prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., a kol.

Transkript

1 Diseminovaný kolorektální Diseminovaný kolorektální karcinom karcinom Strategie Strategie léčby léčby prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., a kol.

2 Hledání optimálního postupu, zejména u pacientů s jaterními metastázami, je velmi komplexní. Jedině dobře nastavená obousměrná komunikace mezi odborníky spádu a center zajistí nemocným kvalitní péči a u části pacientů naději na léčbu přinášející dlouhodobé přežití. prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. Velmi důležité je hodnocení vlastního vyšetření. Nejlepší způsob, jak zvýšit nejen senzitivitu, ale i specificitu těchto vyšetření, je nezávislé dvojí čtení. To znamená, že snímky hodnotí dva lékaři radiologové, kteří se musí na nálezu shodnout. prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA Věřím, že postupnými organizačními kroky dosáhneme rovnocenných šancí na přežití u většiny pacientů s kolorektálním karcinomem dříve, než se objeví další terapeutické možnosti. prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Schéma 1 Diagnosticko-terapeutická rozvaha u pacientů s mcrc. Pacient s mcrc st. IV Multidisciplinární indikační komise viz. str. 40 Hodnocení operability Hodnocení resekability Molekulární prediktivní faktory viz. str. 45, 51 viz. str. 47, 53 viz. str. 48, 54 Primárně resekabilní metastázy Hraničně resekabilní metastázy Neresekabilní metastázy Rozhodnout o případné konverzní léčbě Volba konverzní léčby: chemobioterapie, chemoterapie 1. linie agresivní léčby 1. linie šetrnější léčby Restaging Resekce metastáz Resekce metastáz Pokračování konverzní léčby Restaging Chemoterapie + cílená léčba (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) Chemoterapie 5-FU/leukovorin nebo kapecitabin + bevacizumab Rozhodnout o případné zajišťovací léčbě (chemoterapie, chemobioterapie) Volba zajišťovací léčby Další linie léčby, chemobioterapie, chemoterapie Kurativní cíl léčby, významné prodloužení 5letého přežití Paliativní cíl léčby: co nejdelší prodloužení života při zachování jeho dobré kvality

3 Diseminovaný kolorektální Diseminovaný kolorektální karcinom karcinom Strategie Strategie léčby léčby prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. as. MUDr. Petr Kysela, Ph.D. MUDr. Jiří Tomášek

4 Zdeněl Kala, Vlastimil Válek, Rostislav Vyzula Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Vyloučení odpovědnosti: Autoři, vydavatel a všichni zúčastnění věnovali maximální možnou péči správnosti informací uvedených v této knize všechny byly kontrolovány a uváděny do souladu s aktuálním stavem znalostí v době přípravy díla. Přesto však nelze s naprostou jistotou zaručit absolutní bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoliv nároky na úhradu přímých či nepřímých škod. Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez písemného souhlasu vydavatele a společnosti Roche. Publikace v elektronické verzi je k dispozici na Autoři: prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. 1 prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA 2 prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. 3 Recenze a spoluautorství vybraných kapitol: MUDr. Jiři Tomášek 3 Obrazová dokumentace: as. MUDr. Petr Kysela, Ph.D. 1 1) Chirurgická klinika FN Brno a lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno 2) Radiologická klinika FN Brno a lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno 3) Klinika komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu a lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno Zdeněk Kala, Vlastimil Válek, Rostislav Vyzula, Jiří Tomášek, Petr Kysela, 2012 Roche s.r.o., 2012 KAP CZ, s.r.o., 2012 Koordinace projektu a redakční práce: nakladatelství Axonite CZ, s.r.o. ( Design, sazba a tisk: KAP CZ, s.r.o. ( Vydala společnost KAP CZ, s.r.o., Palackého náměstí 2, Brno ( První vydání, Brno 2012 Vydání publikace bylo podpořeno společností Roche ISBN

5 Obsah Stručný úvod onkologa...5 Stručný úvod chirurga...9 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa...14 Zásadní opatření pro léčbu nemocných s mcrc...15 Chemoterapie v léčbě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mcrc)...21 Cílená léčba nemocných s mcrc...24 Bevacizumab a léčba nemocných s mcrc...25 Bevacizumab a klinický registr ČOS ČLS JEP...29 Bevacizumab a konverze metastáz k resekabilitě...30 Bevacizumab a histologické hodnocení úspěšnosti léčby (tzv. patologická odpověď)...31 Kolorektální karcinom z pohledu onkochirurga...35 Multidisciplinární indikační léčebná komise...38 Kritéria operability a resekability...40 Metachronní jaterní metastázy kolorektálního karcinomu...42 Metachronní JMCRC: úvodní poznámky ke skupinám A (primárně resekabilní) a B (potenciálně resekabilní)...42 Metachronní JMCRC: skupina A primárně resekabilní metastázy, chirugická obtížnost resekce 1. a 2. stupně...45 Metachronní JMCRC: skupina A primárně resekabilní metastázy, speciální situace...46 Metachronní JMCRC: skupina B potenciálně resekabilní metastázy...47 Metachronní JMCRC: skupina C metastázy, které nebudou nejspíše nikdy resekabilní...48 Synchronní jaterní metastázy kolorektálního karcinomu...49 Synchronní JMCRC: symptomatický primární nádor...50 Synchronní JMCRC: asymptomatický a oligosymptomatický primární nádor...51 Synchronní JMCRC: asymptomatický či oligosymptomatický primární nádor skupina A primárně resekabilní JMCRC...51 Synchronní JMCRC: asymptomatický či oligosymptomatický primární nádor skupina B potenciálně resekabilní JMCRC...53 Synchronní JMCRC: asymptomatický či oligosymptomatický primární nádor skupina C neresekabilní JMCRC...54 Metastazující karcinom rekta...54 Asymptomatický nádor rekta s jaterními metastázami...57 Symptomatický nádor rekta s jaterními metastázami...58 Kazuistika...59 Kolorektální karcinom z pohledu radiologa...62 Vyšetření jaterních metastáz...62 CT vyšetření...63 MR vyšetření...66 Intervenční výkony...67 Kolorektální karcinom v otázkách a odpovědích

6 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Multimediální portál pro lékaře, zdravotníky i veřejnost nejen o onkologii a medicíně Hledáte možnost, jak poskytnout svým pacientům fundované informace a ušetřit čas? Nabídněte jim portál 4

7 Stručný úvod onkologa Stručný úvod onkologa prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Epidemiologická situace v oblasti kolorektálního karcinomu (CRC) se ani v současné době nezlepšuje. Navzdory edukačním programům, dlouholetým snahám o sofistikovaný screening a ostatním možnostem preventivních snah je situace stále kritická. V incidenci jsme trvale na prvním nebo předním místě na světě, zvláště u mužů. Dosavadní snahy o zvrácení této neutěšené situace selhaly. Je pravděpodobné, že incidence může klesat postupně a zabere delší časové období, poněvadž se jedná o komplexní metody s dlouhodobým nástupem účinku. V roce 2012 můžeme očekávat necelých 9000 nových pacientů, z nichž více než polovina bude v pokročilém stadiu onemocnění. Naroste i počet relapsů původně nižších stadií, které si budou vyžadovat komplexní řešení. Multidisciplinární spolupráce Z hlediska klinické, interní onkologie si lékaři uvědomují nutnost multidisciplinární spolupráce. Možnosti zlepšení celkového přežití a přežití bez progrese za použití standardní chemoterapie a cílené biologické léčby jsou známé. Biologická léčba se již posunula do první linie podání, což je maximum, kterého je v současné době možné dosáhnout. Její použití v adjuvanci časných stadií se rozsáhle zkouší, ale výsledky zatím nejsou povzbudivé. Česká onkologická společnost (ČOS) 10 let vydává vlastní zásady cytostatické léčby, které odrážejí nejen aktuální situaci v léčbě na zásadách evidence based medicine, ale také na základě současných a platných možností úhrady pojišťovnami. Tímto způsobem se naše onkologie v možnostech léčby dostala na úroveň vyspělého světového zdravotnictví. Základy pro adekvátní léčebnou péči, použitelnou pro každého pacienta v republice, byly nastaveny. 5

8 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Nicméně organizačně je jasné, že situace je odlišná. Ne všichni pacienti se dostanou k moderní strategii léčby. Ne všichni možní pacienti se představí u multidisciplinární komise Komplexního onkologického centra (KOC) a ne ve všech KOC takové komise pravidelně zasedají. V tomto směru máme rezervy. Je pochopitelné, že hlavní roli bude hrát zlepšení indikovanosti zajišťovací léčby časných stadií založené na přesnější diagnostice. Chirurgické postupy, stanovení jejich standardů, nové prediktory pro prognózu onemocnění stanovené ještě před operací nebo těsně po ní a průkaz účinné cílené zajišťovací léčby by měly pomoci v dalším zlepšení celkové prognózy. Metastatické onemocnění lze ovlivnit řadou léčebných modalit, ale zároveň čeká na další vývoj ve výzkumu nejen cílené léčby, ale i operačních možností. Zatím je však nejefektivnější zorganizovat dosavadní léčebné možnosti do optimálního postupu tak, aby se využily všechny současné možnosti v optimální strategii. Na prvém místě se nabízí zavedení multidisciplinárních konzultačních komisí, které budou složeny z klinických onkologů, radioterapeutů, diagnostiků, chirurgů a patologů. Takové komise by měly být naprostou samozřejmostí každého Komplexního onkologického centra a měly by pravidelně fungovat. Každý pacient s diseminovaným onemocněním by měl projít touto komisí, aby byl stanoven optimální postup léčby. Samotná systémová chemoterapie či chemobioterapie nemusí být vždy tou nejlepší cestou. Zvažování neoadjuvance a následného chirurgického zákroku je rovněž možné. Význam operability jaterních metastáz se jeví jako zásadní pro prognózu tohoto onemocnění. 6

9 Stručný úvod onkologa Individuální výběr z široké palety možností léčby je zásadní Osud nemocných s kolorektálním karcinomem je zcela v rukou lékařů. Publikace, kterou právě čtete, by měla být nápomocná k logické úvaze, co dál s pacientem a jak mu nejlépe pomoci na základě současných znalostí. Souhrnně se dá říci, že je třeba se zamyslet nad následujícími body: 1. Podpora funkčnosti multidisciplinárních komisí v KOC 2. Primární úvaha o operabilitě metastáz u každého nemocného s kolorektálním karcinomem 3. Využívání možností moderní chemobioterapie k neoadjuvantní, konverzní léčbě u hraničně operabilních metastáz 4. Podpora dalšího rozvoje molekulárního profilování nádorů ke stanovení optimální cílené léčby 5. Dodržování standardu ČOS (Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění) a kontrola postupů přes klinické registry ČOS 6. Zadávání pacientů do klinického kolorektálního registru CORECT Věřím, že postupnými organizačními kroky dosáhneme rovnocenných šancí na přežití u většiny pacientů s kolorektálním karcinomem dříve, než se objeví další terapeutické možnosti. Poznámka k názvosloví V českém i světovém písemnictví se vyskytuje směs různých názvosloví. Pro tuto publikaci jsme se shodli na tom, že kombinaci chemoterapie a monoklonálních protilátek užívaných v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu (mcrc) budeme souhrnně nazývat chemobioterapie. Neoadjuvantní léčbou je myšlena léčba před operací metastáz, používáme i označení konverzní, případně indukční. Jako zajišťovací je myšlena pooperační léčba nemocných s nádorem ve IV. stadiu. 7

10 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Schéma 2 Potřebuje nemocný intenzivní, agresivní léčbu? Rozhodnutí ve spolupráci s mezioborovou komisí KOC Potřebuje nemocný intenzivní, agresivní léčbu? Pacient Celkový stav Komorbidity Předchozí léčba Pokud ano, jaký režim? Nádor Resekabilita metastáz Stupeň progrese Rychlost zmenšení velikosti nádoru Bezpečnost léčby Preference nemocného Nemutovaný KRAS Dvojkombinace + bevacizumab Dvojkombinace + cetuximab Dvojkombinace + panitumumab* KRAS mutovaný nebo nevyšetřený Dvojkombinace + bevacizumab V úvahu je třeba vzít i recentní stav úhrady léčby pro danou indikaci * K nebyly pro tento režim stanoveny podmínky a výše úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pokud ne? Nemutovaný, mutovaný nebo nevyšetřený KRAS 5-FU, kapecitabin + bevacizumab 8

11 Stručný úvod chirurga Stručný úvod chirurga prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. Již v době stanovení diagnózy kolorektálního karcinomu se přibližně 20 % pacientů nachází v nejpokročilejším, tedy ve IV., stadiu onemocnění se vzdálenými metastázami, které se manifestují nejčastěji v játrech. U dalších pacientů se metastázy vyskytnou v podobě tzv. metachronních metastáz (opět nejčastěji jater) až v průběhu léčby po dřívějším odstranění primárního CRC. Toto se týká asi 50 % pacientů. Přestože se jedná o velmi závažné onemocnění, pokrok v onkologické a onkochirurgické léčbě vedl zejména v posledních 10 letech k výraznému zlepšení prognózy takto postižených pacientů. Hledání optimálního postupu, především u pacientů s jaterními metastázami (JMCRC), je velmi komplexní. Nejvhodnějším řešením se jeví (podobně jako u většiny pacientů s JMCRC) projednání každého konkrétního kandidáta agresivního pojetí léčby multidisciplinární onkologickou komisí v KOC za účasti lékařů minimálně 3 odborností onkologa, radiologa a chirurga. Vhodnější je však účast i dalších odborníků radioterapeuta, patologa, event. hepatologa, gastroenterologa. Spolupráce odborníků KOC a odborníků spádu je proces obousměrný. Při incidenci CRC a prevalenci pacientů ve IV. stadiu CRC nebudou komise KOC schopny zvládnout všechny pacienty ve IV. stadiu choroby. Jedině dobře nastavená obousměrná komunikace mezi uvedenými odborníky spádu a center zajistí nemocným kvalitní péči a u části pacientů zvýší naději na dlouhodobé přežití. Základním pilířem léčebného algoritmu je komplexní zhodnocení stavu pacienta, zda je, či není kandidátem ofenzivní (agresivní) léčby. 9

12 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby U kandidátů agresivní léčby pak následně multidisciplinární tým odborníků řeší schopnost pacienta podstoupit operaci operabilitu a technickou možnost nádor odstranit resekabilitu. Oba parametry jsou do jisté míry subjektivní, zejména pak rozhodnutí o resekabilitě, které závisí na zkušenostech onkochirurgického pracoviště a personálním i technickém vybavení nejen chirurgického pracoviště, ale i dalších (radiodiagnostiky, onkologie, radiační onkologie, hepatologie, anesteziologie a intenzivní medicíny, patologie, hematologie aj.), která se podílejí na před-, peri- a pooperační péči. Pacienti, kterým je možné kompletně odstranit makroskopický primární nádor i veškerá metastatická ložiska (R0 resekce), mají signifikantně lepší prognózu přežití než ostatní. Proto je prvořadým cílem snažit se směřovat veškerou léčbu k dosažení resekce označované v anglosaském písemnictví jako curative intent. Resekční léčba je však možná pouze u % pacientů s JMCRC a musí být doplněna perioperační onkologickou léčbou. Resekabilitu lze zvýšit nejen konverzní onkologickou léčbou (chemobioterapie), ale i některými intervenčně radiologickými metodami (například embolizace větve v. portae k navýšení objemu reziduálního jaterního parenchymu atd.) a speciálními chirurgickými postupy (například etapové operace). Metachronní JMCRC Relativně jednodušší je situace u tzv. metachronních JMCRC, kdy primární nádor byl již v minulosti odstraněn, a tak hodnotíme pouze možnost radikálního odstranění metastatického jaterního postižení. Důležitou podmínkou je absence extrahepatálního postižení (či přítomnost takového extrahepatálního postižení, které lze též kurativně odstranit například metastáza plíce či nadledviny). Na základě komplexního vyšetření pacienta s využitím nejmodernějších zobrazovacích metod se hodnotí schopnost technicky odstranit všechna(!) metastatická ložiska jater za 10

13 Stručný úvod chirurga cenu R0 resekce při zachování dobré vaskularizace jater, kvalitní žilní a biliární drenáže a dostatečného objemu zbytkových jater, aby byla zajištěna jejich dobrá funkce. Postižení jater metastázami dělíme na skupiny jasně resekabilních, hraničně či potenciálně resekabilních a tzv. nikdy neresekabilních metastáz. Pacienti mohou v průběhu léčby přejít ze skupiny resekabilních do neresekabilních, ale i naopak. Proto je nutné opakované posouzení nálezu na zobrazovacích vyšetřeních v prostředí multidisciplinární komise. U pacientů zařazených do skupiny nikdy neresekabilních metastáz je základní léčebnou modalitou systémová chemobioterapie nebo chemoterapie s restagingem každé 3 měsíce léčby. Restaging má za cíl stanovit progresi, která by si vynutila změnu onkologické léčby, či případnou regresi se změnou v resekabilní stav. U pacientů ve skupině hraničně (potenciálně) resekabilních metastáz je vhodné zahájit léčbu ve většině případů chemobioterapií/chemoterapií, která by však měla být limitována maximálně na 3 4 měsíce před plánovaným restagingem a eventuální plánovanou resekcí. U pacientů primárně resekabilních je případná cytostatická léčba vhodná až po léčbě resekční. Výjimku představují pacienti s více než třemi jaterními metastázami, kdy je vhodná neoadjuvantní chemobioterapie či chemoterapie. I ta by však měla být limitována maximálně třemi měsíci, protože prolongovaná onkologická léčba vede ke zvýšení morbidity resekcí a může vyústit i ve vymizení metastáz na zobrazovacích metodách (tzv. missing metastases) s velkým rizikem vitálního rezidua těchto ložisek. Synchronní JMCRC U synchronního postižení je kvalitativně komplexnější situace, která je dána přítomností primárního nádoru tračníku či rekta. Pokud vytváří primární nádor významné klinické syn- 11

14 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby dromy, které pacienta ohrožují (významná obstrukce nebo krvácení), je nutné situaci řešit bez odkladu, a to invazivně chirurgicky, endoskopicky (stent) nebo intervenčně radiologicky (selektivní embolizace) nebo kombinací metod. Chemoterapie je v tomto případě až druhotnou modalitou. U oligosymptomatického či asymptomatického origa je prostor pro komplexní onkologickou rozvahu. Je nutné při ní vycházet opět z celkového hodnocení stavu pacienta, operability a resekability primárního nádoru a metastáz, opět s možným využitím zařazení pacientů s JMCRC do již uvedených 3 skupin snadno resekabilních, potenciálně/hraničně resekabilních a nikdy neresekabilních metastáz. U pacientů zařazených do skupiny nikdy neresekabilních metastáz není indikace k resekci primárního nádoru, ale první modalitou je systémová chemobioterapie/chemoterapie. Je nutné si uvědomit, že vřazení chirurgické resekce primárního nádoru nepřináší pacientovi žádný prospěch. Jediným výsledkem může být riziko oddálení protinádorové léčby v případě komplikací léčby chirurgické! Odklad systémové terapie však může mít pro pacienta fatální důsledky. Pokud mají pacienti resekabilní primární i sekundární nádor(y), je nutné vždy zvážit neoadjuvantní léčbu, protože takto léčení pacienti mají lepší prognózu. 12

15 Stručný úvod chirurga Schéma 3 Rozdělení nemocných podle klinického průběhu a možné strategie léčby. Pacient s mcrc Spádový chirurg, spádový onkolog Multidisciplinární komise KOC Metachronní jaterní metastázy Synchronní jaterní metastázy viz. str. 45 Jasně resekabilní viz. str. 47 Hraničně resekabilní viz. str. 48 Nikdy neresekabilní viz. str. 50 Ohrožující symptomy primárního nádoru viz. str. 51 Oligosymptomatický či asymptomatický primární nádor Případná neoadjuvantní chemoterapie Chemobioterapie konverzní viz. str. 51 Systémová Chirurgie, endoskopie, chemobioterapie intervenční radiologie Resekabilní R0 resekce při zachování dobré vaskularizace, kvalitní drenáže a dostatku parenchymu jater Resekce Chemobioterapie perioperační Restaging viz. str. 53 Hraničně resekabilní viz. str. 54 Neresekabilní Postresekční zajišťovací chemoterapie Resekce primárního nádoru může zbytečně oddálit systémovou chemobioterapii 13

16 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Jedním z přetrvávajících problémů v naší zemi je pozdní záchyt nemocných až 56 % nemocných s kolorektálním karcinomem přichází ve stadiích III a IV, u kterých je prognóza celkově nepříznivá (tab. 1). To jen podtrhuje důležitost snahy poskytnout nemocným ve stadiu IV komplexní léčbu, která zahrnuje chirurgické, onkologické, radiologické i radioterapeutické modality a u onkologických metod léčby ve vhodné sekvenci nabízí nemocnému dostupné kombinace jak agresivní, tak šetrnější chemoterapie kombinované s cílenou léčbou. Doporučený postup Při prvním kontaktu s pacientem s kolorektálním karcinomem je třeba zvažovat následující otázky: 1. Dokončit staging onemocnění? 2. U časných stadií: je onemocnění vhodné k operačnímu řešení s následnou zajišťovací léčbou? U karcinomu rekta je onemocnění vhodné k neoadjuvantní léčbě? 3. U metastatického onemocnění: je vhodná chirurgická resekce lokálního relapsu? 4. Je vhodná resekce jaterních metastáz nebo jiná intervenční metoda? 5. Je vhodná neoadjuvantní chemobioterapie u potenciálně resekabilních jaterních metastáz? 6. Je vhodná neoadjuvantní chemobioterapie u primárně resekabilních jaterních metastáz? 7. Je vhodná resekce ojedinělých metastáz v plicích nebo kostech? 8. Je vhodná paliativní radioterapie? 9. Je vhodná pouze chemobioterapie u neresekabilního onemocnění? 10. Je vhodné zařadit pacienta do klinické studie? 14

17 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Tabulka 1 Pravděpodobnost 5letého přežití podle TNM klasifikace. TNM stadium Odhad počtu nemocných (%) 5leté přežití (%) 0 Rozpoznán jen vzácně Rozpoznán jen vzácně I II III IV Uvedených bodů by mohlo být i více, ale na základní stanovení strategie stačí. Otázek je mnoho, možnosti léčebné strategie se rovněž významně rozšiřují, a tak není mnohdy jednoduché stanovit optimální postup u daného pacienta. Rozhodnutí závisí nejen na pohledu klinického, interního onkologa, ale i patologa, radiologa a chirurga. Proto je vhodné, aby o postupu rozhodla multidisciplinární komise. Taková komise by měla pravidelně zasedat v každém Komplexním onkologickém centru. Na druhé straně je pochopitelné, že ne všech téměř 9000 pacientů musí komisí projít, jednak z důvodu jasného postupu podle stagingu onemocnění a jednak takové množství pacientů 13 komisí v průběhu jednoho roku nezvládne. Zásadní opatření pro léčbu nemocných s mcrc 1. Pacienta s karcinomem rekta primárně zvážit pro neoadjuvantní chemoradioterapii podle známých kritérií uvedených v doporučeních České onkologické společnosti (Doporučené léčebné postupy v onkologii vybrané kapitoly, 2. U pacienta s metastázami kolorektálního karcinomu zvážit operační sekvenci primární nádor/metastázy. 15

18 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby 3. U lokoregionální diseminace (játra, plíce, kosti) odlišit primární resekabilitu metastáz/y, potenciální resekabilitu a jasnou neprospěšnou chirurgickou intervenci. Vždy je nutné brát v úvahu individuálního pacienta, jeho komorbidity a potenciál prospěšnosti zlepšení celkového přežití (OS) nebo prodloužení doby do progrese (PFS). 4. Pacienty k chemobioterapii odeslat na klinickou, interní onkologii v rámci KOC, kde bude na základě prediktivních parametrů léčba pro první linii nebo neoadjuvantní záměr stanovena. 5. Nutnost podání chemobioterapie na specializovaném pracovišti je dána schopností získat dostatečně rychle vyšetření prediktivních parametrů, mít technicky a odborně vybavenou přípravnu cytostatik a biologické léčby, odborně zvládnout medicínské řešení vedlejších příznaků chemobioterapie, tedy minimalizovat možné poškození pacienta. 6. Kvalifikovaný postup při rozhodování o typu chemobioterapie, v souladu s doporučenými postupy ČOS (ESMO a NCCN doporučení jsou vedena evidence based medicine, a tedy mnohdy jen návodem, ale nikoli praktickou ukázkou možností v ČR). Česká onkologická společnost ČLS JEP a Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně každoročně provádí expertní populační predikce počtu nově zachycených nemocných, jejich prevalence a počtu léčených pro hlavní indikace. Predikce jsou zveřejněny na Tabulky 2 až 5 ukazují predikci incidence, prevalence a léčebné prevalence nemocných ve IV. stadiu kolorektálního karcinomu pro rok 2012 a pro jednotlivé kraje ČR. 16

19 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Tabulka 2 Karcinom tlustého střeva (C18 C19) predikce incidence a prevalence v roce Karcinom tlustého střeva (C18 C19) Predikce celkové incidence v roce 2012 Stadium IV CELKEM Predikce celkové prevalence v roce 2012 Stadium IV CELKEM Hl. m. Praha Středočeský kraj Jihočeský kraj Plzeňský kraj Karlovarský kraj Ústecký kraj Liberecký kraj Královéhradecký kraj Pardubický kraj Kraj Vysočina Jihomoravský kraj Olomoucký kraj Zlínský kraj Moravskoslezský kraj Česká republika Údaj obsahuje úplnou incidenci nádorového onemocnění včetně nových nádorů diagnostikovaných u onkologických pacientů. První nádory v dané lokalizaci u pacientů, kteří již v minulosti onemocněli jiným nádorovým onemocněním, představují 15,6 % uvedeného počtu u stadia I, 13,6 % u stadia II, 12,5 % u stadia III, 13,1 % u stadia IV a 16,7 % u onemocnění s neznámým stadiem. Nádory u pacientů, kteří již v minulosti onemocněli stejným onemocněním, představují u uvedených stadií 4,2 %, 2,5 %, 2,1 %, 1,8 % a 1,4 %. 17

20 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Tabulka 3 Karcinom tlustého střeva (C18 C19) predikce počtu pacientů léčených v roce 2012 protinádorovou terapií. 1 Karcinom tlustého střeva (C18 C19) Nově diagnostikovaní pacienti ve stadiu IV Pacienti pravděpodobně léčení s pokročilým onemocněním Diseminované relapsy a progrese u pacientů diagnostikovaných v předchozích letech Pokročilá stadia celkem Pravděpodobně léčení CELKEM Hl. m. Praha Středočeský kraj Jihočeský kraj Plzeňský kraj Karlovarský kraj Ústecký kraj Liberecký kraj Královéhradecký kraj Pardubický kraj Kraj Vysočina Jihomoravský kraj Olomoucký kraj Zlínský kraj Moravskoslezský kraj Česká republika Odhady zahrnují všechny zhoubné nádory včetně dalších primárních nádorů u stejného pacienta (duplicity, triplicity ) viz legenda u odhadů incidence a prevalence v bodě 1. Predikce nezahrnují neterminální relapsy onemocnění a průběžnou dispenzární péči. Poznámka: Podíl pacientů léčených protinádorovou terapií v jednotlivých stadiích (dle dat NOR za období ): stadium I 91,8 %, stadium II 95,8 %, stadium III 95,2 %, stadium IV 68,1 %. 18

21 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Tabulka 4 Karcinom konečníku (C20) predikce incidence a prevalence v roce Karcinom konečníku (C20) Predikce celkové incidence v roce 2012 Stadium IV CELKEM Predikce celkové prevalence v roce 2012 Stadium IV CELKEM Hl. m. Praha Středočeský kraj Jihočeský kraj Plzeňský kraj Karlovarský kraj Ústecký kraj Liberecký kraj Královéhradecký kraj Pardubický kraj Kraj Vysočina Jihomoravský kraj Olomoucký kraj Zlínský kraj Moravskoslezský kraj Česká republika Údaj obsahuje úplnou incidenci nádorového onemocnění včetně nových nádorů diagnostikovaných u onkologických pacientů. První nádory v dané lokalizaci u pacientů, kteří již v minulosti onemocněli jiným nádorovým onemocněním, představují 15,6 % uvedeného počtu u stadia I, 13,6 % u stadia II, 12,5 % u stadia III, 13,1 % u stadia IV a 16,7 % u onemocnění s neznámým stadiem. Nádory u pacientů, kteří již v minulosti onemocněli stejným onemocněním, představují u uvedených stadií 4,2 %, 2,5 %, 2,1 %, 1,8 % a 1,4 %. 19

22 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Tabulka 5 Karcinom konečníku (C20) predikce počtu pacientů léčených v roce 2012 protinádorovou terapií. 1 Karcinom konečníku (C20) Nově diagnostikovaní pacienti ve stadiu IV Pacienti pravděpodobně léčení s pokročilým onemocněním Diseminované relapsy a progrese u pacientů diagnostikovaných v předchozích letech Pokročilá stadia celkem Pravděpodobně léčení CELKEM Hl. m. Praha Středočeský kraj Jihočeský kraj Plzeňský kraj Karlovarský kraj Ústecký kraj Liberecký kraj Královéhradecký kraj Pardubický kraj Kraj Vysočina Jihomoravský kraj Olomoucký kraj Zlínský kraj Moravskoslezský kraj Česká republika Odhady zahrnují všechny zhoubné nádory včetně dalších primárních nádorů u stejného pacienta (duplicity, triplicity ) viz legenda u odhadů incidence a prevalence v bodě 1. Predikce nezahrnují neterminální relapsy onemocnění a průběžnou dispenzární péči. Poznámka: Podíl pacientů léčených protinádorovou terapií v jednotlivých stadiích (dle dat NOR za období ): stadium I 91,8 %, stadium II 95,8 %, stadium III 95,2 %, stadium IV 68,1 %. 20

23 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Chemoterapie v léčbě nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mcrc) Stanovení strategie onkologické léčby, volba režimů apod. jsou v půlročních intervalech zveřejněny v publikaci Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění ( Schémata 4 a 5 jsou použita se schválením autorů modré knihy ČOS. Schéma 4 Paliativní systémová léčba karcinomu tlustého střeva a konečníku. Pacient není schopen absolvovat intenzivní léčbu. INICIÁLNÍ LÉČBA PŘEŠETŘENÍ Pacient není schopen absolvovat intenzivní léčbu Kapecitabin ± bevacizumab^ nebo 5-FU/leukovorin ± bevacizumab^ Stav pacienta se zlepšil Stav pacienta se nezlepšil Léčba dle protokolu odpovídajícího léčbě po první progresi Nejlepší možná podpůrná léčba/péče** POZNÁMKA: ^ Kontraindikace k podání bevacizumabu jsou: alergie na bevacizumab, těhotenství a kojení. ** Při zvážení všech rizik a přínosu léčby, interkurencí, předpokládané délky života. Efekt chemoterapie nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem založené na fluoropyrimidinech (5-FU, kapecitabin) v několika studiích potvrdil medián celkového přežití 11 až 13 měsíců. Irinotekan původně potvrdil přínos pro přežití v druhé linii léčby, posléze se společně s bolusovým podáním FUFA (režim IFL) stal standardem léčby první linie. Následně bylo prokázáno, že kontinuální režim FOLFIRI má lepší výsledky než bolusový režim IFL. V druhé linii byl prokázán přínos kombinace oxaliplatiny a FUFA (FOLFOX). Posléze bylo zjištěno, že režim FOLFOX je v první linii účinnější než IFL a v další studii bylo při volbě sekvence FOLFOX FOLFIRI (infuzní FUFA + irinotekan), nebo FOLFIRI FOLFOX 21

24 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Schéma 5 Paliativní systémová léčba karcinomu tlustého střeva a konečníku. Pacient je schopen absolvovat intenzivní léčbu. INICIÁLNÍ LÉČBA LÉČBA PO PRVNÍ PROGRESI LÉČBA PO DRUHÉ PROGRESI FOLFOX ± bevacizumab nebo XELOX ± bevacizumab FOLFIRI* nebo XELIRI* nebo irinotekan ± bevacizumab FOLFIRI ± panitumumab Irinotekan + cetuximab nebo monoterapie cetuximab nebo monoterapie panitumumab nebo nebo 5-FU/leukovorin nebo kapecitabin ± bevacizumab FOLFIRI* nebo irinotekan + cetuximab nebo monoterapie cetuximab nebo panitumumab Účast v klinické studii nebo nejlepší možná podpůrná léčba/péče** Pacient je schopen absolvovat intenzivní léčbu nebo FOLFIRI ± bevacizumab nebo XELIRI ± bevacizumab FOLFOX* nebo XELOX* + cetuximab nebo FOLFOX* nebo XELOX* ± bevacizumab Irinotekan + cetuximab nebo monoterapie cetuximab nebo monoterapie panitumumab nebo 22

25 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa nebo FOLFIRI ± cetuximab Irinotekan + cetuximab nebo monoterapie cetuximab nebo panitumumab nebo FOLFIRI nebo XELIRI ± bevacizumab FOLFOX ± cetuximab nebo ± panitumumab FOLFOX nebo XELOX ± bevacizumab POZNÁMKA: *+ bevacizumab (nebyl-li tento použit v předchozí linii léčby). ** Při zvážení všech rizik a přínosu léčby, interkurencí, předpokládané délky života. Monoterapie panitumumabem je možná až po selhání chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů, oxaliplatiny, irinotekanu. Použití cetuximabu a panitumumabu je podmíněno vyloučením mutací KRAS, potvrzení pozitivity EGFR je nutné vzhledem k úhradě. SPC Vectibixu stanovení EGFR nepožaduje. Laboratorní prediktor pro léčbu bevacizumabem není. FOLFOX nebo XELOX nebo účast v klinické studii nebo nejlepší možná podpůrná léčba/péče** Účast v klinické studii nebo nejlepší možná podpůrná léčba/péče** 23

26 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Schéma 6 Kritéria volby agresivní a šetrnější léčby. Potenciálně resekabilní metastázy Mnohočetné metastázy s rychlou progresí, symptomy z nádoru, rizikem rychlého zhoršení Cíl: Zmenšení nádoru Oddálení progrese Intenzivní léčba Chemobioterapie /chemoterapie podle schématu 5 Neresekabilní metastázy, asymptomatické, bez rizika rychlého zhoršení Komorbidity Bez výhledu na resekabilitu Cíl: Oddálení progrese Bezpečnost léčby Šetrná léčba Chemobioterapie /chemoterapie podle schématu 4 zjištěno, že obě možnosti vedou k obdobnému mediánu celkového přežití. Zároveň bylo potvrzeno, že k optimálnímu výsledku v léčbě nemocných s mcrc vede sekvenční podání většiny cytostatik, která mají prokázanou účinnost u tohoto nádoru. Otevřené otázky zůstávají u tzv. Stop and Go sekvencí, treatment holidays, tedy režimů, které hledají možnost snížení výskytu nežádoucích účinků a zachování efektivity léčebného režimu. Cílená léčba nemocných s mcrc K dalšímu pokroku došlo zavedením cílené léčby do schémat onkologické léčby nemocných s mcrc. V současné době jsou v běžné praxi k dispozici tři přípravky: bevacizumab cetuximab panitumumab 24

27 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Poslední dva jmenované patří mezi tzv. antiegfr protilátky, které se váží na extracelulární doménu receptoru pro epidermální růstový faktor. EGFR podporuje růst normálních epiteliálních buněk včetně kůže a vlasových folikulů a je také exprimován různými nádorovými buňkami. Cetuximab je možné kombinovat s režimy na bázi irinotekanu, méně vhodná je kombinace s oxaliplatinou a nevhodná je kombinace s kapecitabinem. Je určen k léčbě nemocných s nemutovaným genem KRAS. Stanovení exprese EGFR je podmínkou úhrady přípravku ze zdravotního pojištění, ale nemá prediktivní význam pro účinnost cetuximabu ani panitumumabu. Panitumumab je možné kombinovat s režimem FOLFOX v linii první a FOLFIRI v linii druhé. Je určen k léčbě nemocných vykazujících nemutovaný gen KRAS*. Mutační stav onkogenu KRAS by měl být stanoven v laboratoři s odpovídajícími zkušenostmi a používající validovanou metodu. Závažnost kožních reakcí často koreluje s klinickou účinností inhibitoru EGFR. Není vhodné podávat panitumumab při progresi po předchozí léčbě s cetuximabem a naopak. * K nebyly pro tento režim stanoveny podmínky a výše úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Bevacizumab a léčba nemocných s mcrc Antiangiogenní léčba je součástí taktiky léčby pacientů s mcrc v České republice od roku Bevacizumab byl nejprve určen pro léčbu nemocných v první linii léčby, posléze byla indikace rozšířena na základě studie E3200 i na druhou linii léčby. Jak ukazuje schéma 7, je možné bevacizumab v kombinaci s chemoterapií užít v první linii léčby jak u nemocných, kde je cílem konverze metastáz k resekabilitě, tak u nemoc- 25

28 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby ných, kde je cílem paliativní léčba, prodloužení přežití a zachování kvality života. Počet nemocných, u kterých se užitím chemoterapie či chemobioterapie (antivegf i antiegfr) dosáhne konverze metastáz k resekabilitě, se ve velkých studiích pohybuje kolem 10 %, v cílených studiích s metastázami omezenými pouze na játra dosahují asi %. Volba konverzního režimu je tedy často i volbou prvoliniového režimu vedeného s paliativním cílem. Schéma 7 Bevacizumab v léčbě nemocných s mcrc. Režim s bevacizumabem zvyšuje počet resekcí metastáz A nezvyšuje výskyt chirurgických komplikací Nemocný s mcrc, kurativní cíl léčby Nemocný s mcrc, paliativní cíl léčby, 1. linie Bevacizumab je možné kombinovat s režimy s irinotekanem i oxaliplatinou Režimy s bevacizumabem prodlužují přežití bez zhoršení kvality života Účinnost bevacizumabu byla prokázána u nemocných s nemutovaným i mutovaným genem KRAS Účinnost i bezpečnost bevacizumabu byla dlouhodobě potvrzena v českém registru Režim s bevacizumabem prodlužuje přežití SPC nevymezuje volbu doprovodného režimu v kombinaci s režimem obsahujícím fluoropyrimidin Účinnost a bezpečnost potvrzena v českém registru Nemocný s mcrc, 2. linie 26

29 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Bevacizumab je možné kombinovat s chemoterapií i v druhé linii léčby. Bevacizumab podávaný ve druhé linii po progresi při léčbě režimem s bevacizumabem je předmětem studie, jejíž zveřejnění se očekává v roce Výsledky studií III. fáze s bevacizumabem shrnuje graf 1. Graf 1 Klinické studie III. fáze s bevacizumabem, 1. linie léčby. OS PFS Režimy s oxaliplatinou Režimy s irinotekanem Nemutovaný Kras 30 BICC-C (n = 57) 8,9 AVF2107g (n = 85) 10 PACCE AIO-0604 (n = 100) 11 Medián OS/PFS (měs.) NO (n total 1400) - 1 CAIRO-2 (n = 368) ,3 vs 19, ,4 vs 8,0 20,3 10,7 MACRO (n = 239) 4 HORIZON III AVF2107g ( n= 713) 5 (n total 813) PACCE 6 (n = 115) 3 23,4 10,4 21,3 10,3 20,3 vs 15,6 10,6 vs 6,2 20,5 11,7 AVIRI (n = 209) 7 22,2 11,0 28,0 11,2 27,7 13,5 (n = 203) 3 24,5 11,5 28,0 10,8 AGITG MAX (n = 152) 12 19,8 8,8 bevacizumab + 0 XELOX/ FOLFOX4 XELOX XELOX FOLFOX6 IFL Režimy FOLFIRI FOLFIRI IFL s irinotekanem Režimy XELOX/ s oxaliplatinou XELIRI Xeloda ± mitomycin C 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al JCO 2007; 10. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 11. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 12. Price, et al. JCO Bevacizumab je možné kombinovat jak s režimy postavenými na irinotekanu, tak na oxaliplatině, v českých i světových odborných doporučeních jsou zařazeny i režimy FUFA/ kapecitabin + bevacizumab u nemocných vyžadujících méně agresivní přístup k léčbě. V retrospektivních analýzách bylo zjištěno, že účinnost a bezpečnost režimů s bevacizumabem je podobná v různých věkových skupinách nemocných, tedy i u starších nemocných. V metaanalýze studií AVF2107g, AVF2192g, NO16966 a E3200 byl zjištěn podobný výskyt nežádoucích účinků u nemocných ve věkových skupinách pod 65 a nad 65 let. 27

30 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Graf 2 Nežádoucí účinky ve studiích první linie léčby nemocných s mcrc s bevacizumabem. Nežádoucí účinky G3/4 (%) 5,0 2,5 0 1 NO16966 Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 (n = 694) Placebo + XELOX/FOLFOX4 (n = 675) Proteinurie Hypertenze Krvácení GIT perforace Poruchy hojení ran Arteriální tromboembolie Nežádoucí účinky G3/4 (%) 12,0 6,0 AVF2107g 2 Bevacizumab + IFL (n = 393) Placebo + IFL (n = 397) 0 NR Proteinurie Hypertenze Krvácení GIT perforace Poruchy hojení ran NR Arteriální tromboembolie 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM Ve skupině nad 70 let byly mírně častější tromboembolie jako jsou častější i v běžné populaci. Účinnost léčby s bevacizumabem byla prokázána ve všech věkových skupinách. Rovněž byla prokázána efektivita režimů s bevacizumabem jak u nemocných s nemutovaným, tak mutovaným genem KRAS. U nemocných s nemutovaným KRAS byl ve studii AVF 2107g pozorován medián přežití delší než 27 měsíců a medián přežití bez progrese přes 13 měsíců. Podobně ve studii Cairo (NEJM 2009) bylo v kombinaci s režimem XELOX pozorováno celkové přežití 22,4 měsíce, ve studii PACCE (JCO 2009) 19,8 měsíce a ve studii AGITH MAX, kde byl bevacizumab podán s kapecitabinem samotným, 19,1 měsíce (JCO 2011). Bezpečnostní profil bevacizumabu je dobře popsán a ve většině případů dobře zvladatelný. V hlavních prvoliniových studiích NO a AVF2107g byl popsán výskyt hyperten- 28

31 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa ze, proteinurie, krvácení, vzácně perforace GIT, komplikace hojení ran a tromboembolické příhody, jak ukazuje graf 2 na předcházející straně. Výsledky klinických studií III. fáze byly potvrzeny v širokém programu observačních studií a pacientských registrů (Brite, First-Beat, ML 18664, Aries). Výsledky potvrdily očekávání účinnost a bezpečnost režimů s bevacizumabem pozorované v randomizovaných studiích byly podobné těm zjištěným v běžné populaci nemocných. I výsledky postregistračních projektů potvrdily, že bevacizumab s chemoterapií je možné smysluplně a bezpečně užít i u nemocných starších 70 let. Bevacizumab a klinický registr ČOS ČLS JEP Jedním z projektů je i klinický registr Avastin CRC ČOS. V říjnu 2011 zahrnoval 3612 validních záznamů o nemocných. Výsledky registru jsou dostupné na Léčebná odpověď (ORR) byla zaznamenána u 41 % nemocných, kontrola nemoci (CR + PR + SD) u 77 % nemocných. U 87 % nemocných nebyly zaznamenány nežádoucí účinky bevacizumabu. Celkové přežití v tomto registru, kde nemocní nejsou rozlišeni podle stavu KRAS, dosáhlo mediánu 27,7 měsíce, 3leté přežití pak 39,7 %. Medián PFS byl 11,4 měsíce a u 15,9 % nemocných bylo sledováno 3leté přežití bez progrese nádoru (graf 3 na str. 30). V polovině roku 2011 došlo ke sjednocení registrů pro cílenou léčbu kolorektálního karcinomu a vznikl tak nový registr CORECT. Toto nové pojetí registru umožní komplexně hodnotit data o léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem v celém jejím průběhu, ve všech liniích protinádorové terapie. Výsledky jsou pravidelně zveřejňovány na 29

32 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Graf 3 Celkové přežití v registru Avastin CRC ČOS (přežití je počítáno od data zahájení léčby Avastinem). 1,0 Podíl žijících pacientů 0,8 0,6 0,4 0,2 Počet pacientů 1 Medián přežití (95% IS) 1leté přežití 2leté přežití 3leté přežití Celkové přežití ,7 měsice (26,1; 29,2) Celkové přežití (%, 95% IS) 81,7 (80,3; 83,2) 56,6 (54,3; 58,9) 39,7 (36,9; 42,6) Čas (měsíce) Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. * U 11 pacientů chyběly údaje k výpočtu přežití. Bevacizumab a konverze metastáz k resekabilitě Ve velkých klinických studiích se dosažení léčebné odpovědi (RR) při léčbě bevacizumabem pohybuje okolo 40 %. V retrospektivním hodnocení studie AVF2107g jen u nemocných s nemutovaným KRAS ale RR dosáhla až 60 %. U nemocných s metastatickým postižením pouze jater byl přínos bevacizumabu sledován ve třech studiích II. fáze. V těchto studiích dosáhla míra léčebné odpovědi (orr) více než 70 %, což vedlo k resekabilitě mezi % nemocných. Při dodržení bezpečnostního okna nebyl pozorován nárůst chirurgických komplikací krvácení a poruch hojení ran (tab. 6). Bezpečnostní okno mezi poslední aplikací bevacizumabu a operací se pohybovalo mezi 5 8 týdny, stejně jako mezi resekcí a následnou chemoterapií s bevacizumabem. Odstup mezi chemoterapií a resekcí bývá 4 5 týdnů. 30

33 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Tabulka 6 Nízký výskyt chirurgických komplikací po konverzní léčbě s bevacizumabem. Grade 3/4 nežádoucí účinky, % Studie Léčebný režim n Poruchy hojení ran Krvácení NO Avastin + XELOX/FOLFOX ,1 1,9 Placebo + XELOX/FOLFOX ,3 1,2 First-BEAT 1 Avastin + chemoterapie 225 1,8 0,4 Gruenberger 2 Avastin + XELOX BOXER 3 Avastin + XELOX Kesmodel 4 Avastin + chemoterapie 81 2,4 NR NR = not reported. 1. Okines, et al. Br J Cancer 2009; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008; 3. Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Kesmodel, et al. JCO Bevacizumab a histologické hodnocení úspěšnosti léčby (tzv. patologická odpověď) V hodnocení účinnosti neoadjuvantní léčby jaterních metastáz se stýkají radiologické metody (hodnocení resekability) s histologickým vyšetřením (je jedním z faktorů pro rozhodnutí o další léčbě). Podle práce Klingera et al. hodnocení histologické odpovědi jaterních metastáz (tumor regression rates podíl reziduálních vitálních nádorových buněk) na léčbu je jedním z prognostických faktorů a koreluje s dlouhodobými výsledky léčby (celkové přežití, přežití bez progrese). Režimy s bevacizumabem v citované práci významně zvýšily tzv. patologickou odpověď. V souhrnu údajů o přípravku je doporučeno podávat bevacizumab až do progrese onemocnění, podobně jako u dalších přípravků tzv. cílené léčby nejen v léčbě nemocných 31

34 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby s kolorektálním karcinomem. V klinické praxi ale může dojít k výskytu nepřijatelné toxicity doprovodné chemoterapie ještě před progresí onemocnění. Tématem se zabývala studie III. fáze španělských autorů (Diaz Rubio et al., The Oncologist 2012) MACRO. Graf 4 Chemoterapie + bevacizumab. Signifikantně zvyšuje podíl major pathological response. Major pathological response (%)* % Chemoterapie (n = 50) p < 0, % Avastin + chemoterapie *Major pathological response = TRG1 + TRG2. Klinger, et al. Ann Surg Oncol Graf 5 Chemoterapie ± bevacizumab. Major pathological response významně zvyšuje pětileté přežití. 1,0 5leté přežití Pravděpodobnost přežití 0,8 0,6 0,4 0,2 Major pathological response Partial pathological response No pathological response p = 0, Měsíce Ponecháno anglosaské názvosloví. Klinger, et al. Ann Surg Oncol

35 Kolorektální karcinom z pohledu klinického, interního onkologa Ve studii byly po úvodních 6 cyklech režimu XELOX + bevacizumab nemocní rozděleni do ramen s pokračujícím režimem XELOX + bevacizumab a s monoterapií bevacizumabem. Autoři konstatovali, že jakkoliv nebyla statisticky potvrzena noninferiorita monoterapie bevacizumabem, studie ukazuje, že tato metoda je validní možností léčby, která nezhoršuje PFS, OS, RR, trvání nemoci a vede k nižšímu výskytu některých nežádoucích účinků, zvláště neuropatie, hand-foot syndromu a únavy. Závěr Celkově lze shrnout, že prognóza pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem se od 90. let významně zlepšila, a to v podobě mediánu celkového přežití z 10 na 30 měsíců. Zásadní význam má jak úspěšná biologická, cílená léčba, tak zvýšená bezpečnost a proveditelnost jaterních resekcí R0. Provedení resekce s následnou zajišťovací chemobioterapií či chemoterapií vede až k 60% pětiletému přežívání. Dostupným se stalo i chirurgické odstranění plicních metastáz. Vzhledem k tomu, že systémová léčba je v naší republice běžně dostupná v jednotlivých pracovištích KOC, je třeba se nyní soustředit na organizaci mezioborové spolupráce onkologů s chirurgy, radiology a patology v rámci multidisciplinárních komisí. Dokud se v praxi neobjeví další možnosti cílené léčby, je to jediná možnost, jak situaci s přežitím u diseminovaného kolorektálního karcinomu výrazně zlepšit. 33

36 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Schéma 8 Konsenzus Evropské pracovní skupiny pro oblast jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Jaterní metastázy Resekovatelné Potenciálně resekovatelné Onkologické hledisko (> 1 faktor) > 4 metastázy velikost > 5 cm synchronní jaterní metastázy primárně pozitivní lymfatické uzliny pozitivita nádorových markerů Neresekovatelné pravděpodobně za žádných okolností Technická obtížnost výkonu blízkost hepatálních žil blízkost obou portálních větví Neoadjuvantní kombinovaná chemoterapie Jaterní resekce Neoadjuvantní chemoterapie ± biologická léčba Po dosažení dostatečné odpovědi resekce Paliativní chemoterapie ± biologická léčba Nordlinger, et al. Ann Oncol

37 Kolorektální karcinom z pohledu onkochirurga Kolorektální karcinom z pohledu onkochirurga prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. Metastatický kolorektální karcinom představuje IV., tedy nejpokročilejší, stadium onemocnění, do kterého bude bohužel zařazena také velká část pacientů po léčbě CRC v časnějším stadiu. Prvním a nejčastějším cílem metastáz jsou játra. Synchronní metastázy lze nalézt v době stanovení diagnózy asi u % nemocných. U dalších zhruba 50 % pacientů s primárně nemetastatickým onemocněním se jaterní ložiska rozvinou v dalším průběhu choroby, jedná se o tzv. metachronní metastázy. Dalšími orgány postiženými metastázami mohou být plíce, peritoneum, nadledviny a další. Obr. 1 Primární nádor v kolonoskopickém obraze. Rozsah postižení od solitární malé metastázy přes mnohočetné postižení jednoho orgánu až po systémovou diseminaci nekoreluje vždy s klinickým obrazem. Při všech stupních postižení mohou mít pacienti pocit plného zdraví a výkonnosti, nebo naopak potíže dané mechanickým útlakem primárního nádoru (nebo metastázami), případně krvácením z nádoru do GIT. Při velmi těžkém celkovém stavu pak již pacient nemá prospěch z paliativní protinádorové léčby. 35

38 Diseminovaný kolorektální karcinom Strategie léčby Naštěstí pokud i takto pokročilé onemocnění ve IV. stadiu zůstane určitým způsobem lokalizované (a postihuje jen jednu nebo malý počet oblastí), lze pacientům nabídnout léčbu, která onemocnění významným způsobem zpomalí a často dá i šanci na dočasné vyléčení. Klinické projevy mcrc jsou pestré od plného zdraví až po nádorovou kachexii. Lékař prvního kontaktu by měl u takto postiženého pacienta zhodnotit, jak agresivní léčbu je pacient schopen a také ochoten podstoupit. Již na této úrovni lze vyselektovat pacienty nevhodné pro náročnou agresivní léčbu s cílem dočasného vyléčení. Část těchto nemocných by vzhledem k celkovému stavu neměla prospěch ani z paliativní protinádorové chemoterapie nebo cílené léčby. U těchto pacientů by měla být hlavním cílem kvalita, a nikoliv délka života. Je jim poskytnuta kvalitní podpůrná péče včetně zajištění důstojného prožití konečného stadia choroby. Jedná se o pacienty v celkově špatném stavu s krátkodobou prognózou přežití. Většina nemocných ve IV. stadiu kolorektálního karcinomu může být naštěstí zařazena do aktivního způsobu léčby, kterým je v současnosti možné dosáhnout markantního zlepšení kvality života, podstatné délky přežití, a nemalá část pacientů má i šanci na dočasné vyléčení. Jsou to pacienti s lokalizovaným metastatickým onemocněním, které je primárně resekabilní, případně se stane resekabilním sekundárně po konverzní léčbě. I u nemocných s neresekabilními metastázami je možné užitím moderní chemobioterapie dosáhnout výrazného prodloužení života. 36