Mutace, Mendelovy zákony, dědičnost autosomální a gonosomální. Mgr. Hříbková Hana Biologický ústav LF MU Kamenice 5, Brno hribkova@med.muni.

Transkript

1 Mutace, Mendelovy zákony, dědičnost autosomální a gonosomální Mgr. Hříbková Hana Biologický ústav LF MU Kamenice 5, Brno hribkova@med.muni.cz

2 Mutace Mutace - náhodná změna v genomu organismu - spontánní např. chyba DNA polymerázy - indukované fyzikálními či chemickými faktory (mutageny) - výhodné, nevýhodné, neutrální Mutace - genové - chromosomové - genomové

3 Genové mutace děje se odehrávají na úrovni nukleotidů v molekule DNA, jsou spolu s rekombinacemi zdrojem genetické variability mezi mechanismy patří adice, delece, inzerce, substituce jednoho nukleotidu či více nukleotidů, mutace neměnící smysl proteinu mutace měnící smysl proteinu nesmyslné mutace nefunkční protein např. srpkovitá anémie, cystická fibróza (mukoviscidóza)

4 Genové mutace záměna nukleotidů nemusí být tak škodlivá, jako delece či inzerce (vedou většinou k posunovým mutacím).

5 Chromosomové mutace porušení normální chromosomální struktury poškození způsobené fyzikálními, chemickými faktory zlomy jedné nebo obou chromatid DELECE, DUPLIKACE, INVERZE, INZERCE, TRANSLOKACE chromosomů, PRSTENCOVÉ CHROMOSOMY může být změněn počet genůči jejich orientace, nemusí nutně docházet ke změnám ve struktuře genů strukturní aberace chromosomů balancované - je zachováno původní množství genetického materiálu strukturní aberace chromosomů nebalancované -část genetického materiálu chybí či přebývá autosomy syndrom kočičího křiku delece 5p gonosomy syndrom fragilního X

6 Chromosomové mutace - Delece A B Ztráta části chromosomu A B C C D D Syndrom kočičího křiku E F centroméra fragment s centromérou E F Abnormální vývoj hrtanu Delece 5p Symptomy: microcefalie,hypotonie, mentální retardace, poruchy kardiovaskulárního systému G G H acentrický fragment H I I

7 A B C D E F G H I Chromosomové mutace - Duplikace Syndrom fragilního X A B C D E F G H I I H

8 např. 2 zlomy u nehomologických chromosomů, či výměna částí chromatid mezi oběma chromosomy A B C D E F G H I T U V W X Y Z A B C D E F Y Z T U V W X G H I Chromosomové mutace - Reciproká translokace

9 Genomové mutace abnormální počet chromosomů u somatických či pohlavních buněk či změny na úrovni celých sad chromosomů abnormality při distribuci chromosomů během mitosy a meiosy, způsobené nondisjunkcí chromosomů

10 Genomové mutace Aneuploidie - změny v počtu jednotlivých chromosomů autosomy - Downův syndrom 47, +21 (trisomie chromosomu 21), Edwardsův syndrom 47, +18 (trisomie chromozomu 18), Pataův syndrom 47, +13 (trisomie chromozomu 13) gonosomy- Turnerův syndrom (45, X0), syndrom supermale (47, XYY), Klinefelterův syndrom (47, XXY), syndrom superfemale (47, XXX) Polyploidie změny v počtu chromosomových sad, buňky mají více než dvě homologní sady chromosomů např. některé nádorové buňky, u člověka neslučitelné se životem, využívá se ve šlechtitelství rostlin

11 Downův syndrom (aneuploidie - trisomie 21 chromosomu) 47,XX,21+ or 47,XY,21+ incidence 1:800 vzhled: plochý obličej, menší šikmé oči, velký jazyk a příčná tzv. opičí rýha zdravotní problémy: poruchy ve vývoji srdce, mentální retardace zvýšené riziko u rodiček po 40.roku (1:40) 13 / 21

12 Downův syndrom - Problém otázky z přípravných textů: V důsledku chromosomové mutace (translokace) vzniklo lidské vajíčko se dvěma spojenými chromosomy 21. Po spojení s normální spermií vznikla zygota, jejíž další vývoj povede ke vzniku: a) normálního jedince se 46 chromosomy v každé buňce b) jedince s Downovým syndromem se 47 chromosomy c) jedince s Downovým syndromem se 46 chromosomy / X X

13 Základní genetické pojmy z minulých hodin: haploidie, diploidie, homologní chromosomy, autosomy, heterochromosomy (gonosomy), karyotyp genetická informace obsažena v lineární sekvenci nukleotidů, v jádrech diploidních somatických buněk párové založení dědičných vlastností dědičnost: monogenní (kvalitativní znaky Mendelovská dědičnost), polygenní (kvantitativní znaky), multifaktoriální (vliv mnoha genů i prostředí) autosomální (dominantní, recesivní), gonosomální (dominantní, recesivní) mimojaderná (mitochondriální, ) odchylky od mendelových zákonů genom v přesnějším smyslu - souhrn všech genů organismu (jádro, mitochondrie, chloroplasty) gen základní jednotka genetické informace strukturní geny geny pro RNA geny ve funkci regulačních oblastí

14 Základní genetické pojmy alely různé formy téhož genu, lišící se navzájem v nukleotidové sekvenci, která rozhoduje o míře funkčnosti genu (každý gen může existovat nejméně ve dvou krajních formách funkční a nefunkční alela) je konkrétním označením funkčního stavu, v jakém se daný gen nachází - alela dominantní, recesivní vztahy alel 1 genu: úplná dominance - ve fenotypu překrývá dominantní alela účinek recesivní alely (dominantní homozygot je fenotypově shodný s heterozygotem) neúplná dominance heterozygot se fenotypově odlišuje od dominantního i recesivního homozygota kodominance (ABO systém) ve fenotypu se projeví všechny funkční alely vedle sebe, ani jedna nepřevládá, ani není potlačována mezialelické vztahy u polygenní dědičnosti genotyp soubor a sestava alel, které má daný organismus k dispozici pro zajištění svých biochemických, fyziologických, anatomických, morfologických vlastností a charakteristik svého chování fenotyp soubor všech pozorovaných znaků organismu, závisí na genotypu a vlivu podmínek prostředí; přesněji vyjádření genotypu organizmu za daných podmínek prostředí

15 Základní genetické pojmy homozygotní genotyp pojem genotyp v užším slova smyslu jako označení konkrétního párového uspořádání alel genu pro určitou fenotypovou vlastnost, podmíněn funkčně shodnými alelami (dominantní homozygot, recesivní homozygot) heterozygotní genotyp podmíněn funkčně rozdílnými alelami (heterozygot) dominantní fenotyp fenotypový projev, který je podmíněn uplatněním dominantní alely recesivní fenotyp projev homozygotního páru recesivních alel monohybrid jedinec (kříženec) heterozygotní v jediném páru alel dihybrid jedinec (kříženec) heterozygotní ve dvou párech alel vazba genů (Thomas H. Morgan, ) geny na jednom chromosomu jsou prostorově vzájemně vázané a jsou na sobě při tvorbě gamet závislé vazbová skupina soubor genů vzájemně vázaných na stejném chromosomu počet vazbových skupin každého organismu je dán počtem chromosomových párů změna v uspořádání alel vzájemně vázaných genů (genetická rekombinace) je možná náhodnou strukturní výměnou částí nesesterských chromatid mezi párovými chromosomy (crossing-over)

16 Většina lidských znaků je podmíněna polygenně na projevu znaku se podílí velký počet genů malého účinku (polygeny) znaky kvantitativní vykazují plynulou variabilitu fenotypového projevu (morfologické, metabolické znaky.) graficky lze vyjádřit normálním rozložením četností při polygenní dědičnosti nemá zjevné štěpné fenotypové poměry, hodnotí se statisticky

17 Polygenně dědičné vady a choroby vady a choroby s nízkou četností (< 1%) VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady, nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze) vady a choroby se středníčetností (< 5%) schizofrenie (rozštěp osobnosti), maniodepresivita (bipolární psychóza), slabomyslnost (oligofrénie) vady a choroby s vysokou četností (> 5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie např. astma, atopie)

18 Johann Gregor Mendel Mendel použil 34 variet Pisum sativum (poddruhy a konvariety hrachu setého).

19 Výsledky z monohybridního křížení sledovaných sedmi vlastností (fenotypy kříženců jsou v poměru malých celých čísel) P křížení F 1 fenotyp F 2 počet fenotypů F 2 poměr kulatá x svrasklá semena kulatá 5474 kulatá a 1850 svrasklá 2,96 : 1 žlutá x zelená semena žlutá 6022 žlutá a 2001 zelená 3,01 : 1 květy fialové x bílé fialové 705 fialové a 224 bílé 3,15 : 1 vysoké x zakrslé rostliny vysoké 787 vysoké a 227 zakrslé 3,84 : 1 lusky jednoduše klenuté x zaškrcené jednoduše klenuté 882 jednoduše klenuté a 299 zaškrcené 2,95 : 1 zelené x žluté lusky zelené 428 zelené a 152 žluté 2,82 : 1 květy podél osy x na konci osy květy podél osy 651 podél a 207 na konci osy 3,14 : 1 3 : 1

20 1. M.zákon o jednotnosti (uniformitě) první generace kříženců Je-li jeden z rodičů dominantní homozygot (značíme AA) a druhý recesivní homozygot (značíme aa), jsou jejich potomci vždy heterozygotní (značíme Aa) a fenotypově stejní (uniformní). Důkaz: zpětné křížení

21 Zpětné křížení jako metoda stanovení heterozygotů v botanice

22 2. M.zákon o náhodné segregaci alel do gamet a jejich kombinaci ve druhé generaci kříženců genotypový poměr 1AA:2Aa :1aa fenotypový poměr - při úplné dominanci 3:1 - při neúplné dominanci či kodominanci odpovídá fenotyp jednotlivým genotypům

23 Dědičnost s neúplnou dominancí Nocenka barva květů: červená dominantní homozygot růžová - heterozygot bílá recesivní homozygot fenotypový a genotypový poměr v F 2 je shodný (1:2:1) heterozygoti vykazují jinou formu znaku než dominantní i recesivní homozygoti

24 3. M. zákon o volné kombinovatelnosti alel různých alelových párů možných fenotypů: 4 fenotypový poměr 9:3:3:1 možných genotypů: 9 genotypový štěpný poměr 1:2:1:2:4:2:1:2:1

25 Mendelovy zákony První M.zákon o jednotnosti (uniformitě) první generace kříženců (první filiální generace (F1-generace): Při vzájemném křížení homozygotů (dominantních a recesivních) vzniká potomstvo, které je svým genotypem i fenotypem jednotné (heterozygoti). Druhý M.zákon o náhodné segregaci alel do gamet a jejich kombinaci ve druhé generaci kříženců (monohybridů): Při vzájemném křížení heterozygotů vzniká potomstvo (druhá filiální generace F2), které je genotypově i fenotypově různorodé, přičemž zastoupení homozygotů a heterozygotů je pravidelné a stálé. Dochází ke genotypovému a fenotypovému štěpení (segregaci). Genotypový poměr 1AA:2Aa :1aa, fenotypový poměr při úplné dominanci 3:1, při neúplné dominanci či kodominanci odpovídá fenotyp jednotlivým genotypům. Třetí M. zákon o volné kombinovatelnosti alel různých alelových párů: Při vzájemném křížení vícenásobných heterozygotů (polyhybridů) vzniká genotypově a fenotypově různorodé potomstvo, v němž je pravidelné a stálé poměrné zastoupení genotypů a fenotypů, odpovídající všem teoreticky možným kombinacím mezi dominantními a recesivními alelami všech sledovaných heterozygotních alelových párů. Křížení dihybridů - každý rodič 4 možné gamety - 16 zygotických genotypových kombinací, genotypový štěpný poměr 1:2:1:2:4:2:1:2:1, při úplné dominanci fenotypový projev 9:3:3:1. Platnost tohoto zákona je omezena pouze na alely těch genů, které jsou neseny různými páry homologních chromozomů (geny nejsou ve vazbové skupině). Volná kombinovatelnost alel je přímým důsledkem náhodného rozchodu homologických chromosomů z bivalentů do haploidních jader gamet při meióze.

26 Autosomální dědičnost znak je podmíněn monogenně, platí Mendelovy zákony gen je lokalizován na autosomu Autosomálně dominantní typ dědičnosti: postižení se vyskytuje stejnoměrně u mužů i u žen postižení se vyskytuje v každé generaci např. achondroplasie Autosomálně recesivní typ dědičnosti: postižení se vyskytuje stejnoměrně u mužů i u žen postižení se vyskytuje mezi sourozenci, jejichž rodiče postižení nejsou např. cystická fibróza, fenylketonurie, srpkovitá anémie

27 Příkladem na monogenně podmíněnou autosomální dědičnost dle Mendlových zákonů bývá dědičnost antigenního systému AB0 krevně skupinový antigen na povrchu erytrocytů krevní skupiny A, B, O, AB gen na chromosomu 9q mnohotná alelie: v populaci se vyskytují tři možné alely pro daný lokus jen 2 alely se však mohou u diploidního organismu uplatnit alely A a B jsou kodominantní alely A a B jsou vůči alele 0 dominantní

28 0, A, B B0 00, A0, B0 00 AB A0 AB Krevní skupina A je podmíněna genotypem AA nebo A0 Skupina B: BB nebo B0 Skupina AB: genotyp AB kodominance Skupina 0: genotyp 00

29 Dědičnost krevních skupin: Rh faktor Rh faktor krevně skupinový antigen na povrchu erytrocytů komplex lokusů DCE uložených na p-raménku 1.chromosomu v praxi se sleduje hlavně antigen označený jako D, k němuž recesivní alela je označována jako d positivní Rh (Rh+) - antigen je podmíněn genotypovou konstitucí DD nebo Dd negativní Rh (Rh-) - genotyp konstitucí dd

30 Dědičnost krevních skupin : Rh- recesivní homozygot tvoří protilátky proti Rh+ (Dd nebo DD) Rh- dd Rh+ Dd

31 Dědičnost krevních skupin Jedinec Rh+ je buď genotypu DD nebo Dd. Pro krevní skupinu systém AB0 se v populaci vyskytují alely A,B a 0. Alelické páry pro oba znaky jsou volně kombinovatelné. Tři manželské páry mají následující krevní skupiny: 1. pár: AB Rh- x 0 Rh+ 2. pár: B Rh+ x AB Rh- 3. pár: A Rh- x B Rh+ Který z párů jsou rodiče dítěte s krevní skupinou 0 Rh-? a) pár 1 b) pár 2 c) pár 3 d) páry 1 a 3 e) žádná odpověď nevyhovuje

32 Gonosomální dědičnost rozumíme přenos vlastností vázaných na gonosomy heterochromosomy X a Y jsou jen v některých částech strukturně shodné homologníčást a převážně strukturně odlišné heterologníčást, dále rozdíly ve velikosti chromosomů, počtu a zastoupení genů u člověka převažuje heterologníčást X nad Y většinou se jedná o X-vázanou dědičnost přenos z otce na syny není možný, muž přenáší vlohy vázané na X chromosomu zásadně na dcery fenotypový projev záleží na pohlaví (jiné štěpné poměry pro samčí a samičí organismy)

33 Gonosomální dědičnost X-vázaná dominantní dědičnost: lokalizace patologického genu na chromozomu X přenos z otce na syna není možný mezi postiženými převažují ženy při postižení matky (heterozygot) riziko pro dcery i pro syny 0,5 při postižení otce (hemizygot) postižené všechny dcery, synové jsou zdraví XD onemocnění: hypofosfatémie, hypoplazie zubní skloviny X-vázaná recesivní dědičnost: lokalizace patologického genu na chromozomu X přenos z otce na syna není možný mezi postiženými převažují muži (pro manifestaci stačí 1 alela) v klasickém případě se patologická alela přenáší od heterozygotní matky na syna od postiženého otce získají patologickou alelu všechny dcery XR onemocnění: hemofilie A, B daltonismus (barvoslepost) muskulární dystrofie (Duchennova, Beckerova)

34 Gonosomální recesivní dědičnost matka je zdravá, je nositelkou recesivní alely, otec zdráv

35 Gonosomální recesivní dědičnost otec nemocen recesivní chorobou, matka zdravá