v praxi Trendy v léčbě kolorektální karcinom Supplementum onkologie 1/ Léčba pokročilých nádorů kolorekta

Transkript

1 v praxi Supplementum onkologie 1/2014 Trendy v léčbě kolorektální karcinom 3 Léčba pokročilých nádorů kolorekta MUDr. Pavel Vítek, Ph.D. 12 Aflibercept v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu MUDr. Zdeněk Linke 19 Význam cíleného výběru ve všech liniích léčby pacientů pro zlepšení výsledků léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jana Halámková; MUDr. Jiří Tomášek

2 v praxi Supplementum onkologie 1/2014 vydavatel Farmakon Press, spol. s r.o. Mánesova Praha 2 tel.: fax: šéfredaktor zástupkyně šéfredaktora obchodní ředitelka redakční rada MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová Bc. Petra Hakavcová MUDr. David Doležil, Ph.D. Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. MUDr. Radek Litvik Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. MUDr. Norbert Pauk, Ph.D. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc. Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc. MUDr. Libor Zámečník odborná redakce jazyková redakce Mgr. Kateřina Daňhová, danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jana Fabiánová MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Mgr. Eva Kolenčíková marketing Bc. Petra Hakavcová, hakavcova@farmakoterapie.cz a inzerce mobil: Mgr. Eva Procházková, prochazkova@farmakoterapie.cz grafická úprava Věra Horáčková, verkahor@farmakoterapie.cz Eva Jirková ročník registrace MK ČR E ISSN copyright 2014 Farmakon Press, spol. s r.o. Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

3 Léčba pokročilých nádorů kolorekta MUDr. Pavel Vítek, Ph.D. 1. LF UK a Proton Therapy Center Czech, Praha Souhrn Vítek P. Léčba pokročilých nádorů kolorekta. Farmakoterapie 2013;9(5): Metastatický proces postihuje cca 50 % nemocných s kolorektálními nádory typu karcinomu (CRCA). V posledním desetiletí se rychle rozvíjí možnosti chemoterapie, biologické léčby i chirurgických výkonů. Výsledkem kombinované léčby je prodloužení mediánu přežívání do 2 let od generalizace a současně snížení indexu mortalita/incidence těsně pod hodnotu 0,5. Optimální postup, sekvence a kombinace chirurgických výkonů, chemoterapie a biologické léčby nejsou jednoznačné. Léčba pokročilého CRCA představuje kontinuum, v němž se postupně vystřídají léčebná schémata několika řad, obvykle tří. Úloha chirurgického výkonu spočívá v kompletním odstranění metastáz (event. původně inoperabilního primárního nádoru), kdykoliv je dosaženo operability. V této souvislosti vzniklo nové pojetí chemoterapie a biologické léčby jako konverzní terapie efektem směřující k chirurgickému výkonu. Pro léčbu od 1. do 3. linie a pro konverzní terapii je k dispozici omezené spektrum tří základních skupin cytostatik fluorované pyrimidiny, oxaliplatina a irinotecan a rostoucí spektrum prostředků biologické terapie. Ideální doba konverzní terapie je do 3 měsíců. V terapii 1. linie u onemocnění bez výhledu na chirurgický výkon prokázalo největší účinek až 5 režimů kombinujících základní triádu cytostatik s biologickou léčbou blokátory EGFR (cetuximab, panitumumab) nebo protilátkovým blokátorem VEGF (bevacizumab). Mezi režimy nejsou významné rozdíly v účinnosti. Jsou ale varianty a kombinace s menší účinností a vyšší toxicitou (kupř. bolusový 5-fluorouracil, režim XelIri). Pro terapii druhé řady zůstává stejné spektrum účinných látek, režimy představují variace alternativní k použitým schématům první řady. Možností pro terapii druhé řady je i prodloužení blokády VEGF. V terapii třetí řady se uplatňují prostředky biologické léčby ziv-aflibercept, regorafenib. Nástup biologické léčby umožňuje predikci účinku a stratifikaci, resp. výběr nemocných podle biomarkerů. Jejich využití je zatím omezené. Standardně lze predikovat účinek blokátorů EGFR podle mutace nebo wild type (WT) KRAS. Potenciál dalších biomarkerů je rozsáhlý, jejich kombinací (kupř. BRAF, NRAS, KRAS, HRAS) lze identifikovat skupinu nemocných s výrazným účinkem kombinované léčby. Stratifikace nemocných klade nové nároky na klinický výzkum v pojetí medicíny založené na důkazech. Summary Vítek P. Therapy of advanced colorectal carcinoma. Farmakoterapie 2013;9(5): Metastatic spread occurs in ca 50% of patients with colorectal carcinoma (CRCA). There has been an important development of chemotherapy, biologic therapy and surgery for advanced CRCA within the last 10 years. Combined treatment approach results in a prolonged median survival after metastatic spread about 2 years. The index mortality/incidence decreases below the value of 0,5. There is no unequivocal therapeutic sequence and combination of surgery, chemotherapy and biologic therapy. The therapy is a continuum of treatment in which regimens of several lines (usually 3) are sequentially alternated. The position of surgery consists in a complete clearance of metastases (evtl. originally inoperable primary) whenever operability is achieved. This approach is related to a new position of chemotherapy and biologic therapy as conversion therapy aiming at effective surgery. There is a limited range of basic cytostatic groups fluorinated pyrimidines, oxaliplatin and irinotecan and an evolving range of biologic agents available for conversion therapy and 1st to 3rd line therapy. In 1st line therapy for advanced inoperable disease there are about 5 regimens available combining the basic triad of cytostatics and biologic therapy EGFR blockers (cetuximab, panitumumab) or VEGF blocker (bevacizumab). There are no substantial differences in efficacy between single regimens. However there are several less effective and more toxic variations (e.g. bolus 5-fluorouracil, XelIri regimen). The same range of cytostatics and biologic therapy remains for 2nd line therapy. The regimens used are variations alternative to the ones used in 1st line. The option of 2nd line therapy is also a prolonged VEGF blockade. Next biologic therapy is an option for 3rd line therapy ziv-aflibercept and regorafenib. The advent of biologic therapy enables a prediction of effect and stratification of patients according to biomarkers status. Biomarkers use is still rather limited. Routinely only the effect of EGFR blocker is predicted according to KRAS mutation or wild type (WT) status. There is a vast potential of other biomarkers. Employing their combination (e.g. BRAF, NRAS, KRAS, HRAS) a group of patients with a high efficacy of combined therapy may be identified. The stratification of patients brings new demands for clinical research in a scope of evidence based medicine. Klíčová slova kolorektální karcinom chemoterapie biologická léčba Keywords colorectal carcinoma chemotherapy biologic agents v praxi 3

4 Úvod Nádory tlustého střeva a konečníku typu karcinomu (kolorektální karcinom CRCA) jsou v ČR stejně jako v celé Evropě nejčastějším nádorovým onemocněním u dospělých. Do 25 % nemocných má v době stanovení diagnózy prokazatelné vzdálené metastázy. U dalších asi 25 % nemocných se metastázy vyvinou po různě dlouhém období od kurativní resekce, ve % případů se metastázy vytvoří pouze v játrech. Tato nepříznivá statistika vyžaduje určení optimálního léčebného postupu u pacientů s pokročilým onemocněním. V posledním desetiletí umožnil rozvoj v oblasti chemoterapie, biologické léčby i chirurgických technik zlepšení léčebných výsledků a prodloužení mediánu přežití do dvou let, přesto ale metastazující CRCA představuje fatální onemocnění. Index mortalita/incidence odráží toto zlepšení minimálně, je však patrný trvalý pokles do roku 2010 pod hodnotu 0,5. Sekvence a kombinace léčebných modalit a prostředků není úplně jednoznačná, proběhlo a probíhá množství klinických studií, které zatím podklady pro ideální postup nedávají, ale lze na jejich základě určit přinejmenším skupinu účinných látek pro specifické situace. Významný pokrok představuje zavádění biomarkerů, které umožní stratifikaci onemocnění a přiřazení účinné terapie. Ukončený a probíhající klinický výzkum směřuje k řešení některých zásadních otázek: specifika léčby metastatického procesu omezeného na játra, návaznost chirurgické léčby a chemoterapie; specifika onemocnění metastazujícího formou peritoneální karcinomatózy; léčba metastazujícího onemocnění bez možnosti resekce; využití biomarkerů v cílené léčbě. Specifika léčby metastatického procesu omezeného na játra, návaznost chirurgické léčby a chemoterapie tabulka 1 Prognostické faktory podle Fonga a spol. a prognostické skóre (Podle 3) Faktor Hazard ratio pro rekurenci po resekci jaternich metastáz p na 95% hladině významnosti 1 Interval do metastatického procesu < 12 měsíce 1,3 0,03 2 Více než 1 ložisko 1,5 0, CEA > 200 ng/ml 1,5 0,01 4 Rozměr ložiska > 5 cm 1,4 0,01 5 Primární onemocnění stadia N+ 1,3 0,02 6 Pozitivní okraj jaterního resekátu 1,7 0,004 7 Současné extrahepatální postižení 1,7 0,003 Faktory 1 5 přispívají po jednom bodu do celkového skóre, faktory 6 a 7 nikoliv Skóre (bodů) 3leté přežívání Medián doby přežívání 0 72 % 74 měsíců 1 66 % 51 měsíců 2 60 % 47 měsíců 3 42 % 33 měsíců 4 38 % 20 měsíců 5 27 % 22 měsíců 4 v praxi Izolované metastatické postižení jater je častou a specifickou situací. V době zjištění má % nemocných jaterní metastázy v rozsahu vylučujícím operabilitu. Proto byly v uplynulém desetiletí vyvinuty i metodiky sekvenční chemoterapie a jaterních resekcí. Počet resekcí postupně narůstá. Kompletní resekce jaterních metastáz zvyšuje pětileté přežívání až na 40 %. 1,2 Kritéria pro indikaci k resekci jsou předmětem řady úvah a zdaleka nejsou jednotná. Prognózu po resekci lze odhadovat ve smyslu délky přežívání podle několika skórovacích systémů, např. systému podle Fonga 3 (tabulka 1), a podle toho indikovat chirurgický výkon. Přesto ale jsou evidentní spíše hlavní limity výkonu než jednoznačná indikační kritéria. Evidentní je, že výkon má sledovat kompletní makroskopickou resekci a není indikován při očekávaném reziduu zdravé tkáně pod 30 % původního objemu, přítomnosti extrahepatálního postižení a nepříznivém uložení metastáz na rozhraní laloků. Podíl nemocných indikovaných k resekci jaterních metastáz podle těchto kritérií lze zvyšovat aplikací chemoterapie. Více klinických studií prokázalo účinnost režimů zahrnujících v různých kombinacích všechny běžně dostupné účinné látky. Konverze z inoperabilního na operabilní rozsah metastáz bylo dosaženo v širokém rozmezí u 6 40 % nemocných. Přirozeně tyto údaje přicházejí ze vzájemně neporovnatelných souborů pacientů s různým rozsahem onemocnění, a nelze porovnávat ani podíly nemocných dosahujících operability. Účinnost byla popsána u všech běžně užívaných látek a jejich kombinací. Kombinací LV/5-FU + irinotecan dosahují Pozzo a spol. 4 operability u 32,5 % nemocných. Podobně režimem FOLFOX se dosawww.farmakoterapie.cz

5 huje operability u 12,5 % primárně inoperabilních jaterních nálezů, 5leté přežívání je 22 %. 5 Přínos režimu zahrnujícího tři účinné látky FOLFOXIRI byl porovnáván s režimem FOLFIRI ve dvou randomizovaných studiích 6,7 a v obou ukazuje nárůst dosažené operability: 6 % vs. 15 % (p = 0,0033), resp. 4 % vs. 10 % (p = 0,08). Konverze se dosahuje i přidáním biologické terapie. Metaanalýza čtyř randomizovaných studií prokazuje nárůst operability R0 11 % vs. 18 % (p = 0,04) po přidání cetuximabu nebo panitumumabu k různým režimům chemoterapie u nemocných s nádory s nemutovaným KRAS ( wild type WT). Přidání cetuximabu také signifikantně snižuje riziko relapsu (p = 0,02). 9 Pravděpodobnost dosažení konverze lze zvýšit i přidáním bevacizumabu k chemoterapii, a to na základě některých studií, které prokázaly zvýšení podílu odpovědí při přidání bevacizumabu ke kombinované chemoterapii zahrnující irinotecan. 9,10 Naproti tomu v robustní randomizované studii zahrnující probandů se nepodařilo prokázat zvýšení podílu odpovědí po přidání bevacizumabu k chemoterapii zahrnující oxaliplatinu XELOX nebo FOLFOX. 11 Nakolik lze tyto výsledky promítnout do možnosti dosažení konverze pomocí bevacizumabu, zůstává nejasné. Studie II. fáze totiž prokazují dobrou účinnost chemoterapie u primárně neresekabilních jaterních metastáz po chemoterapii XELOX + bevacizumab s dosažením konverze až ve 40 %. Současně není patrné zvýšení operačního rizika a krvácení vlivem bevacizumabu. 12,13 S chirurgickou léčbou v první době nebo po konverzi souvisí i otázka pooperační chemoterapie následující po dosažení R0 resekce, v literatuře někdy ne zcela přesně označované jako adjuvantní. K dispozici je metaanalýza vycházející ze tří randomizovaných studií porovnávajících pooperační chemoterapii proti sledování, která prokazuje prospěch přidání pooperační chemoterapie ve smyslu signifikantního prodloužení intervalu do progrese a intervalu bez známek onemocnění, ale bez signifikantního vlivu na délku přežívání. 14 Chemoterapie zahrnovala režimy FUFA (2 studie), FOLFOX-4 (1 studie) a nezahrnovala žádnou biologickou léčbu. Ověřování přínosu pooperační terapie je zřejmě poměrně složité. Některé studie byly provázené pomalým nárůstem počtu nemocných a v souvislosti s tím i užitím zastaralého režimu, jako je 5-FU v bolusu. Požadované počty probandů jsou při odhadovaném přínosu vysoké. Přidání irinotecanu k režimu FUFA neprokázalo v pooperační léčbě prospěch v randomizované studii III. fáze. Biologická léčba byla předmětem nizozemské studie HEPATICA, 15 která byla zastavena po zařazení 74 probandů. Režim XELOX + bevacizumab prokázal nesignifikantní zvýšení podílu pacientů bez známek onemocnění po dvou letech na 72 % proti 50 % při režimu XELOX samotném (p = 0,074). V konverzní a pooperační chemoterapii pod úhrnným názvem perioperační chemoterapie jsou ještě další nejasnosti, které zatím nedovolují následovat jednoznačný standard. Dostatečná evidence je pro zařazení irinotecanu nebo oxaliplatiny, popřípadě obou, s fluoropyrimidiny. Biologické prostředky zatím směřují do konverzní (neoadjuvantní) terapie, v pooperační fázi je jejich benefit nejistý. Vedle složení chemoterapie je další nejistota v době trvání konverzní terapie, resp. nastavení intervalů kontroly vývoje onemocnění a přehodnocení operability. V obecné rovině platí, že resekce má být provedena při první příležitosti, kdy se metastázy stanou operabilními. Zároveň standardní užití účinných látek, irinotecanu a oxaliplatiny, zvyšuje riziko hepatotoxicity (steatohepatitida, sinusoidální obstrukce), která sekundárně může omezovat operabilitu nálezu. Proto se doporučuje hodnotit účinek již po 2 3 měsících a neprodlužovat konverzní léčbu přes 3 měsíce. Není-li operability dosaženo po 3 měsících terapie, je vhodné výhled resekce a léčebný přistup přehodnotit. Podstatně složitější situaci představuje přítomnost extrahepatálního metastatického postižení s přítomností jaterních metastáz nebo bez nich. I zde může prodlužovat přežívání synchronní resekce v obou lokalizacích. 16 Indikační kritéria k resekci ale specifikována nejsou, kromě poněkud neurčitého pravidla předpokladu dosažení makroskopicky kompletní resekce a menšího celkového počtu metastáz. Specifika onemocnění metastazujícího formou peritoneální karcinomatózy U přibližně 17 % nemocných s metastazujícími nádory kolorekta se nádorové postižení šíří také per continuitatem formou drobnoložiskového peritoneálního rozsevu a u cca 2 % je to jediná forma šíření. Peritoneální karcinomatóza představuje prognosticky nepříznivou formu rozsevu s kratším přežíváním a kratší dobou do progrese, pokud je dosaženo léčebného účinku. V terapii peritoneální karcinomatózy byla již v devadesátých letech vyvinuta metodika peritonektomie nebo maximální cytoredukce s hypertermickou intraperitoneální peroperační chemoterapií laváží (HIPEC). Pro HIPEC se u kolorektálního karcinomu užívá oxaliplatina nebo mitomycin C se stejnou účinností. Lze pak dosáhnout poměrně dlouhého přežívání, přes 24 měsíců. V randomizované studii srovnávající peritonektomii s HIPEC a následnou chemoterapií proti standardní chemoterapii bylo dosaženo signifikantního prodloužení přežívání 12,6 měsíce chemoterapie vs. 22,2 měsíce HIPEC. 17,18 Z těchto zdánlivě jednoznačných výsledků se nyní 15 let po zahájení studie obtížně odvodí závěry. Chemoterapie užitá ve srovnávacím ramenu studie (FUFA) již nyní zdaleka není standardní. Dále soubor zahrnoval nemocné s nádory primárně appendikálního původu, které mají s využitím HIPEC lepší prognózu než primární nádory kolorekta. Metoda peritonektomie a HIPEC má jednoznačnou indikaci a suverénní účinnost s mnohaletým přežíváním v léčbě klinické jednotky pseudomyxoma peritonei. Primární nádory kolorekta se formou pseudomyxomatu peritonea šíří jen ojediněle. Peritonektomie s HIPEC je racionální, jen pokud není vedle karcinomatózy peritonea přítomno další viscerální neresekovatelné postižení, zvláště extraabdominální. To je splněno pouze u 2 % generalizovaných nádorů kolorekta. Většina kolorektálních nádorů s karcinomatózou bude v praxi 5

6 léčena standardní chemoterapií a biologickou léčbou, peritonektomie s HIPEC je indikována pro výjimečné případy. Léčba metastazujícího onemocnění bez výhledu resekce Obecné zásady Spektrum účinných cytostatik, rostoucí počet prostředků biologické léčby a širší využívání biomarkerů umožňují léčbu metastazujícího onemocnění pojmout jako kontinuální proces s několika navazujícími liniemi terapie. Varianty současné terapie odrážejí genezi nových prostředků v posledních 20 letech. Základem kombinací je infuzní (resp. nikoli bolusový) fluoropyrimidinový režim včetně perorální varianty, jíž je capecitabin. Zvýšení účinnosti přineslo přidání dalšího cytostatika irinotecanu nebo oxaliplatiny, následně přidání biologické terapie bevacizumabem nebo jedním z inhibitorů EGFR cetuximabem nebo panitumumabem u KRAS WT nádorů. Toto spektrum vytváří režimy, které jsou indikovány jako terapie 1. linie. Zahrnují jako rovnocenné FOLFOX (varian ty 4, 6), FOLFIRI, XELOX a FOLFIRINOX. Některé kombinace vycházející ze základního spektra se prokázaly jako rizikové nebo méně účinné a do terapie 1. linie nepatří. Jednoznačně to platí pro všechny režimy s bolusovou aplikací 5-fluorouracilu, u nichž je prokázáno vyšší riziko závažné toxicity ve srovnání s režimy infuzními. Přidání biologických prostředků zvyšuje účinnost jen v určitých podmínkách. Variace jsou výsledkem a předmětem mnoha klinických studií, jež jsou dále uvedeny. Terapie 2. linie opět vychází ze stejného spektra látek a je alternativou 1. linie, tzn. ze základního spektra využije další variaci, jež využita zatím nebyla (např. FOLFIRI v 1. linii, FOLFOX ve 2. linii, nebo naopak). Totéž lze však jen velmi omezeně uplatnit pro biologickou léčbu (např. bevacizumab v 1. linii, cetuximab ve 2. linii, a naopak). Pro terapii 3. linie již v rámci základního spektra zbývá minimální prostor a uplatňují se další nové látky, zejména biologická terapie regorafenib či aflibercept. Dále je na místě komentovat některé režimy a jejich vhodnost k užití v 1. a dalších liniích. Režimy s oxaliplatinou FOLFOX, XELOX (CAPEOX) Oxaliplatinové režimy prokázaly vysokou účinnost s podílem odpovědí nad 40 %. 15 Jsou však limitovány neurotoxicitou. Její riziko narůstá po třech měsících aplikace režimu. Otázku intermitentního podávání oxaliplatiny se záměrem omezit neurotoxicitu řešila studie II. fáze OPTIMOX-2, v níž byla po 6 cyklech chemoterapie vysazena veškerá chemoterapie nebo byla ponechána chemoterapie FUFA. 19 Při progresi onemocnění a dosažení původního rozsahu byla znovu nasazena kompletní chemoterapie FOLFOX. Rozdíl v době kontroly onemocnění je signifikantní 13,1 měsíce s udržovacím režimem, 9,2 měsíce s intermitentním režimem (p = 0,46). Studie OPTIMOX-2 dokládá při intermitentní aplikaci oxaliplatiny možnost udržení účinku na bazální ( udržovací ) terapii FUFA. Je vhodné neprodlužovat s ohledem na neurotoxicitu aplikaci oxaliplatiny po dobu delší než 3 měsíce. Stejná účinnost ( non-inferiority ) režimů FOLFOX a XELOX byla dostatečně prokázána srovnávací randomizovanou studií III. fáze a metaanalýzou 7 randomizovaných studií. 20,21 Režimy s irinotecanem FOLFIRI, XELIRI (CAPEIRI) Režimy s irinotecanem prokázaly účinnost srovnatelnou s režimy zahrnujícími oxaliplatinu ve studii III. fáze, a to v parametrech podílu odpovědí, doby bez relapsu onemocnění i doby přežívání. 22 Režim FOLFIRI tak lze považovat za variantu režimů FOLFOX a XELOX. Spektrum toxicity je diametrálně odlišné. U irinotecanu se vyskytují dávku limitující časné a pozdní průjmy a neutropenie. Toxicita režimu XELIRI je pravděpodobně vyšší než režimu FOLFIRI. Ve studii BICC-C byla dokonce u režimu XELIRI prokázána signifikantně nižší účinnost v parametru doby do progrese (p = 0,15) než u režimu FOLFIRI. 23 Výrazná toxicita byla patrná i ve studii EORTC 40015, srovnávající režim FOLFIRI a XELIRI. Ta byla ukončena po zařazení 85 nemocných, z nichž 5 v ramenu XELIRI zemřelo v důsledku projevů toxicity. 24 Jsou k dispozici i výsledky studií, které neprokázaly zásadní rozdíly mezi režimy FOLFIRI a XELIRI např. studie III. fáze HeCOG, srovnávající režim FOLFIRI + bevacizumab vs. XELIRI + bevacizumab. 25 Zvláštní riziko představuje geneticky podmíněná deficience uridindifosfátglukuronyltransferázy 1A1 (UGT1A1), která vede ke zpomalení inaktivace irinotecanu a relativnímu předávkování. Testování na deficienci je možné, ale v rutinní praxi se běžně neužívá. S ohledem na nejistá rizika toxicity nelze nyní doporučit režim XELIRI v 1. linii, naproti tomu režim FOLFIRI s nižším rizikem ano. Kombinovaný režim FOLFOXIRI Cílem vývoje kombinovaného režimu FOLFOXIRI, zahrnujícího oxaliplatinu i irinotecan, bylo další zvýšení účinnosti. To se podařilo prokázat ve dvou studiích III. fáze. Ve studii GONO je patrné signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění (p = 0,006) i doby přežívání (p = 0,032) v porovnání s režimem FOLFIRI. 26 Ve studii HORG, rovněž porovnávající režimy FOLFOXIRI vs. FOLFIRI, se nepodařilo prokázat signifikantní rozdíly v žádném z parametrů účinnosti. 27 Obě studie shodně udávají signifikantní zvýšení toxicity, zejména neurotoxicity a neutropenie a frekvence průjmů. Postavení režimu FOLFOXIRI v 1. linii je stále sporné. Biologická terapie V posledních 10 letech byla prokázána účinnost biologické léčby přidané ke kombinované chemoterapii nebo biologické terapie samostatné. Lze ji využít v rámci standardní léčby. I přes rozsáhlé spektrum potenciálních cílových molekul se biologická terapie zatím omezuje na dvě z nich VEGF (vascular endothelial growth factor) a EGFR (epidermal growth factor receptor). Poměrně rozsáhlé studie poskytly výsledky, na jejichž základě lze nyní alespoň částečně vymezit postavení jednotlivých látek v kontinuu léčby metastatického onemocnění. 6 v praxi

7 Bevacizumab Bevacizumab je humanizovaná monoklonální anti-vegf protilátka, jež blokuje nádorovou neoangiogenezi. V iniciálních studiích II. fáze bylo prokázáno signifikantní prodloužení přežívání při jeho podávání současně s chemoterapií režimy FUFA a irinotecanovými režimy FOLFIRI a IFL. 28 V kombinaci s oxaliplatinovými režimy FOLFOX a XELOX je však jeho přínos méně výrazný a prodloužení přežívání již nedosahuje statistické významnosti. 29 Následující masivní využití bevacizumabu, včetně klinických studií, pak umožňuje i několik metaanalýz. Významná analýza 6 studií s celkovým počtem probandů prokazuje signifikantní prospěch přidání bevacizumabu k různým režimům 1. linie, a to v parametru doby do progrese onemocnění. 30 Při stratifikaci podle jednotlivých účinných látek je ale patrné, že signifikantní prospěch se omezuje pouze na režimy zahrnující irinotecan. Nicméně výsledky této metaanalýzy jsou dosti kontroverzní a nakonec lze dojít zejména k závěru, že přínos přidání bevacizumabu není vždy stejný. Například největší prospěch je patrný při kombinaci bevacizumabu se samostatným 5-fluorouracilem, naopak není zaznamenáván při kombinaci s infuzními režimy FOLFOX a FOLFIRI a je evidentní v kombinaci s režimem IFL. Naproti tomu tato metaanalýza poměrně přehledně mapuje nežádoucí účinky bevacizumabu. Hypertenze, krvácivé příhody, proteinurie a tromboembolismus jsou podle očekávání významně častější po přidání bevacizumabu. Nežádoucí účinky bevacizumabu byly předmětem další metaanalýzy, zahrnující probandů. 31 Tato metaanalýza prokazuje singifikantní zvýšení mortality v průběhu terapie a signifikantně vyšší riziko krvácivých příhod, neutropenie a perforace gastrointestinálního traktu, překvapivě však nikoliv tromboembolismu. Obdobné výsledky přináší i analýza SEER-Medicare, zahrnující probandů. Prodloužení přežívání je signifikantní u režimů s irinotecanem, nikoliv u režimů s oxaliplatinou. Ani tato analýza nepotvrzuje vyšší riziko tromboembolismu. 32 Otázka přínosu léčby bevacizumabem v kombinaci s oxaliplatinovými režimy FOLFOX-4 a XELOX byla předmětem randomizované studie III. fáze, do níž bylo zařazeno probandů. 33 Na rozdíl od metaanalýz zahrnuje tato studie vysoce homogenní data a dává celkem jednoznačnou odpověď. Prodloužení intervalu do progrese je signifikantní, prodloužení přežívání nikoliv, podíl odpovědí není významně vyšší. Není rozdíl mezi režimy XELOX a FOLFOX-4. Kontroverzí této studie (pravděpodobně významnou) zůstává malý podíl nemocných léčených bevacizumabem až do progrese onemocnění (pouhých 29 %). V otázce, nakolik je přínosná kombinace bevacizumabu s oxaliplatinou, přetrvávají ještě stále nejasnosti. Do jaké míry se na hraničním benefitu podílí potenciální farmakologická interakce, není známo. I přes nejistoty v délce podávání bevacizumabu patří režim FOLFOX s bevacizumabem do standardní terapie, jak ostatně potvrzují významné léčebné protokoly (NCCN, ESMO, ČOS ČLS JEP). K otázce, jak dlouho léčit bevacizumabem, přibývá dat, která potvrzují, že účinek bevacizumabu trvá právě po dobu jeho podávání. Přežívání pak není prodlouženo, pokud se podávání bevacizumabu ukončí před ztrátou účinku, resp. před progresí onemocnění. Otázku kontinuity léčby bevacizumabem řešila randomizovaná studie III. fáze ML 18147, v níž je porovnávána chemoterapie 2. linie (režimy FOLFOX a FOLFIRI) s bevacizumabem a bez bevacizumabu u nemocných s progresí onemocnění po chemoterapii 1. linie, zahrnující také bevacizumab. 34 Studie prokazuje stále signifikantní benefit ve formě prodloužení přežívání ve prospěch přidání bevacizumabu. Možnost prodloužení účinku bevacizumabu ale zatím neovlivňuje standardy terapie. Problémem je rovněž to, že se nepodařilo prokázat jednoznačně přínos pokračování terapie bevacizumabem samotným, ale pouze v kombinaci s chemoterapií. Studie ML18147 podává ještě jednu důležitou informaci po vysazení bevacizumabu (kontrolní rameno studie) není patrná rychlá progrese onemocnění. Obávaný rebound fenomén při vysazení anti-vegf nevzniká. Cetuximab a panitumumab Účinnost obou blokátorů EGFR typu monoklonálních protilátek byla ověřována v četných studiích, které dávají jasné podklady k jejich postavení v 1. i 2. linii léčby nemocných s metastazujícími CRCA. Studie CRYSTAL prokazuje přínos přidání cetuximabu k chemoterapii FOLFIRI. 35 Z dnešního pohledu již historické pojetí studie zařazující nemocné bez podmínky WT KRAS prokazuje signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění, dodatečná analýza pak prokazuje i prodloužení přežívání u onemocnění s WT KRAS. Cetuximab s oxaliplatinovými režimy přináší méně výrazný prospěch. Studie OPUS, též historického pojetí, 36 zařazovala nemocné bez ohledu na status KRAS. Při srovnání režimu FOLFOX s cetuximabem oproti FOLFOX samotnému prokazuje vyšší podíl odpovědí a klinicky nevýznamné, byť signifikantní prodloužení doby do progrese. Nicméně ani po dodatečné stratifikaci není patrné ani u WT KRAS onemocnění signifikantní prodloužení přežívání. Signifikantní však je prodloužení doby do progrese a zvýšení podílu odpovědí. Podobně ve studii COIN 37 byli také zařazeni nemocní bez ohledu na status KRAS. Při porovnání účinků režimu FOLFOX nebo XELOX s cetuximabem vs. samostatně není patrný signifikantní rozdíl v době do progrese ani v délce přežívání. I po stratifikaci nejsou signifikantní rozdíly patrné u WT KRAS. Studie COIN však prokazuje rozdíl při stratifikaci podle režimu chemoterapie. Signifikantního rozdílu v době do progrese se dosahuje v kombinaci s režimem FOLFOX. V kombinaci s režimem XELOX přínos cetuximabu patrný není. Původ tohoto rozdílu zatím jasný není. Ve studii NORDIC (režim FLOX + cetuximab vs. FLOX) 38 se nezdařilo prokázat žádný přínos cetuximabu ani u WT KRAS onemocnění. Převážně negativní studie nepodporují zatím užití cetuximabu s oxaliplatinovým režimem v 1. linii. Přínos přidání panitumumabu k režimu FOLFIRI byl prokázán ve 2. linii chemoterapie u WT KRAS onemocnění. Signifikantní je prodloužení doby do progrese, prodloužení přežívání nikoliv. 39 Podobné výsledky přinesla randomizova- v praxi 7

8 ná studie PRIME, 40 která ověřovala přínos přidání panitumumabu k režimu FOLFOX v 1. linii chemoterapie. Signifikantní je zvýšení podílu objektivních odpovědí a prodloužení doby do progrese u nemocných s WT KRAS. Výsledky studie PRIME rovněž potvrzují význam testování KRAS. V případě mutace vede použití panitumumabu dokonce k signifikantnímu zkrácení doby do progrese onemocnění. Kombinace biologické terapie Předmětem uváděných studií byl přínos jednotlivých prostředků biologické terapie. Logická je otázka, jaké jsou možnosti jejich kombinace a vzájemné potenciace, zvláště pokud cílové struktury (molekuly) nejsou stejné. Cílem dvou randomizovaných studií III. fáze byla účinnost kombinace bevacizumabu a blokátorů EGFR. Studie PACCE 41 ověřuje účinek panitumumabu přidaného k režimu s oxaliplatinou nebo irinotecanem s bevacizumabem v 1. linii terapie. Přidání panitumumabu vede k signifikantnímu zkrácení doby do progrese, zkrácení přežívání a vyšší frekvenci nežádoucích účinků. Podobně studie CAIRO 2 42 ověřuje účinek cetuximabu přidaného k režimu XELOX s bevacizumabem v 1. linii. I přidání cetuximabu u nemocných s WT KRAS vede k signifikantnímu zkrácení doby do progrese, významnější toxicitě a horší kvalitě života v průběhu terapie. Mimo jiné tato studie zahrnuje také onemocnění s mutací KRAS. U těch je rovněž patrné zkrácení doby do progrese. Na základě těchto výsledků je kombinace obou biologických prostředků ze standardní léčby vyloučena. K dispozici je i přímé porovnání účinnosti režimu FOLFIRI s přidáním bevacizumabu vs. s přidáním cetuximabu u onemocnění WT KRAS v recentně publikované randomizované studii FIRE Je patrné signifikantní zvýšení podílu odpovědí a prodloužení přežívání v ramenu s cetuximabem a není rozdíl v době do progrese. Pořadí 1. a 2. linie chemoterapie a biologické terapie Uvedený výčet výsledků pouze nejdůležitějších studií, možná poněkud nepřehledný, ukazuje složitost volby terapie 1. a 2. linie s řadou stupňů volnosti i s řadou zábran. Evidentní je požadavek na včasné stanovení biomarkerů, minimálně vyšetření mutace KRAS. S ohledem na kontinuální průběh chemoterapie a biologické léčby v několika liniích je vhodné analýzu provést ihned po zjištění metastatického procesu. Variace v rámci omezeného spektra účinných léků při přechodu na terapii 2. linie logicky vede k otázce, zda je určité pořadí látek účinnější než jiné. Odpověď dávají opět některé studie III. fáze. Randomizovaná studie GERCOR 44 prokazuje zcela identickou účinnost pořadí FOLFOX 1. linie, FOLFIRI 2. linie a pořadí opačného. Analýza sedmi studií III. fáze prokazuje korelaci parametru přežívání s počtem uplatněných účinných látek bez ohledu na jejich pořadí. 45 Nejdelší přežití je patrné při uplatnění triády fluoropyrimidin, oxaliplatina, irinotecan v průběhu celé terapie bez ohledu na pořadí. Toto zjištění mimo jiné ukazuje, jak parametr přežívání málo reprezentuje účinnost jednotlivých látek nebo jejich kombinací. Složitější situace je v oblasti biologické terapie. Výše uvedená studie TML prokázala účinnost bevacizumabu po progresi onemocnění. Výsledky lze také interpretovat v širší rovině jako účinnost pokračující (kontinuální) blokády VEGF s implikací do terapie další, 3. linie terapie. Navíc studie ECOG E 3200 prokazuje signifikantní prodloužení přežívání po přidání bevacizumabu k režimu FOLFOX ve 2. linii terapie následující po režimech 1. linie bez bevacizumabu. Naproti tomu se nikdy nezdařilo prokázat účinnost bevacizumabu v monoterapii ve 2. linii. Blokátory EGFR cetuximab a panitumumab prokázaly účinnost v terapii 2. linie následující po režimu bez blokátorů EGFR. U obou blokátorů proběhlé studie ověřily účinnost s režimem obsahujícím irinotecan, FOLFIRI a dosahuje se signifikantního prodloužení doby do progrese onemocnění a nesignifikantního prodloužení délky přežívání. Nikdy nebyla prokázána účinnost panitumumabu v případě progrese při léčbě cetuximabem, byť i tato otázka byla předmětem studií (PanErb trial) 46 a u blokátorů EGFR není patrný (logicky) vliv pokračování účinnosti po progresi na primární kombinaci s chemoterapií jako u inhibitorů VEGF. Terapie 3. linie Spektrum cytostatik (fluoropyrimidin, irinotecan, oxaliplatina) a biologických léčiv (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) s možností využít jeden biomarker dostačuje na variace dvou linií chemoterapie, pro další linii pak je třeba hledat další látky. Terapie 3. linie vyšla z předpokladu prodlouženého účinku blokády VEGF. Další blokátor VEGF (fúzní molekula fragmentu receptoru pro VEGF a Fc části IgG1 tzv. VEGF trapper) ziv-aflibercept byl ověřován v randomizované studii VELOUR 47 po ztrátě účinnosti režimu s oxaliplatinou. Porovnání kombinace ziv-aflibercept + FOLFIRI vs. FOLFIRI prokazuje signifikantní prodloužení délky přežívání. Zařazení ziv-afliberceptu se zatím opírá pouze o výsledky v kombinaci s irinotecanovým režimem. Multikinázový inhibitor regorafenib (moduluje receptory VEGF, FGF, PDGF, BFAF, KIT a RET) byl předmětem multicentrické randomizované studie III. fáze CORRECT. 48 Design studie směřuje k zařazení regorafenibu do třetí a další řady terapie. Srovnává regorafenib vs. placebo u nemocných s progresí na veškeré standardní terapii. Prodloužení doby přežívání a doby do progrese je statisticky významné, byť klinicky nikoliv přežívání 6,4 měsíce vs. 5,0 měsíce, doba do progrese 1,9 měsíce vs. 1,7 měsíce, tzn. 6 dní (!). I přes nevýrazné výsledky je zatím biologická léčba možností dalších linií terapie po vyčerpání spektra chemoterapie. Biomarkery Výše uvedené přehledy studií o velkých počtech probandů často uvádějí klinicky nevýznamné, byť signifikantní rozdíly v hodnotách různých parametrů účinnosti. Studie vycházejí z nutného (byť vědomě nesprávného) předpokladu homogenity v odezvě na léčbu nebo spíše z vědomé neschopnosti odezvu jakkoliv predikovat. 8 v praxi