & KIM W. 2015: Anti-inflammatory, Antioxidant and Antimicrobial Effects of Artemisinin Extracts from Artemisia annua L. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology. 19(1): ISSN: KIMMIG P. 2003: Biologie klíšťat. In: KIMMIG P., HASSLER D. & BRAUN R.: Klíšťata: Nepatrné kousnutí s neblahými následky. Praha : Pragma, pp ISBN KIMMIG P. 2003: Profylaktická opatření. In: KIMMIG P., HASSLER D. & BRAUN R.: Klíšťata: Nepatrné kousnutí s neblahými následky. Praha : Pragma, s ISBN KLEINEORVÁ J. 2013: Klíšťová meningoencefalitida. Medicína pro praxi. 10(3): ISSN: KLEITER I., JILG W., BOGDAHN U. & STEINBRECHER A. 2007: Delayed humoral immunity in a patient with severe tick-borne encephalitis after complete active vaccination. Infection. 35(1): ISSN: KOREN G., MATSUI D. & BAILEY B. 2003: DEET-based insect repellents: safety implications for children and pregnant and lactating women. Canadian Medical Association Journal. 169: ISSN: KORENBERG E. I. 1976: Some contemporary aspects of natural focality and epidemiology of tick-borne encephalitis. Folia Parasitologica. 23: ISSN: KRAUS J., SEBROŇOVÁ V. & BROŽOVÁ M. 2014: Léze mozkových nervů u dětí. Pediatrie pro praxi. 15(1): ISSN: KRBKOVÁ L. 2007: Lymeská borrelióza. Medicína pro praxi. 5: ISSN: KRBKOVÁ L., HOLEČKOVÁ K., BLECHOVÁ Z., MAREŠOVÁ V., LABSKÁ K., ŠTROBLOVÁ H. & BEDNÁŘOVÁ J. 2014: Nálezy v mozkomíšním moku u dětí 73

74 s akutním paretickým postižením. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. 77/110(4): ISSN: KRBKOVÁ L., ŠTROBLOVÁ H. & BEDNÁŘOVÁ J. 2015: Clinical course and sequelae for tick-borne encephalitis among children in South Moravia (Czech Republic). European Journal of Pediatrics. 174: ISSN: KŘÍŽ B., MALÝ M. & BENEŠ Č. 2012a: Dlouhodobá nemocnost klíšťovou encefalitidou v obcích s rozšířenou působností v letech Zprávy Centra epidemiologie a mikrobiologie. 21(10): ISSN: KŘÍŽ B., MALÝ M., BENEŠ Č. & DANIEL M. 2012b: Epidemiology of Tick-Borne Encephalitis in the Czech Republic Vector-Borne and Zoonotic Diseases. 12(11): ISSN: KŘUPKA M., RAŠKA M. & WEIGL E. 2008: Lymská borelióza biologie, patogeneze, diagnostika a léčba. Dermatologie pro praxi. 5: ISSN: KUNZE U. & International Scientific Working Group on Tick-Borne Encephalitis 2014: Tick-borne encephalitis A notifiable disease, a review after one year: Report of the 16th Annual Meeting of the International Scientific Working Group on Tick-Borne Encephalitis (ISW-TBE). Ticks and Tick-borne Diseases. 5(5): ISSN: X. LABUDA M., AUSTYN J. M., ZUFFOVA E., KOZUCH O., FUCHSBERGER N., LYSY J. & NUTTALL P. A. 1996: Importance of Localized Skin Infection in Tick- Borne Encephalitis Virus Transmission. Virology. 219(2): ISSN: LANI R., MOGHADDAM E., HAGHANI A., CHANG L. Y., ABUBAKAR S. & ZANDI K. 2014: Tick-borne viruses: a review from the perspective of therapeutic approaches. Ticks and Tick-borne Diseases. 5(5): ISSN: X. LINDBLOM P., WILHELMSSON P., FRYLAND L., MATUSSEK A., HAGLUND M., SJÖWALL J., VENE S., NYMAN D., FORSBERG P. & LINDGREN P. E. 2014: Factors determining immunological response to vaccination against tick-borne encephalitis virus in older individuals. Plos One. 9(6): e ISSN: LJØSTAD U., ØKSTAD S., TOPSTAD T., MYGLAND A. & MONSTAD P Acute peripheral facial palsy in adults. Journal of Neurology. 252(6): ISSN: LOBOVSKÁ A. 2002: Infekční nemoci. Praha : Karolinum. 263 s. ISBN LOGAR M., ARNEŽ M., KOLBL J., AVŠIČ-ŽUPANC T. & STRLE F. 2000: Comparison of the epidemiological and clinical features of tick-borne encephalitis in children and adults. Infection. 28(2): ISSN:

75 LOTRIČ-FURLAN S., CIMPERMANN J., MARASPIN V., RUŽIĆ-SABLJIĆ E., LOGAR M., JURCA T. & STRLE F. 1999: Lyme borreliosis and peripheral facial palsy. Wiener Klinische Wochenschrift. 111: ISSN: MÁLKOVÁ D. & FILIP O. 1968: Histological picture in the place of inoculation and in lymph nodes of mice after subcutaneous infection with tick-borne encephalitis virus. Acta Virologica. 12(4): ISSN: MARKOWITZ L. E., STEERE A. C., BENACH J. L., SLADE J. D. & BROOME C. V. 1986: Lyme disease during pregnancy. The Journal of the American Medical Association. 255(24): ISSN: MELAUN CH., ZOTZMANN S., SANTAELLA V. G., WERBLOW A., ZUMKOWSKI-XYLANDER H., KRAICZY P. & KLIMPEL S. 2016: Occurrence of Borrelia burgdorferi s.l. in different genera of mosquitoes (Culicidae) in Central Europe. Ticks and Tick-borne Diseases. 7(2): ISSN: X. MICKIENE A., LAISKONIS A., GÜNTHER G., VENE S., LUNDKVISTA. & LINDQUIST L. 2002: Tickborne encephalitis in an area of high endemicity in Lithuania: disease severity and long-term prognosis. Clinical Infectious Diseases. 35(6): ISSN: MULLEGGER R. R. & GLATZ M. 2008: Skin manifestations of Lyme borreliosis: diagnosis and management. American Journal of Clinical Dermatology. 9: ISSN: OSCHMANN P., DORNDORF W., HORNIG C., SCHÄFER C., WELLENSIEK H. J. & PFLUGHAUPT K. W Stages and syndromes of neuroborreliosis. Journal of Neurology. 245(5): ISSN: ØYMAR K. & TVEITNES D. 2009: Clinical characteristics of childhood Lyme neuroborreliosis in an endemic area of northern Europe. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 41: ISSN: PACHNER A. R. & STEINER I. 2007: Lyme neuroborreliosis: infection, immunity, and inflammation. The Lancet Neurology. 6(6): ISSN: PAZDIORA P., ŠTRUNCOVÁ V. & ŠVECOVÁ M. 2012: Tick-borne encephalitis in children and adolescents in the Czech Republic between 1960 and World Journal of Pediatrics. 8(4): ISSN: PAZDIORA P. 2015: Epidemiologie klíšťové encefalitidy. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN: PELTOMMA M. SAXEN H., SEPPÄLÄ I., VILJANEN M. & PYYKKÖ I. 1998: Paediatric facial paralysis caused by Lyme borreliosis: a prospective and retrospective analysis. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 30(3): ISSN:

76 PETRI E., GNIEL D. & ZENT O. 2010: Tick-borne encephalitis (TBE) trends in epidemiology and current and future management. Travel Medicine and Infectious Disease. 8: ISSN: PETROUŠOVÁ L. & ZJEVÍKOVÁ A. 2014: Klíšťová encefalitida v dětském věku, význam očkování. Pediatrie pro praxi. 15(2): ISSN: PIESMAN J. & GERN L. 2004: Lyme borreliosis in Europe and North America. Parasitology. 129: ISSN: PÍCHA D. 2009: Lymeská borelióza. Postgraduální medicína. 8: ISSN: POHL-KOPPE A., WILSKE B., WEISS M. & SCHMIDT H. 1998: Borrelia lymphocytoma in childhood. The Pediatric Innfectious Disease Journal. 17(5): ISSN: POLÁK P. & HUSA P Několik poznámek k serologické diagnostice se zaměřením na lymeskou borreliózu. Interní medicína pro praxi. 16(6): ISSN: PÖLLABAUER E. M., PAVLOVA B. G., LÖW-BASELLI A., FRITSCH S., PRYMULA R., ANGERMAYR R., DRAXLER W., FIRTH C., BOSMAN J., VALENTA B., HARMACEK P., MARITSCH F., BARRETT N. & EHRLICH H. J. 2010: Comparison of immunogenicity and safety between two paediatric TBE vaccines. Vaccine 28(29): ISSN: x. PROKEŠ Z. 2015: Lymeská borrelióza. Dermatologie pro praxi. 9(1): ISSN: PRYMULA R., PÖLLABAUER E. M., PAVLOVA B. G., LÖW-BASELLI A., FRITSCH S., GEISBERG A., ANGERMAYR R., BARRETT N. & EHRLICH H. J. 2012: Antibody persistence after two vaccinations with either FSME-IMMUN Junior or ENCEPUR Children followed by third vaccination with FSME-IMMUN Junior. Humman Vaccines & Immunotherapeutics. 8(6): ISSN: X. PRYMULA R. 2015: Možnosti prevence a očkování proti klíšťové encefalitidě. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN: ROHÁČOVÁ H. 2002: Lymeská borelióza. In: HAVLÍK J., GÖPFERTOVÁ D., MAREŠOVÁ V., ROHÁČOVÁ H. & VANIŠTA J.: Infekční nemoci. 2. vyd. Praha : Galén, s ISBN ROHÁČOVÁ H. 2004: Lymská borrelióza onemocnění již bez otázek? Remedia. 1: ISSN: ROHÁČOVÁ H. 2012: Lymeská borrelióza. Interní medicína pro praxi. 5: ISSN:

77 ROSTASY K. 2012: Tick-borne encephalitis in children. Wiener Medizinische Wochenschrift. 162: ISSN: RUDIN W. 2005: Schutz vor Insekten. Therapeutische Umschau. 11: ISSN: RŮŽEK D., DOBLER G., MANTKE O. D Tick-borne encephalitis: Pathogenesis and clinical implications. Journal of Travel Medicine. 8(4): ISSN: RŮŽEK D. 2015a: Patogeneze klíšťové encefalitidy. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN: RŮŽEK D. 2015b: Patogeneze klíšťové encefalitidy a možnosti antivirové terapie. Epidemiologie, mikrobiologie, imunologie. 64(4): ISSN: SELTZER E. G., GERBER M. A., CARTTER M. L., FREUDIGMAN K. & SHAPIRO E. D. 2000: Long term outcomes of persons with Lyme disease. The Journal of the American Medical Association. 283(5): ISSN: SHAPIRO E. D. & GERBER M. A. 1997: Lyme disease and facial nerve palsy. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine. 151(12): ISSN: SCHLESINGER P. A., DURAY P. H., BURKE B. A., STEERE A. C. & STILMANN M. T. 1985: Maternal-Fetal Transmission of the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi. Annals of Internal Medicine. 103(1): ISSN: SCHMIDT B. L., ABERER E., STOCKENHUBER C., KLADE H., BREIER F. & LUGER A. 1995: Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in the urine and breast milk of patients with Lyme borreliosis. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease. 21(3): ISSN: SCHMOLCK H., MARITZ E., KLETZIN I. & KORINTHENBERG R. 2005: Neurologic, Neuropsychologic, and Electroencephalographic Findings After European Tick-borne Encephalitis in Children. Journal of Child Neurology. 20(6): ISSN: SCHWAN T. G., PIESMAN J., GOLDE W. T., DOLAN M. C. & ROSA P. A. 1995: Induction of an outer surface protein on Borrelia burgdorferi during tick feeding. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 92(7): ISSN: SONENSHINE D. E. & ROE M. R. 2014: Biology of ticks. 2. th ed. New York : Oxford University Press. 540 p. ISBN: STEERE A. C. 1989: Lyme disease. New England Journal of Medicine. ISSN: STEERE A. C. 2001: Lyme disease. The New England journal of medicine. 345: ISSN:

78 STEERE A. C., BARTENHAGEN N. H., CRAFT J. E., HUTCHINSON G. J., NEWMAN J. H., RAHN D. W., SIGAL L. H., SPIELER P. N., STENN K. S. & MALAWISTA S. E. 1983: The early clinical manifestations of Lyme disease. Annals of Internal Medicine. 99 (1): ISSN: STEERE A. C., MALAWISTA S. E., HARDIN J. A., RUDDY S., ASKENASE W. & ANDIMAN W. A. 1977a: Erythema chronicum migrans and Lyme arthritis: the enlarging clinical spectrum. Annals of Internal Medicine. 86: ISSN: STEERE A. C., MALAWISTA S. E., SNYDMAN D. R., SHOPE R. E., ANDIMAN W. A., ROSS M. R. & STEELE F. M. 1977b: Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three Connecticut communities. Arthritis & Rheumatology. 20: ISSN: STRLE F. 1994: Ocular manifestations of Lyme borreliosis. Acta Dermato- Venereologica. 3: ISSN: STRLE F., PLETERSKI-RIGLER D., STANEK G., PEJOVNIK-PUSTINEK A., RUZIC E. & CIMPERMAN J. 1992: Solitary borrelial lymphocytoma: report of 36 cases. Infection. 20(4): ISSN: STÜLPNAGEL VON C., WINKLER P., KOCH J., ZECHES-KANSY C., SCHÖTTLER-GLAS A., WOLF G., NILLER H. H., STAUDT M., KLUGER G. & ROSTASY K. 2016: MRI-imaging and clinical findings of eleven children with tickborne encephalitis and review of the literature. European Journal of Paediatric Neurology. 20(1): ISSN: SÜSS J. K. & SCHRADER C. 2004: Durch Zecken übertragene humanpathogene und bisher als apathogen geltende Mikroorganismen in Europa. Teil I: Zecken und Viren. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 47(4): ISSN: SÜSS J. K., FINGERLE V., HUNFELD K. P., SCHRADER C. & WILSKE B. 2004: Durch Zecken übertragene humanpathogene und bisher als apathogen geltende Mikroorganismen in Europa. Teil II: Bakterien, Parasiten und Mischinfektionen. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 47(5): ISSN: SÜSS J. K., KLAUS C., GERSTENGARBE F. W. & WERNER P. C. 2008: What makes ticks tick? Climate change, ticks, and tick-borne diseases. Journal of Travel Medicine. 15(1): ISSN: SÝKORA J. 2015: Klíšťová encefalitida z pohledu pediatra. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN: ŠPAČEK, Roman. Lékař BCL-clinic s.r.o., Solné 1055, Luhačovice. [ústní sdělení][ ]. 78

79 ŠTRUNCOVÁ V., SEDLÁČEK D., PIZINGEROVÁ K., AMBLEROVÁ V., KASTNER J. & ŠVECOVÁ M. 2005: Letální průběh klíšťové encefalomyelitidy u patnáctiletého chlapce. Praktický lékař. 85(11): ISSN: ŠTRUNCOVÁ V. & SEDLÁČEK D. 2009: Klíšťová encefalitida u dětí. Pediatrie pro praxi. 10(2): ISSN: ÚSTAV ZDRAVOTNICKÝCH INFORMACÍ A STATISTIKY ČR Přenosné nemoci. Praha : ÚZIS ČR. ISSN: ÚSTAV ZDRAVOTNICKÝCH INFORMACÍ A STATISTIKY ČR Infekční nemoci. Praha : ÚZIS ČR. ISSN: VALEŠOVÁ M. 2013: Postižení kloubů. In: BARTŮNĚK P. (ed.): Lymeská borelióza. 4., přeprac. a dopl. vyd. Praha : Grada, s ISBN VAN DAM A. P., KUIPER H., VOS K., WIDJOJOKUSUMO A., de LONG B. M., SPANJAARD L., RAMSELAAR A. C., KRAMER M. D. & DANKERT J. 1993: Different genospecies of Borrelia burgdorferi are associated with distinct clinical manifestations of Lyme borreliosis. Clinical Infectious Diseases. 17(4): ISSN: VÁZQUEZ M., SPARROW S. S. & SHAPIRO E. D Long-term neuropsychologic and health outcomes of children with facial nerve palsy attributable to Lyme dissease. Pediatrics. 112(2): ISSN: VENCLÍKOVÁ K., BETÁŠOVÁ L., SIKUTOVÁ S., JEDLIČKOVÁ P., HUBÁLEK Z. & RUDOLF I. 2014: Human pathogenic borreliae in Ixodes ricinus ticks in natural and urban ecosystem (Czech Republic). Acta Parasitologica. 59(4): ISSN: VOLF P. & VOTÝPKA J. 2007: Parazitičtí členovci. In: VOLF P & HORÁK P (ed.): Paraziti a jejich biologie. Praha : Triton, s ISBN WALDVOGEL K., BOSSART W., HUISMAN T., BOLTSHAUSER E. & NADAL D. 1996: Severe tick-borne encephalitis following passive immunization. European Journal of Pediatrics. 155(9): ISSN: ISSN: WEINBERGER B., KELLER M., FISCHER K. H., STIASNY K., NEUNER C., HEINZ F. X. & GRUBECK-LOEBENSTEIN B. 2010: Decreased antibody titers and booster responses in tick-borne encephalitis vaccinees aged years. Vaccine. 28(20): ISSN: ISSN: x. WORLD HEALTH ORGANIZATION. 2011: Vaccines against tick-borne encephalitis: WHO position paper. Weekly epidemiological record. 86(24): ISSN: WILLIAMS C. L., STROBINO B., LEE A., CURRAN A. S., BENACH J. L., INAMAR S. & CRISTOFARO R. 1990: Lyme disease in childhood: clinical and 79

80 epidemiologic features of ninety cases. The Pediatric Infectious Disease Journal. 9: ISSN: WITTERMANN CH., IZU A., PETRI E., GNIEL D. & FRAGAPANE E. 2015: Five year follow-up after primary vaccination against tick-borne encephalitis in children. Vaccine. 33(15): ISSN: x. WORMSER G. P., NADELMAN R. B., DATTWYLER R. J., DENNIS D. T., SHAPIRO E. D., STEERE A. C., RUSH T. J., RAHN D. W., COYLE P. K., PERSING D. H., FISH D & LUFT B. J. 2000: Practice guidelines for the treatment of Lyme disease. The Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 31(1): ISSN: ŽÁKOVSKÁ A., JANOUŠKOVCOVÁ E., PEJCHALOVÁ K., HALOUZKA J. & DENDIS M. 2008: Identification and characterization of 31 isolates of Borrelia burgdorferi (Spirochaetales, Spirochaetaceae) obtained from various hosts and vectors using PCR-RFLP and SDS-PAGE analysis. Acta Parasitologica. 53(2): ISSN: ŽÁKOVSKÁ A., NEJEZCHLEBOVÁ H., BARTOŇKOVÁ N., RAŠOVSKÁ T., KUČEROVÁ H., NOREK A. & OVESNÁ P. 2013: Activity of the tick Ixodes ricinus monitored in a suburban park in Brno, Czech Republic, in association with the evaluation of selected repellents. Journal of Vector Ecology. 38(2): ISSN: ŽAMPACHOVÁ E Diagnostika klíšťové encefalitidy. In: RŮŽEK D. (ed.): Klíšťová encefalitida. Praha : Grada, s ISBN:

81 Internetové zdroje KŘÍŽ B. 2014: Světový den zdraví - onemocnění přenášená vektory [online]. [cit ]. Dostupné z: < KŘÍŽ B., GAŠPÁREK M. & ŠEBESTOVÁ H. 2015: Situace ve výskytu klíšťové encefalitidy do roku 2014 v České republice [online]. [cit ]. Dostupné z: < v> URL 1: Ixodes ricinus. In: The National Center for Biotechnology Information [online]. [cit ]. Dostupné z: < &lvl=3&p=mapview&p=has_linkout&p=blast_url&p=genome_blast&keep=1&srchmo de=1&unlock&lin=f> URL 2: Zecken im Forst. In: Technische Universität Dresden [online]. [cit ]. Dostupné z: < fachrichtung_biologie/zoologie/spezielle_zoologie/forschung/zeckenimforst/document_ view?set_language=en> URL 3: Životní cyklus klíšťat. In: Fypryst [online]. [cit ]. Dostupné z: < URL 4: Borrelia burgdorferi sensu lato genospecies. In: The National Center for Biotechnology [online]. [cit ]. Dostupné z: < URL 5: Borrelia burgdorferi sensu lato. In: The National Center for Biotechnology [online]. [cit ]. Dostupné z: < < URL 6: Borrelia burgdorferi s. l. v elektronovém mikroskopu. In: Borelioza.cz [online]. [cit ]. Dostupné z: < URL 7: Erythema migrans rash. In: Centers for Disease Control and Prevention [online]. [cit ]. Dostupné z: < URL 8: Lymfocytoma. In: Derm101 [online]. [cit ]. Dostupné z: < URL 9: Acrodermatitis chronica atrophicans. In: 1. Lékařská fakulta Univerzita Karlova [online]. [cit ]. Dostupné z: < URL 10: Facial palsy. In: Centers for Disease Control and Prevention [online]. [cit ]. Dostupné z: < 81

82 URL 11: Swollen knee. In: Centers for Disease Control and Prevention [online]. [cit ]. Dostupné z: < URL 12: Erythema chronicum migrans. In: Derm101 [online]. [ ]. Dostupné z: < URL 13: Wanderröte. In: Dieter Hassler [online]. [ ]. Dostupné z: < URL 14: Borreliový lymfocytom na ušním boltci. In: 1. Lékařská fakulta Univerzita Karlova [online]. [ ]. Dostupné z: 82

83 Přílohy Příloha 1 83

84 84

85 (Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, ) 85