Genetika člověka - cíle

Transkript

1 Genetika člověka

2 Genetika člověka - cíle Popis dědičnosti normálních (antropo)znaků - Antropogenetika - studium dědičnosti normálních znaků (výška, váha, barva vlasů, krevní skupiny, IQ, nadání...) Lékařská genetika studium vzniku a dědění poruch, příčin vzniku patologických stavů a chorob (vrozené vady, odchylky a s nimi spojené znaky = genové, chromozomové a genomové mutace, epigenetické změny) Forénzní genetika identifikace osob, pachatelů trestné činnosti Genetická archeologie hledání původu jedinců, člověka

3 Genetika člověka Člověk se v podstatě neliší od ostatních organismů s pohlavním způsobem rozmnožování Vzhledem k objektu zkoumání užívá specifické metody výzkumu.

4 Člověk jako základní subjekt - je nemožné používat např. experimentální křížení, pasivní či aktivní selekci, izolaci, mutační indukce Člověk aktivně vytváří a přetváří své životní prostředí, dědičnost mnoha znaků ovlivněna vnějšími faktory. Přímá reprodukční doba u člověka je 27 let, tj. délka života pozorovatele je stejná jako pozorovaného Lidská populace se panmiktické populaci BLÍŽÍ (migrace, selekce, překrývání generací) Člověk má vysoký počet chromozomů (2n=46) Lékař - genetik nese právní odpovědnost za veškeré informace, které poskytuje. musí respektovat právní normy.

5 Metody genetiky člověka Genealogie Gemelilogie Populační studie Cytogenetika + molekulární techniky

6 Genealogie = studium rodokmenů popis reálné situace, výskyt zřetelného znaku v rodině sledují se vztahy mezi jedinci, zaznamenávají se fenotypové znaky genealogické schéma + legenda úplný výběr x neúplný výběr Jedinec: zdravý / přenašeč / nemocný Koeficient inbrídingu (F)/ genetická zátěž

7 Legitimní příbuzenské svazky - Sestřenice / bratranec - Strýc/neteř -Teta/synovec Nelegitimní příbuzenské svazky - sourozenci - děti/rodiče - děti/prarodiče

8 Genealogie = koeficient inbrídingu F = ( ½ ) n Aa 50% pravděpodobnost a 50% pravděpodobnost a Pravděpodobnost, že jedinec nese alelu, která pochází od společného předka / stanovení rizika přenosu recesivní alely (choroby)

9 Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou?

10 Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? aa aa?

11 Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa Aa Aa aa aa? aa

12 Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa Aa Aa Aa? aa aa?aa

13 Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa Aa Aa ppd 2/3

14 Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa Aa Aa ppd 2/3 ppd a 1/2 ppd a 2/3 * 1/2 aa ppd. 1/2 * (2/6)

15 Pan Jiří měl se svou první ženou dítě trpící cystickou fibrózou. Bratr jeho současné ženy Marie na cystickou fibrózu zemřel. Jiří ani Marie cystickou fibrózu nemají. Jaká je pravděpodobnost, že Jiří a Marie budou mít dítě s cystickou fibrózou? Aa Aa Aa Aa aa aa aa (0,167 ; 1/6)

16 Autozomálně dominantní typ dědičnosti znak se vyskytuje ve všech generacích, nemocný má v průměru 50% nemocných dětí výskyt choroby není závislý na pohlaví

17 Choroby autosomální, dominantní polydaktilie otoskleróza (hluchota) achondroplasie (trpaslíci) Familiární hypercholesterolemie Alzheimerova choroba (?) Huntingtonova choroba CH4 - Mutace, repetice CAG, v genu pro huntingtin (norm. 9-35, nemoc více než 40)

18 Autozomálně recesivní typ dědičnosti znak se vyskytuje jen u sourozenců, ne však u rodičů štěpné poměry pro sourozence jsou 25% u rodičů je častý příbuzenský sňatek (0,1% sňatků)

19 Choroby autosomální, recesivní galaktosemie neschopnost odbourávat galaktózu poškození ledvin, orgánů trávicí fenylketonurie nedochází k přeměně fenylalaninu na tyrosin /fenylalaninhydroxyláza, CH11/ coeliakie neschopnost trávit lepek cystická fibróza porucha transportu Cl, Na, H 2 O albinismus neschopnost syntetizovat melanin Vrozená hluchota, androgenitální syndrom

20 Gonozomálně recesivní typ dědičnosti vázaný na chromozom X chorobu v rodinách mají prakticky jen muži děti nemocných mužů jsou bez znaku, ale dcery jsou heterozygoti u nemocných mužů se choroba vyskytuje jen u příbuzných matky, nikoli otce štěpné poměry u bratrů probanda jsou 50% hemofilie(tp ABC), barvoslepost (daltonismus), myopatie: degenerace svalstva diabetes melitus

21 Hemofilie Typu A Typu B nedostatek faktoru VIII nedostatek faktoru IX Victorie ( )

22 Daltonismus barvoslepost, základní verze: červená a zelená

23 Diabetes mellitus 1. typu nedostatek nebo chybění inzulínu 2. typu nevnímavost k inzulínu ( pozn. těhotenský diabetes není podmíněn geneticky, reakce na zátěž v těhotenství, obvykle po porodu bez následků zmizí)

24 Gonozomálně dominantní typ dědičnosti vázaný na chromozom X výskyt v každé generaci nemocný otec má nemocné všechny dcery, žádného syna nemocná matka má 50% dětí nemocných znak je v populaci 2x častější u žen než u mužů Vitaminorezistentní rachitis (křivice)

25 Gonozomální typ dědičnosti vázaný na chromozom Y = znaky holandrické Přímá dědičnost (z otce na syna) strukturní gen antigen H-Y, sry region, hypertrichóza ucha

26 Vlastnosti podmíněné jedním genem 1. Krevní skupiny 2. Rolování jazyka 3. Volný/přirostlý ušní lalůček 4. Sepnutí rukou 5. Hitchhikerův palec 6. Uspořádání vlasového porostu (špička) 7. Dolík v bradě 8. Dolíčky ve tvářích 9. Ochlupení prstů 10. Pihy 11. Římský (úzký, rovný) nos 12. Neschopnost cítit vůni hořkých mandlí 13. Schopnost cítit fenylthiokarbamid 14. Migréna 15. Vysoký krevní tlak 16. Šilhavost (?) 17. Krátkozrakost 18. Alopecie (plešatost) 19. Vlnitost vlasů 20. Diastema mediale

27 Vlastnosti podmíněné více geny Homosexualita Alergie Rozštěpové vady Šedý a zelený zákal Inteligence IQ,EQ

28 Zbarvení vlasů u člověka Aa Bb Rr Dd Ff Vv Tvorba pigmentu + hustota pigmentu HCL3 (chromozom 15) produkce eumelaninu BRHC (chromozom 19) RHC (chromozom 4) produkce pheomelaninu

29 Zbarvení očí u člověka Melanin v duhovce Melanin v duhovce EYCL2 - oříšková EYCL3 (bey) chrom hnědá EYCL1 (gey) chrom zelená

30 Gemelilogie = studium dvojčat srovnávání monozygotických a dizygotických dvojčat, a sledování vlivu prostředí na projev znaku hereditabilita : podíl dědičnosti na variabilitě určitého znaku

31 Gemelilogie = studium dvojčat srovnávání jednovaječných a dvouvaječných dvojčat stanovení podílu dědičnosti/prostředí na projevu vlastnosti (choroby)

32 Gemelilogie = studium dvojčat stanovení podílu dědičnosti a prostředí na projevu vlastnosti (choroby) vliv prostředí na: Hmotnost, výška (h=0,6-0,7) IQ, EQ, nadání (h=0,8; 0,9) krevní skupiny (h=1)

33 Populační studie sleduje výskyt alel v populaci, strukturu celé populace z hlediska sledovaného znaku hodnocení zátěže populace

34 Cytogenetika 1956 Tjio + Levan 2n=46 Caspersson Q-banding = pruhovací metody 1. Sestavení karyogramu, pruhování chromozomů 2. MAPOVÁNÍ - lokalizace genů na chromozomech 2.1 Tříbodový test 2.2 Hybridizace in situ - hledání genu pomocí navázání specifické sondy 2.3 Somatická hybridizace myších a lidských buněk

35 Syndromy vyvolané změnou počtu chromozomů, nepohlavní Downův syndrom (47, +21) 1:800 Syndrom kočičího křiku (46, 5p-) Edwardsův syndrom (47, +18) 1:6 000 Patauův syndrom (47, +13) 1: D.s. S.k.k. E.s. P.s.

36 Aneuploidie u člověka Syndrom kočičího křiku, 2n=46, 5p- Obličejové abnormality, mentální retardace ( ) Edwardsův syndrom, 2n=47, 18+ dozadu protažená hlava, nízko posazené uši, krátká hrudní kost; Těžká retardace (1:6000) Downův syndrom 2n=47, 21+ Mongoloidní vzhled, opičí rýha;mentální retardace, srdeční vady, poruchy imunity (1:800) Patau syndrom, 2n=47, 13+ mikrocefalie, rozštěpové vady; malformace; polydaktylie; poruchy orgánů (1:10000)

37 Syndromy vyvolané změnou počtu chromozomů, pohlavní Syndrom superženy (47, XXX) Syndrom supermuže (47, XYY) Turnerův syndrom (45, X0 Klinefelterův syndrom (47,XXY) Syndrom fragilního X T.s. K.s.

38 Aneuploidie u člověka Turnerův syndrom, 2n=45, XO malá postava, nevyvinuté vaječníky; krk s řasami, cubitus valgus (vbočený loket), štítovitý hrudník, lymfedém pigmentované névy (znaménka); různé ledvinové, kožní, nádorové a autoimunní komplikace (1:2500) Klinefelterův syndrom, 2n=47, XXY malá varlata, neplodnost; snížený intelekt; posun k ženskému fenotypu (eunuchoidní vzhled); skolióza, cukrovka; vyšší postava (1: ) Syndrom superženy 2n=47, XXX většina postižených žen je fyzicky i mentálně normální. Nepravidelně abnormality např. změny na obličeji a krku, kyfóza (1:1000) Syndrom supermuže, 2n=47, XYY Náladovost; vyšší aktivita (1:1000)

39 Genomové mutace u člověka Chromozomová triploidie (syndrom 3n) Chromozomová diploidie/tetraploidie (syndrom mixoploidie 2n/4n) Chromozomová diploidie/triploidie (syndrom mixoploidie 2n/3n) Chromozomová tetraploidie (4n syndrom) 69,XXX nebo 69,XXY 46,XY/92,XXYY nebo 46,XX/92,XXXX 46,XY/69,XXY nebo 46,XX/69,XXX

40 Molekulární cytogenetika PCR / RFLP DNA fingerprinting In situ hybridizace (proby) sekvencování

41

42 Polymerázová řetězová reakce

43 Hybridizace in situ

44 RFLP - Polymorfismus náhodných krátkých fragmentů - Využití existence/dědičnosti tichých mutací - restrikční endonukleázy : štípání DNA ve specifických oblastech, na základě rozeznávání specifických restrikčních míst (palindromní charakter)

45 RFLP Restrikční endonukleázy

46 Human Genome Project (HUGO) (2003) projekt zmapování kompletní sekvence DNA lidského genomu lokalizace genových lokusů, identifikace nukleotidových sekvencí 3 biliony bází genů Cíle: poznání rozmístění strukturních a regulačních genů identifikace patologických stavů nalezení specifických "lidských" genů pochopení smyslu nekódujících "nesmyslných Využití znalosti pro genové terapie(?!)

47 Genetická fylogeneze/archeologie Hledání původu mitochondriální DNA! Homo sapiens sapiens

48 Pramáti Eva - mtdna

49 Pramáti Čechová?

50 Praotec Adam chromozom Y

51 Praotec R1a slované R1b keltové I1 germáni I2a jižní slované

52 Prevence a diagnostika genetická prognóza prenatální diagnostika identifikace genů Amniocentéza Fetoskopie biopsie choriových klků ultrazvukové vyšetření postnatální diagnostika genová terapie substituční terapie karenční terapie kauzální terapie