Imunopatologické reakce. Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol

Transkript

1 Imunopatologické reakce Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol

2 Imunopatologické reakce - definice Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou k poškození vlastních tkání zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcí vnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen, nadměrné množství, nepřiměřená doba působení) genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce (Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)

3 Klasifikace dle Coombse a Gela I. typ - časná přecitlivělostlost II. typ - cytotoxická reakce III.typ- imunokomplexy IV. typ-pozdn pozdní přecitlivělostlost

4 Reakce I.typu - časná přecitlivělostlost

5 Reakce II. typu - cytotoxická Podtyp II - funkční ovlivnění cílové struktury: stimulace inhibice neutralizace

6 Reakce III. typu - imunokomplexová

7 Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělostlost Th1 IFNg IL-2 Podtyp IV - buněčná cytotoxicita aktivace CD8+ cytotoxických lymfocytů destrukce tkání (perforin, cytokiny)

8 Typ reak ce Imunitní mechanismus Fyziologická reakce Patologická reakce Příklad onemocnění I. Vazba IgE na žírné buňky a jejich aktivace antigenem (alergenem) II. a) Vazba protilátek a aktivace komplementu Vypuzení střevních parazitů Opsonizace, popř. lýza mikroorganis mů II.b) Vazba protilátek Neutralizace toxinů III Tvorba imunokomplexů Blokování adheze virů Eliminace antigenů, stimulace akutního zánětu Lokálně: místní alergický zánět Systémově: anafylaktická reakce, šok Opsonizace a destrukce vlastních buněk Neutralizace sérových proteinů Blokování nebo stimulace buněčných receptorů Usazování imunokomplexů v tkáních Alergická rýma, kontaktní dermatitida, astma, anafylaktický šok Autoimunitní hematolytická anémie, trombocytopenie, neutropenie Hemofilie s protilátkami proti faktoru VIII, Myasthenia gravis, thyreotoxikóza Některé vaskulitidy, glomerulonefritidy, sérová nemoc

9 IV. a) IV. b) Aktivace T H 1 a makrofágů Aktivace cytotoxických lymfocytů T CD8+ Obrana proti intracelulárním bakteriím (tbc, syfilis, lepra) Destrukce buněk infikovaných viry Destrukce vlastních tkání neúměrná infekci; autoimunitní choroby Destrukce vlastních neinfikovaných buněk nebo buněk infikovaných relativně neškodnými viry Rozpadová tbc, sarkoidóza, roztroušená skleróza, transplantace Kontaktní dermatitida, autoimunitní hepatitidy, virové exantémy

10 Autoimunita - definice Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi Základní vlastnost imunitního systému: Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné Autoimunita fyziologická Autoimunita poškozuj kozující,, autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance

11 Centrální tolerance pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány

12 Periferní tolerance klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen suprese - regulace autoreaktivních

13 Subpopulace CD4+ ly Th IFN-y IL-12 Th0 IL-4? IL-10,? Th1 Th2 Th3 Tr IFN-γ LF IL-2 buněčná imunita IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 TGF-β IL-10 humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení

14 Mozaika a kaleidoskop autoimunity redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince

15 Autoimunitní choroby Systémov mové Orgánov nově nespecifické autoprotilátky tky Orgánov nově specifické Orgánov nově specifické autoprotilátky tky nebo autoreaktivní T lymfocyty Orgánově lokalizované nespecifické autoprotilátky

16 Systémov mové autoimunity I. Revmatoidní artritida Onemocnění Klinika typické znaky Autoprotilátky proti Systémový lupus multiorgánové systémové Jaderným antigenům erytematodes onemocnění, polyartralgie, (ANA, anti ds-dna, anti- Dermatopolymyositida postižení kůže, ledvin, CNS a zánětlivé postižení kloubů, bolesti a ranní ztuhlost kloubů svalová slabost a bolestivost, typický ekzém nad extenzory, nafialovělé otoky víček Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic, polyartralgie Sm); krevním elementům Fc částem imunoglobulinům (revmatoidní faktor, RF) Extrahovatelným nukleárním antigenům Jo-1, PM/Scl Extrahovatelným nukleárním antigenům (SS- A, SS-B)

17 SLE - motýlový exantém mladé ženy kožní příznaky CNS postižení glomerulonefritidy artralgie, únava poruchy KO- trombocytopenie, AIHA poruchy menstruace, sterilita, aborty ds-dna, ENA (Sm,SS-A) snížení C3,C4

18 Systémov mové autoimunity II. Onemocnění Klinika typické znaky Autoprotilátky proti Systémová sklerodermie Raynaudův sy, progredující fibróza kůže a orgánů Extrahovatelným nukleárním antigenům (Scl-70) Smíšená choroba pojiva Raynaudův sy, polyartralgie Extrahovatelným nukleárním antigenům (U1-RNP) Antifosfolipidový syndrom opakované trombózy, potraty Fosfolipidům (kardiolipinu) (ACLA) Některé vaskulitidy multiorgánové postižení Cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Sarkoidóza tvorba granulomů v různých orgánech, nejčastěji plicní postižení Autoprotilátky ANA u některých pacientů; granulomatózní T H 1 reakce vůči neznámému (auto?) antigenu

19 Dermatomyositis - typické kožní léze často paraneoplastický projev - ca prsu, GIT, plic

20 Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřím (P-ANCA)

21 Orgánov nově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I. Onemocnění Postižení jiných orgánů Autoprotilátky Ulcerózní kolitida uveitidy, pyoderma gangrenosum, erytema nodosum, artritidy, sklerozující cholangoitis Crohnova choroba artritidy, granulomatózní záněty v jiných lokalizacích (cheilitis, pankreatitis, erytema nodosum), uveitidy, polyneuropatie aj. Celiakie dermatitis herpetiformis Duhring, orgánově specifické autoimunity Proti různým cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Proti mannanům kvasinky Saccharomyces cerevisiae (ASCA); nejde v užším slova smyslu o autoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobu velmi typické Proti antigenům endomysia (hlavně tkáňová transglutamináza)

22 Orgánov nově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II. Onemocnění Postižení jiných orgánů Autoprotilátky Autoimunitní hepatitida typ I typ II všechny typy mohou být součástí jiných autoimunitních chorob, např. systémového lupus erytematodes, Sjögrenova syndromu Proti různým jaderným antigenům (ANA) a rozpustným jaterním antigenům (SLA; solubile liver antigen), proti cytoplasmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Proti antigenům mikrozómů (LKM-1; anti-liver-kidney microsomes). Autoantigeny jsou enzymy ze skupiny cytochromu P450) typ III Proti některým jaterním antigenům (např. asialoglykoproteinové receptory, alkohol dehydrogenáza)

23 Orgánov nově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III. Onemocnění Postižení jiných orgánů Autoprotilátky Primární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom, thyreoiditidy Proti mitochondriálním antigenům (autoantigen M2, součást vnitřní strany mitochondriální membrány) Primární sklerozující cholangoitida Plicní fibróza (kryptogenní fibrotizující alveolitida) ulcerózní kolitida může být asociována s jinými systémovými chorobami (RA, vaskulitidy aj.) Proti různým cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Proti různým cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA), proti cytokeratinům, častá pozitivita RF aj.

24 Orgánov nově specifická autoimunitní onemocnění I. Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážně diagnostickým významem Autoimunitní endokrinopatie Hashimotova thyreoiditda Graves- Basedowova choroba, thyreotoxikóza Juvenilní diabetes mellitus Addisonova choroba Proti thyreoglobulinu a proti mikrozómům thyreocytů Proti antigenům β-buněk pankreatu (hlavně dekarboxyláze kyseliny glutamové, GAD65) Autoprotilátky diagnostické i patogenetické Proti receptoru pro TSH Proti antigenům kůry nadledvin (21-OH hydroxyláza) Autoreaktivní lymfocyty T Proti GAD65

25 Orgánov nově specifická autoimunitní onemocnění II. Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážně diagnostickým významem Autoimunitní endokrinopatie Atrofická gastritida a perniciózní anémie Autoimunitní poruchy reprodukce a syndrom předčasného ovariálního selhání Autoimunitní polyglandulární syndromy Autoprotilátky diagnostické i patogenetické Proti žaludeční H+/K+ ATPáze (součásti protonové pumpy a tzv. vnitřního faktoru zodpovědného za transport vitaminu B12) Proti různým antigenům gonád, zejména proti enzymům účastnících se steroidogeneze kombinace různých předchozích autoprotilátek Autoreaktivní lymfocyty T

26 Orgánov nově specifická autoimunitní onemocnění III. Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážně diagnostickým významem Autoimunitní neurologická onemocnění Autoimunitní cytopenie Myasthenia gravis Periferní demyelinizační neuropatie Roztroušená skleróza Hemolytická anémie Trombocytopenie Neutropenie Autoprotilátky nepřítomny Autoprotilátky diagnostické i patogenetické Proti acetylcholinovému receptoru Proti gangliosidům (GM1) Proti membránovým erytrocytárním antigenům Proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) Proti membránovým antigenům neutrofilů Autoreaktivní lymfocyty T Proti bazickému myelinovému proteinu

27 Orgánov nově specifická autoimunitní onemocnění IV. Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážně diagnostickým významem Autoimunitní kožní onemocnění Autoimunitní oční onemocnění Pemphigus Psoriáza Uveitis Autoprotilátky nepřítomny Autoprotilátky nepřítomny Autoprotilátky diagnostické i patogenetické Proti bazální vrstvě epidermis (např. desmoglein 1 a 3) Autoreaktivní lymfocyty T Proti neznámému autoantigenu (cytokeratin 17) Proti retinálnímu S autoantigenu

28 Incidence autoimunit RA - 1-3% Sjogrenův sy 1/ Vaskulitidy 1/ Celkově autoimunitní choroby 5-7% populace

29 Faktory ovlivňuj ující vznik autoimunitních chorob Vnitřní genotyp / HLA geneticky podmíněné ID (IgA( IgA,, CID, CVID, WA, C1,2,4), geny kódující cytokiny, geny pro apoptózu hormony Zevní spouštěcí faktory infekce UV léky jin jiné chemikálie (včetn etně potravy) stresové faktory- neuroendokrinní osa

30 Knock-out myši jako model genetického podílu na vzniku autoimunitních chorob lpr/lpr - APO1/Fas gld/gld - FasL CTLA-4 IL-2

31 Rodinný výskyt autoimunitních chorob - příklady z ambulance otec matka syn dcera DLE pss Bechtěrev RS PBC/AIH AIHA RA SLE MCTD RS pss RS AILS AILS

32 Mechanismy účasti infekce uvolnění sekvestrovaných antigenů dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí HLA ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých z cytokinů molekulárn rní mimikry, analogy/mimotopy redistribuce intracelulárn rních molekul na povrch buňky posun ve spektru produkce cytokinů aktivace okolních lymfocytů

33 Mechanismy působenp sobení UV záření (Modifikace autoantigenů) selhání kontroly autoreaktivních T lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+ TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - indukce orgánov nově specifických autoimunitních onemocnění u myší - prevence adoptivním m transferem lymfocytů - CD4+

34 Mechanismy účasti lékůl a chemických látek l Periferní - modifikace autoantigenů (isoniazid, hydralaziny) hapteny (metyl-dopa dopa) centráln lní účinek na lymfoidní buňky (penicilamin) Reakce na cizorodý materiál, aktivace makrofágů,, produkce cytokinů (Si)

35 Složky potravy a autoimunita Gluten - celiakie kravské mléko - diabetes I.typu? L-tryptofan,, olej - eosinofilní fasciitis L-canavanin - SLE aromatické aminy - potravinářsk ské barvivo, šampóny - SLE nasycené tuky - různé (kyslíkov kové radikály)

36 Léky a autoimunitní choroby beta-blok blokátory, hydantoináty ty, Prokainamid (inhibice DNA metyl- transferázy zy) D- penicilamin, hydralazin,, oráln lní kontraceptiva, isonizaid (acetylace) indukce autoprotilátek tek (ds- DNA, histony, kardiolipin), vzácn cněji klinických příznakp znaků

37 Chemické sloučeniny a autoimunitní choroby N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu) hydraziny (aromatické aminy) - SLE SiO2 (silikóza, vaskulitis,, SLE, sklerodermie, RA, D-PM, D glomerulonefritis) silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)

38 Mozaika autoimunity

39 Autoimunitní reakce Humoráln lní - autoprotilátky tky Mechanismy poškozen kození - II.typ (cytotoxick( cytotoxická reakce, funkční - stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy imunokomplexy. Přímá účast v patogenezi/diagnostic diagnostic- ký marker Vysoký titr, vysoká afinita, IgG Buněč ěčná - autoreaktivní T lymfocyty Mechanismy poškozen kození - IV. Typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněč ěčná reakce) Diagnosticky nepoužiteln itelné Od fyziol.. T ly se nedají odlišit it

40 Diagnóza autoimunitního onemocnění NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory), Laboratorní vyšet etření - imunologické (diagnóza autoimunity,specifikace podtypu autoimunity - prognóza, terapie) Laboratorní vyšet etření biochemické, hematologické a zobrazovací metody - posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškozen kození orgánů (aktuálnost terapie) Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poško

41 Léčba autoimunit -idea - obnovení autotolerance orální indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen), manipulace Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová terapie, modulace antigenem) korekce definovaných imunodeficitů

42 Léčba autoimunit - praxe Systémové - nespecifická imunosuprese (kortikoidy, cytotoxické látky (alkylační látky - cyklofosfamid, analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát, antibiotikacyklosporin A, tacrolimus), ATG, monokl. protilátky Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese u endokrinopatií - substituční léčba produktu žlázy zničené autoimunitním procesem Minimalizace známých spouštěcích faktorů