ÚVOD DO GENETIKY ZÁKLADNÍ POJMY PHDR. MARKÉTA ŠKOLOUDOVÁ

Transkript

1 ÚVOD DO GENETIKY ZÁKLADNÍ POJMY PHDR. MARKÉTA ŠKOLOUDOVÁ

2 GENETIKA Zabývá se zákonitostmi dědičnosti a proměnlivosti ţivých organismů Kaţdá genetická informace je podle univerzálního genetického kódu zapsaná v primární struktuře DNA Specifická primární struktura molekul DNA zůstává nezměněná po celý ţivot

3 KLINICKÁ CYTOGENETIKA se zabývá analýzou chromosomů (jejich počtem a morfologií), jejich segregací v meióze a mitóze a vztahem mezi nálezy chromosomových aberací a fenotypovými projevy

4 GEN, GENOM Základní funkční a strukturní jednotkou dědičnosti Úsek DNA, který obsahuje informaci o sekvenci RNA, potaţmo polypeptidu anebo informaci o sekvenci regulační oblasti Buněčný genom je soubor všech molekul DNA v buňce či mnohobuněčném organismu, zahrnuje jak jadernou, tak mimojadernou DNA U člověka představuje mimojadernou genetickou informaci mitochondriální DNA Strukturní gen nese informaci o primární struktuře jednoho polypeptidového řetězce

5 CHROMOZOM funkční celek dědičného záznamu genetické informace v buňce, schopný samostatné funkce při přenosu informací skládá se z jedné dlouhé lineární molekuly DNA, na kterou jsou navázány bílkoviny kaţdá lidská somatická buňka obsahuje dvě kopie kaţdého chromozómu

6 STRUKTURA CHROMOZOMŮ Základní jednotkou jsou nukleosomy (diskovité tělísko, které je tvořeno oktamerním komplexem histonů HA,HB,H3 a 4H, kolem tohoto jádra je ovinutá část molekuly DNA o délce 146 párů bazí, přechází na další nukleosomová jádra, ale aţ po dalších asi 60 párech bazí), na celý nukleosom připadá kolem 200 párů bazí DNA Vyšší strukturou v prostovém uspořádání je kondenzace řetízků nukleosomů do tzv. 30nm chromatinových vláken v prostoru zaujímají 30nm chromatinová vlákna ještě vyšší stupeň uspořádání vytvářejí smyčky Typický lidský chromosom je pak tvořen asi 2600 smyčkami toto je konečná struktura interfázových chromozomů V průběhu metafáze mitózy se chromozomy dále zkracují a kondenzují, v mikroskopu jsou dobře patrné jako tělíska Oba dceřiné chromozomy jsou spojeny centromerou, která odděluje raménka chromozomů, podle polohy centromery rozdělujme chromozom: metacentrický, submetacentrický, akrocentrický, telocentrický

7 POČET CHROMOZOMŮ U člověka se nachází v jádře diploidní buňky 23 párů chromozomů Z toho je 22 párů autozomů (společných pro obě pohlaví) a jeden pár gonosomů, který určuje pohlaví Tento stav je přítomen u všech somatických buněk člověka, s vyjímkou zárodečných buněk ( těchto buněk je chromosomální sada haploidní)

8 CHROMOZOMÁLNÍ LOKALIZACE STRUKTURNÍCH GENŮ Uloţením genů na chromozomech se zabýval americký genetik Thomas Morgan, který formuloval 3 zákony: 1. Geny jsou na chromozomech uloţeny lineárně za sebou 2. Geny na jednom chromozomu tvoří jednu vazebnou skupinu (počet vazebných skupin organismu je shodný s počtem párů homologních chromozomů, která má) 3. Mezi geny homologního páru chromozomu můţe pomocí crossing-overu probíhat výměna genetického materiálu (pravděpodobnost, ţe mezi dvěma místy na chromozomu dojde ke crossing - overu, je přímo úměrná vzájemné vzdálenosti těchto míst) Poloha určitého na chromozomu se nazývá genový lokus (hledání těchto lokusů na chromozomech nazýváme mapování, kdy výstupem je chromozomová mapa)

9 BUNĚČNÉ DĚLENÍ Proces, kterým z jedné buňky mateřské vznikají dvě nebo více buněk dceřiných v závislosti na typu dělení a buňce Nás budou zajímat dva typy dělení: mitotické a meiotické Mitotické dělení somatických buněk, jehoţ pomocí organismus roste, diferencuje tkáňovou regeneraci. Při mitotickém dělení se vytvářejí dvě buňky dceřiné, kaţdá s chromozomy a geny identickými s mateřskou buňkou Meiotické dělení se vyskytuje pouze u buněk zárodečné řady (výsledkem je produkce rozmnoţovacích buněk = gamet, které obsahují pouze 23 chromozomů: jeden z kaţdého páru autozomů a buď X nebo Y chromozom) Somatické buňky mají diploidní, neboli 2n sadu chromosomů, gamety mají haploidní neboli n sadu chromosomů (tj. 23 chromozomů) Abnormality počtu chromozomů jsou klinicky velmi významné, mohou vznikat poruchami jaderného dělení jak v somatických, tak v zárodečných buňkách

10 KLINICKÝ VÝZNAM MITÓZY A MEIÓZY Biologický význam mitózy a meiózy spočívá v předávání konstantního počtu chromozomů z jediné buňky na její buněčné potomstvo a z jedné generace na druhou Klinický význam těchto procesů dokládají poruchy jednoho nebo druhého procesu vedoucího ke vzniku jedinců nebo buněčných linií s abnormálním počtem chromozomů Mitotická nondisjunkce, zejména v průběhu oogeneze přispívá také ke vzniku geneticky podmíněných chorob Nondisjunksce brzy po fertilizaci, jak ve vyvíjejícím se embryu nebo v extraebryonálních tkáních, jako je placenta, vede k placentrárnímu mozaicismu, jenţ můţe být podkladem některých klinických afekcí (např. u části pacientů s Down sy) Abnormální segregace chromozomů, např. u rychle dělících se buněk střeva, je častou událostí ve vývoji chromosomálně abnormálních nádorů, takţe detekce chromozomálních abnormalit je u mnoho malignit diagnostickým a prognostickým znakem

11 TYPY DĚDIČNOSTI, STANOVENÍ GENETICKÝCH RIZIK Základní pravidla, která se uplatňují při přenosu dědičných znaků z rodičů na potomky, byla stanovena na základě experimentů J. G. Mendela Opakování: Rodiče nepředávají dětem hotový znak, nýbrţ určitou vlohu (alelu) Kombinace těchto alel podmiňuje u potomků konkrétní podobu znaku Ten je determinován působení jednoho páru genů (monogenně dědičný znak), nebo působením mnoha párů genů (dědičnost polygenní) Během zracího dělení pohlavních buněk dochází k redukci chromozomů na polovinu (haploidní počet tj. 23 chrom.), z kaţdého páru chromozomu přejde do gamety jen jeden, z kaţdého páru genů rovněţ jen jeden (tento děj označujeme jako segregaci) o tom, který z genů do gamety přejde, rozhoduje náhoda Splynutím pohlavních buněk vzniká zygota, která má počet chromozomů diploidní (= 46 chrom.)

12 TYPY DĚDIČNOSTI, STANOVENÍ GENETICKÝCH RIZIK Kaţdý den má více konkrétních forem Alela alternativní forma genu, která se liší od jiných variant téhoţ genu v nukleotidové sekvenci DNA U mnoha genů existuje jeden převaţující typ přítomný u většiny jedinců (tzv. normální alela) Specifické umístění genu (alely) na chromozomu je označováno jako lokus pokud v populaci existují pro daný lokus alespoň dvě relativně časté alely, vykazuje lokus polymorfismus Pro určitý lokus můţe existovat více alel = mnohotná alelie, soubor alel vytváří alelickou sérii (jde např. o laley pro krevní skupiny AB0) U každého jedince v daném lokusu však mohou být přítomny jen dvě alely, jestliţe jsou alely stejné, mluvíme o homozygotní konstituci, jestliţe jsou odlišné, je to heterozygotní konstituce

13 TYPY DĚDIČNOSTI, STANOVENÍ GENETICKÝCH RIZIK Souhrn všech alel v buňkách určitého jedince označujeme jako GENOTYP Genotypy mohou být různé mohou mít dvě shodné dominantní alely = dominantní homozygot, nebo obě recesivní = recesivní homozygot Vnějším projevem genotypu je FENOTYP = pozorovatelná exprese genotypu jako morfologického, klinického nebo biologického znaku u konkrétního jedince

14 TYPY DĚDIČNOSTI, STANOVENÍ GENETICKÝCH RIZIK Mezi alelami určitého genu existují tři typy vztahů (interakcí): Úplná dominance alela dominantní označovaná jako A, alela recesivní a. U heterozygota Aa alela A potlačí fenotypový projev alely a. Ve fenotypu heterozygota Aa se bude manifestovat pouze alela A. Fenotyp homozygota AA je stejný jako fenotyp heterozygota Aa. Neúplná dominance u heterozygota Aa je exprese genu ve fenotypu mírnější neţ u homozygota AA. Dominantní alela A nepotlačuje recesivní alelu a úplně. Recesivní alela se ve fenotypu projeví částečně. Kodominance vyjádření obou dominantních alel A a B ve fenotypu je rovnocenné, obě alely se plně exprimují. U heterozygota AB se vyskytují fenotypy přítomné u homozygotů tzn. jak AA, tak BB. Kodominanci můţeme pozorovat např. u dědičnosti krevních skupin

15 DĚDIČNÝ PŘENOS MONOGENNÍCH ONEMOCNĚNÍ Z klinické praxe je známo, ţe u dominantních homozygotů je onemocnění velmi závaţné, často neslučitelné se ţivotem Monogenně dědičné choroby se často manifestují jiţ od dětského věku V adolescentním věku jsou dg. v 10% VVV a choroby, které jsou způsobeny mutací jediného genu, označujeme jako monogenní Monogenní choroby, které jsou determinovány (určovány) alelami v jednom lokusu, se vyznačují charakteristickým způsobem přenosu v rodinách. Pro stanovení typu dědičnosti je důleţité při genetické konzultaci získat co nejvíce informací z osobní a rodinné anamnézy K určení správné choroby, a následně i genetického rizika pro příbuzné je třeba znát nejen klinické projevy onemocnění, ale také určit dědičný přenos.

16 DĚDIČNÝ PŘENOS MONOGENNÍCH ONEMOCNĚNÍ Pro grafické vyjádření rodokmenové studie jsou přijaty a všeobecně pouţívány symboly Člen rodiny, který je pro podezření na geneticky podmíněné onemocnění vyšetřován při genetické konzultaci jako první, je označován jako proband (pokud poţádá o genetickou konzultaci zdravý člověk v jehoţ rodině je znám výskyt dědičného onemocnění, jde o konzultanta) Příbuzní jsou klasifikováni jako prvního stupně (rodiče a sourozenci, druhého stupně (prarodiče, vnoučata, strýcové, tety, synovci, neteře a nevlastní sourozenci) a třetího stupně (např. prvostupňový bratranci a sestřenice)

17

18 konsangvinní

19 Genetik pečuje o celou rodinu

20 Diagnóza genetického onemocnění má dopad na celou rodinu

21 CÍL GENETICKÉHO PORADENSTVÍ podporovat všechny rodiny postiţené genetickou chorobou, aby mohly ţít pro ně co nejlepším moţným způsobem

22 GENETICKÁ KONZULTACE Genetická konzultace je komunikační proces

23 Genetické poradenství je nedirektivní

24 ZÁKON 373/2011 O SPECIFICKÝCH ZDRAVITNÍCH SLUŢBÁCH ASISTOVANÁ REPRODUKCE STERILIZACE KASTRACE ZMĚNA POHLAVÍ PSYCHOCHIRURGICKÉ VÝKONY GENETICKÉ VYŠETŘENÍ ODBĚRY LIDSKÉ KRVE

25 ZÁKON 373/2011 O SPECIFICKÝCH ZDRAVITNÍCH SLUŢBÁCH Genetické vyšetření zahrnuje klinické a laboratorní vyšetření; slouţí ke stanovení podílu variant v lidském zárodečném genomu na rozvoj nemoci u pacienta. Genetickým laboratorním vyšetřením se rozumí laboratorní analýza lidského zárodečného genomu nebo jeho částí Genetické vyšetření lze nabízet nebo provést pacientovi pouze a) po podání informace o jeho účelu, povaze a dopadu na zdraví, včetně zdraví budoucích generací, a o rizicích neočekávaných nálezů pro pacienta a geneticky příbuzné osoby a b) na základě jeho písemného souhlasu nebo písemného souhlasu zákonného zástupce pacienta.

26 INFORMOVANÝ SOUHLAS osobní pohovor vyšetřované osoby s lékařem završený podepsáním formuláře Zahrnuje seznámení s účelem nabízeného vyšetření, jeho povahou jeho limitacemi dopadem na zdraví své a příbuzných rizikem neočekávaných nálezů alternativami vyšetření, moţnostmi uchovávání vzorků a jejich dalšího vyšetření Právo vědět a nevědět genetický status

27 MONOGENNÍ ONEMOCNĚNÍ TYPY DĚDIČNOSTI Tři hlavní skupiny onemocnění, které jsou zcela nebo zásadně podmíněny genetickými faktory: Monogenní onemocnění - způsobeny mutacemi jednotlivých genů. Mutace přítomna na jednom nebo na obou alelách genu (páru chromozomů). Vzácněji přítomna v mitochondriálním genomu Chromozomální poruchy nadbytek (duplikace) nebo nedostatek (delece) velkého počtu genů nebo celých chromozomů (numerické aneuploidie) Multifaktoriálně dědičné choroby a vady kombinované působení malých genových variant za spolupůsobení faktorů zevního prostředí

28 ZÁKLADNÍ TYPY MENDELOVSKÉ DĚDIČNOSTI Autozomálně dominantní Autozomálně recesivní X-linked (s vazbou na X) recesivní X-linked (s vazbou na X) dominantní Y vázaná holandrická

29 Gen A Alela a Alela A Heterozygot Gen B Alela b Alela b Homozygot Alela forma genu Autozomy 1-22 Gonozomy X a Y

30 AUTOZOMÁLNĚ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST Onemocnění jsou způsobena mutací jedné alely příslušného genu (mutace je přítomná v heterozygotní formě) Znak je exprimován a děděn bez ohledu na pohlaví Kaţdý postiţený jedinec má postiţeného rodiče (vertikální model exprese v rodokmenu) Riziko narození potomka s onemocněním je při výskytu u rodiče 50%

31 AUTOZOMÁLNĚ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST NEJČASTĚJŠÍ MONOGENNĚ DĚDIČNÁ ONEMOCNĚNÍ Choroba se dědí jako dominantní znak Incidence AD onemocnění je vysoká (např. familiární hypercholesterolémie)

32 AUTOZOMÁLNĚ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST DŮLEŢITÉ POJMY 1. NOVÉ MUTACE pokud se zdravým rodičům narodí dítě postiţené ASD chorobou, jedná se s vysokou pravděpodobností o AD mutaci tato onemocnění vzn. na podkladě nové mutace v gametě genotypově normálníh rodiče Pokud se zdravým rodičům narodí dítě postiţené AD dědičnou mutací riziko opakování pro sourozence malé (přibliţně 1%)

33 NOVÉ MUTACE (MUTACE DE NOVO) Nové mutace vznikají při gametogenezi (v gametě rodiče, nejčastěji ve spermii) Frekvence se liší u různých onemocnění Některá onemocnění se v populaci udrţují pouze díky novým mutacím Apertův syndrom synostóza, syndaktylie, mentální retardace. Mutace v genu FGFR2

34 KLINICKÉ PŘÍKLADY AD DĚDIČNÝCH PORUCH Achondroplazie Apertův syndrom Familiární hypercholesterolémie Malfanův sy Osteogenis imperfekta Tuberózní skleróza Neurofibromatóza AD polycystóza ledvin

35 ACHONDROPLASIE (AD) Gen FBFN3, geneticky homogenní, 99% případů je následkem 1 mutace (de novo) Mutace způsobuje inhibici proliferace chondrocytů- následek je zpomalení růstu dlouhých kostí a abnormální diferenciace ostatních kostí Penetrance 100% Malá variabilita Nové mutace 80% Klinický obraz Rhizomelické zkrácení končetin Megalencephalie Normální inteligence Komplikace - komprese spinální míchy Prenatální manifestace obtíţí

36

37

38 APERTŮV SYNDROM Gen FGFR2 Frekvence nových mutací 100% Klinický obraz synostosa lebních švů (dopad na růst mozku, dochází k atrofii mozku), syndaktylie, mentální retardace, chronické záněty středouší, hluchota, zvýšený nitrooční tlak mlţe způsobit slepotu, anomální dentice

39 Apertův syndrom

40 MARFANŮV SYNDROM Gen FBN1 (ale i TGFBR1, TGFBR2 ) lokusová heterogenita. Porucha tvorby pojiva Velká variabilita Frekvence nových mutací 25% Klinický obraz Skeletální: vysoký vzrůst dolichostenomelie, arachnodaktylie, deformity hrudníku, skoliosy, zvýšená exkursibilita kloubní Oční: ektopie čočky, krátkozrakost Kardiální: prolaps mitrální chlopně, aneurysmata aorty Pulmonální: spontánní pneumothorax Diagnostická kritéria (závislá na věku

41 MARFANŮV SYNDROM

42 TUBEROSNÍ SKLEROSA Gen TSC1 a TSC2 (lokusová heterogenita) Veliká variabilita klinických projevů Nové mutace 60% Klinický obraz Faciální angiofibromy, unquální a periunquální fibromy, hypomelanotické skvrny Retinální nodulární hamartomy Kortikální tubery, subependymální noduly,k astrocytomy Renální angiolipomy Mentální retardace, epilepsie Diagnostická kritéria

43 NEUROFIBROMATÓZA TYP I Gen NF1 Vysoká variabilita klinických projevů Frekvence nových mutací 50% Klinický obraz skvrny bílé kávy (café au lait skvrny), pihováni v axilách a tříslech, neurofibromy, plexiformní neurofibromy, (podkoţní dysplastické tumory podél nervových pletení), optické gliomy, hamartomy iris Diagnostická kritéria

44 NEUROFIBROMATÓZA TYP I Pihování v axile Skvrny café au lait

45 CHARAKTERISTIKA AD DĚDIČNOSTI Potomek postiţeného rodiče má 50% riziko, ţe bude trpět stejným onemocněním jako rodič Otcové i matky mají stejnou pravděpodobnost, ţe předají genotyp svým dcerám i synům Fenotyp se obvykle manifestuje v kaţdé generaci, postiţený jedinec má jednoho postiţeného rodiče V příp. izolovaného výskytu v rodině jde nejpravděpodobněji o vznik onemocnění na podkladě nové dominantní mutace

46 FENOTYPOVÁ VARIABILITA PROJEVŮ MUTACE AD GENŮ PENETRANCE = pravděpodobnost exprese (vyjádření) konkrétního genu ve fenotypu Pokud je exprese ve fenotypu niţší neţ 100%, je penetrance sníţena jde tedy o procentuální podíl lidí s konkrétním genotypem, kteří se jeví postiţení

47 PENETRANCE procento jedinců s prokázanou mutací, kteří vykazují klinické znaky onemocnění Syndrom hereditárního Ca prsu a ovárií penetrance 40-80% (redukovaná penetrance)

48 POZDNÍ NÁSTUP POTÍŢÍ U AD DĚDIČNÝCH PORUCH Klinické projevy onemocnění nastupují se zvyšujícím se věkem, nejsou přítomny při narození Příklady onemocnění: ADPKD adultní forma polycystózy ledvin Huntingtonova choroba HMSN hereditární motoricko-senzorická neuropatie Neurofibromatóza Tuberosní skleróza Marfanův syndndrom

49 DĚDIČNOST AUTOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ AR dědičné choroby se vyskytují s niţší frekvencí neţ choroby AS dědičné Manifestace jen u homozygotů (tzn. u jedinců, kteří mají obě alely mutované) U heterozygotů je druhá normální alela schopná zabránit projevům onemocnění Oba rodiče jedince postiţeného jsou zdraví přenašeči (heterozygoti) genové mutace Mutagenní gen můţe být přenášen po mnoho generací bez projevů ve fenotypu

50 CHARAKTERISTIKA AR DĚDIČNOSTI AR dědičná choroba se obvykle vyskytuje jen v sourozenecké linii Muţi i ţeny jsou postiţeni se stejnou pravděpodobností Rodiče probanda trpícího AR chorobou jsou zdravými přenašeči (heterozygoty) mutagenní alely Riziko opakování pro kaţdého sourozence probanda je 25%

51 KLINICKÉ PŘÍKLADY AR DĚDIČNÝCH PORUCH CF Fenylketonurie Spinální muskulární atrofie (SMA) Wilsonova choroba Kongenitální adrenální hyperplázie Vrozená hluchota

52 CYSTICKÁ FIBRÓZA Gen CFTR (cystic fibrosis transmembránový regulační gen), alelová heterogenita regulátor chloridového kanálu, abnormální elektrolytový transport Nejčastější typ mutace: F508 del (70% v naší populaci) Frekvence přenašečů 1:25 Lab: vysoké hodnoty Na a Cl v potu Klinický obraz chronická plicní obstrukce, deficit pankreatických enzymů, mekoniový ileus, sterilita u muţů z důvodu kong. Absence vas deferens

53 DĚDIČNOST S VAZBOU NA X-CHROMOZOM X-VÁZANÁ RECESIVNÍ DĚDIČNOST Onemocnění je způsobené mutací genu na chromozomu X U muţů je mutace přítomná v hemizygotní formě onemocnění se exprimuje U ţen je mutace přítomná v heterozygotní formě ţeny jsou přenašečky, bez příznaků onemocnění. Muţi nikdy nepředávají mutací svým synům, všechny jejich dcery jsou přenašečky

54 X-VÁZANÁ RECESIVNÍ DĚDIČNOST Ţena přenašečka Xx x XY Zdravý muţ XX XY xx xy Zdravá dcera Zdravý syn Zdravá dcera přenašečka Nemocný syn

55 X-VÁZANÁ RECESIVNÍ DĚDIČNOST Zdravá ţena XX x xy Nemocný muţ Xx XY Xx XY Zdravá dcera přenašečka Zdravý syn Zdravá dcera přenašečka Zdravý syn

56 CHOROBY S VAZBOU NA X CHROMOSOM - RECESIVNÍ Duchennova muskulární dystrofie Beckerova muskulární dystrofie Hemofilie A a B Syndrom fragilního X Některé formy mentálních retardací Mukopolysacharidosa typ II Brutonova agamaglobulinemie

57 CHARAKTERISTIKA X-VÁZANÉ RECESIVNÍ DĚDIČNOSTI Onemocnění se vyskytuje s mnohem vyšší frekvencí u muţů něţ u ţen Ţeny, nositelky patologického genu, jsou nepostiţené, mírné projevy Gen je přenášen na všechny dcery postiţeného muţe, tyto pak mutaci přenášejí na 50% svých synů a na 50% svých dcer, které jsou zdravými přenašečkami Postiţený muţ má všechny syny zdravé Izolované případy mohou vznikat na podkladě nových mutací

58 X VÁZANÁ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST Postiţení muţi se zdravými partnerkami nemají ţádné postiţené syny (= mají zdravé syny), všechny dcery jsou postiţené (všechny dcery mají stejné onemocnění jako otec) Synové i dcery postiţených ţen mají 50% riziko, ţe zdědí postiţený fenotyp Výskyt postiţených ţen je dvojnásobný oproti postiţeným muţům

59 X VÁZANÁ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST Incontinentia pigmenti Vit.D resistentní rachitida Orofaciodigitální syndrom Rettův syndrom lportův syndrom Duchennova muskulární dystrofie (DMD) Beckerova muskulární dystrofie (BMD) Hemofilie A a B

60 DUCHENOVA A BECKEROVA SVALOVÁ DYSTROFIE Gen: DMD, defekt strukturálního proteinu - dystrofinu Význam pro integritu membrán svalových buněk a synapse Incidence: 1 : 3000 chlapců Frekvence mutací de-novo: 30% (ve 2/3 ţeny přenašečky) Duchenova a Beckerova svalová dystrofie jsou alelická onemocnění Klinický obraz: svalová slabost dolních končetin ve věku 3-5r, progredující postiţení i svalů myokardu -okolo 20-ti let věku úmrtí na respirační selhání Lab: vysoké hodnoty CFK Beckerova muskulární dystrofie - mírnější průběh

61 RETTŮV SYDROM Gen MECP2 Klinický obraz Závaţná psychomotorická retardace Autistické chování Malý rozsah pozornosti Častá microcephalie a epilepsie Zvláštní pohyby rukou ( mycí pohyby ) Letální pro muţské pohlaví

62 VIT.D RESISTENTNÍ RACHITIS Gen PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog) Lab: nízká renální reabsorpce fosfátů - hypofosfatemie Klinický obraz Deformity kostí Malý vzrůst Dentální anomalie Normální hladina vit.d

63 NEOBVYKLÉ ZPŮSOBY DĚDIČNOSTI Spojeny s epigenetickými mechanismy (genomový imprinting), s maternální (mitochondriální) dědičností a somatickým a germinálním mozaicismem Genomový imprinting sy Prader-Willi, Angelmanův sy

64 PRADER-WILLI SY delece úseku 15q11-q13 na paternálním chromozomu projevy syndromu - hypotonie, strabismus, psychomotorická retardace a přejídání, které způsobuje progresivní obezitu

65 ANGELMANŮV SYNDROM delece úseku 15q11-q13 na maternálním chromozomu (těžká mentální retardací, poruchami růstu a vývoje) Postiţení jedinci mají "veselý" výraz obličeje (syndrom je někdy označován jako happy puppet syndrome), bezdůvodné záchvaty smíchu, epileptické záchvaty, a vykazují křečovité neúčelné pohyby

66 IMPRINTING Rozdílná exprese určitých genů v závislosti na tom, zda jsou zděděné od otce nebo od matky Např. Sy Prader-Willi, Angelman sy

67 MOSAICISMUS Stav přítomnosti dvou buněčných linií, které se u jedince liší geneticky, ale vznikly z jedné zygoty Mozaicismus se dle zastoupení v tkáních dělí na Somatický mutace mohou vzniknout v prenatálním i postnatálním období, hlavní příčinou mnoha typů nádorového bujení Gonadální

68 POLYGENNÍ DĚDIČNOST Podílí se na většině běţných onemocnění člověka U téměř dvou ze tří jedinců způsobují během ţivota morbiditu a předčasnou motalitu nemoci, jako jsou VVV, IM, rakovina, duševní choroby, DM a Alzeimerova choroba Výskyt v rodinách neodpovídá ţádnému ze základních mendelovských typů dědičnosti, a je popisována jako komplexní nebo multifaktoriální dědičnost

69 POLYGENNÍ DĚDIČNOST PŘÍKLADY CHOROB S KOMPLEXNÍ DĚDIČNOSTÍ Diabetes mellitus Alzheimerova choroba Epilepsie Alergie, astma Schizofrenie Maniodepresivní porucha (bipolární porucha) thyreopatie

70 POLYGENNÍ DĚDIČNOST GENETICKÉ PORADENSTVÍ V RODINÁCH PACIENTŮ S MULTIFAKTORIÁLNÍM ONEMOCNĚNÍM Podstata mechanismů, jimiţ geny a prostředí při vzniku onemocnění s multifaktoriální dědičností interagují, je převáţně neznámá Riziko rekurence u prvostupňových příbuzných postiţených členů rodiny je mnohem vyšší neţ u vzdálelejších příbuzných Nejlepším odhadem rizika rekurence je empirické riziko = riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti, empirické riziko je zprůměrované a pro konkrétní rodinu nemusí platit Riziko rekurence je vyšší, kdyţ je postiţeno více příbuzných, při těţší formě postiţení, při ranějším nástupu onemocnění, při příbuzenských svazcích, kdyţ postiţená osoba je pohlaví, které je postiţeno méně často

71 POLYGENNÍ DĚDIČNOST PŘÍKLADY VROZENÝCH VÝVOJOVÝCH VAD Rozštěpové vady dutiny ústní Defekty neurální trubice VVV srdce Vývojová dysplazie kyčelního kloubu

72 CYTOGENETIKA ANALÝZA CHROMOZOMŮ TZV. CYTOGENTICKÁ ANALÝZA Nejčastěji prováděná vyšetření v rámci laboratorní dg. Na odděleních lékařské genetiky Metoda, při níţ jsou mikroskopickou technikou detekovány změny v počtu nebo struktuře chromozomů, tzv. chromosomální aberace, které způsobují patologické stavy CHA významnou příčinou VVV Podle charakteru mají různý dopad na fenotyp svého nositele (některé mohou být bez efektu, např. inverze, balancované translokace, jiné mají tak závaţný dopad, ţe jsou neslučitelné s postnatálním ţivotem, např. auploidie)

73 CYTOGENETIKA TYPY PATOLOGICKÝCH STAVŮ ZPŮSOBENÝCH CHA: Poruchy vývoje CNS Mentální nebo psychomotorická retardace Růstová restrikce, skeletální anomálie Deformity končetin, prstů, polydaktylie Poruchy reprodukce Poruchy vývoje genitálu Vrozené srdeční vady Anomálie ledvin, trávicího traktu a dalších orgánů Dysmorfické obličejové rysy např. šikmé postavení očí, rozštěp rtu, patra Poruchy nitroděloţního vývoje plodu, ab spont. Poruchy imunity Zhoršení prognózy a délky ţivota

74 CYTOGENETIKA STRUKTURA LIDSKÝCH CHROMOZOMŮ CHROMOZOMY V BUNĚČNÉM JÁDŘE OBSAHUJÍ ZÁKLADNÍ BIOPOLYMERY: DNA Histony (bazické bílkoviny) Bílkoviny kyselého charakteru Chromozomy člověka obsahují přibliţně genů

75

76 ŘAZENÍ LIDSKÝCH CHROMOZOMŮ Lidské chromozomy řadíme do skupin A G podle velikosti a umístění centromery

77 SKU P. CHROM. CHARAKTERISTIKA A 1-3 Velké metacentrické chromozomy B 4-5 Velké submetacentrické chromozomy C 6 12, X Středně velké submetacentrické ch. D Středně velké akrocentrické ch. se satelity E Malé submetacentrické chromozomy F Malé metacentrické chromozomy G 21 22,Y Krátké akrocentrické ch.se satelity Chromozom Y má p raménko

78 KARYOTYP Soubor jaderných chromozomů jedince (buňky) s označením celkového počtu, typu pohlavních chromozomů a případně nalezených aberací Zápis karyotypu se řídí přesnými pravidly danými Mezinárodním systémem lidské cytogenetické nomenklatury Karyotyp člověka 22 párů autozomů (nepohlavní chromozomy)a 1 pár gonozomů (pohlavní ch.) Kaţdá chromozomový pár je tvořen homologními chromozomy (obsahuje jeden homolog otcovský a jeden mateřský) karyogram vizuální interpretace a charakteristické uspořádání chromosomových párů probanda Ídiogram schematická podoba karyogramu s přesně definovaným rozlišením jednotlivých pruhů

79 ZÁKLADNÍ TYPY BARVÍCÍCH TECHNIK VYUŢÍVANÝCH V CYTOGENETICE Konvenční barvení Pruhovací techniky G pruhování Q barvení R pruhování Techniky barvení specifických oblastí chromozomů C- barvení Ag - NOR bavení

80 INDIKACE K CHROMOZOMÁLNÍMU VYŠETŘENÍ Indikováno v rámci postnatální (narozený proband) i prenatální (plod in utero) diagnostiky Indikace: Vyšetření novorozence při podezření na CHA (fenotyp odpovídá některému z typických sy, dysmorfismus, VVV, anomálie genitálu, psychomotorická retardace) Vyšetření karyotypu rodičů Opakované ab spont Neplodnost páru CHA v rodinné anamnéze Poruchy sex. vývoje probanda Vyšetření karyotypu u dárkyní oocytu a dárců spermatu Vyšetření karyotypu buněk solidních nádorů nebo krevních elementů u hematoonkologických onem Vyšetření získaných CHA u osob vystavených působení klastogenů (chemikálie, ionizační záření) CHA