Terlipresin vs. vasopresin. František Mošna KARIM FN Motol a 2. LF UK

Transkript

1 Terlipresin vs. vasopresin František Mošna KARIM FN Motol a 2. LF UK

2 Plán zápasu Představení hřiště receptory Účastníci zápasu +výsledky recentních studií Vasopresin Terlipresin Farmakoekonomika cena draftu Osobní zkušenosti Zhodnocení a doporučení do dalších zápasů

3 Úvod do zápasu - hřiště Látky působící na tkáňově specifické s G proteinem spřažené receptory - GPCR receptory 7 hydrofobních transmembránových šroubovic V1a, V1b (V3), V2 Oxytocinové Purinové nové receptory Receptory pro metabolity vasopresinu a oxytocinu V2b receptory - s farmakologickým profilem podobným V1 vasotocin like receptory

4 V 1 (V 1 a) receptor Aktivace G q/11 proteinu aktivace fofolipázy C s následnou tvorbou IP 3 a DAG Inositol trifosfát IP 3 vede k uvolnění Ca 2+ z intracelulárních zásob Diacylglycerol DAG indukuje integraci proteinkinázy C (PKC) do membrány a její aktivaci α podjednotka G q/11 aktivuje transkripci nuclear factor-κb

5 V 1 (V 1 a) receptor místa účinku I Hladká svalovina cév vasokonstrikce zvýšením intracelulárního Ca 2+ cestou IP 2 - za normotenze nedosahuje AVP hladiny nutné k aktivaci V 1 receptoru - za normálních podmínek hraje minimální roli v udržování krevního tlaku - významně se uplaňují v případě hypovolémie, hypotenze, vasoplegie, celkové anestézie a krvácení - významnému zvýšení hladiny AVP Srdeční myocyty mitogenita a rozvoj hypertrofie - při nízkých hladinách AVP inotropie bez chronotropního účinku - při zvýšené expresi V 1 receptoru kontraktilní dysfunkce Trombocyty - zvýšením intracelulárního Ca2+ zvýšení agregace destiček s následnou trombózou - významný interindividuální rozdíl v odpovědi na stimulaci AVP díky významnéhmu polymorfismu destičkového V 1 receptoru

6 V 1 (V 1 a) receptor místa účinku II - ledviny Ledviny - intersticiální buňky dřeně snižuje průtok do vnitřní vrstvy dřeně - eferentní arterioly glomerulu vasokonstrikcí zvyšují GF - paradoxní zvýšení diuresy po podání AVP u pacientů s vagoplegickým šokem - epiteliální buňky sběrných kanálků v luminární membráně omezují antidiuretický efekt AVP způsobený V 2 receptory - zvýšené vylučování Na+ - při vysokých hladinách AVP - tlustá část Henleovy kličky zvýšení produkce reninu

7 V 1 receptor místa účinku III Mozek ovlivnění baroreflexních center v nc. tractus solitarius a area postrema a zvýšení jejich senzitivity zvýšení BP a snížení HR - vliv na vytváření partnerských, rodičovských vztahů - vliv na sociální interakci a komunikaci (autismus, Aspergerův sy.) - učení a paměť, agresivita a deprese - sklon k alkoholismu Nadledviny zvýšená sekrece katecholaminů, kortikosteronu, aldosteronu a glukokortikoidů Játra glycogenolysa a gluconeogenese Pancreas zvýšená sekrece glucagonu Tuk lipolýza a zvýšení hladiny volných mastných kyselin Proliferace a růst stimulace růstových proteinů v různých typech buněk fibroblasty, endoteliální buňky, hladká svalovina, kardiomyocyty - zvýšení produkce proteinů extracellulární matrix Testes

8 V 2 receptor renální účinky Umístěný v bazolaterální membráně epiteliálních buněk sběrných kanálků Aktivace G s proteinu aktivace adenylátcyklázy s následnou tvorbou camp a aktivací PKA - uvolnění aquaporinu 2 z intraplasmatických vesikul - implemetace do apikální membrány epit. buněk zvýšení reabsorbce vody - Exprese Na + kanálů do epit. membrány retence Na + - Exprese transportérů pro ureu

9 V 2 receptor extrarenální účinky I Cévní endotel uvolnění faktoru VIII, von Wilebrandova faktoru a t-pa terapie hemofilie A desmopresinem (DDAVP) - aktivace endoteliální NOS vasodilatace (srdce, plíce, kosterní sval) Vnitřní ucho regulace vodního metabolismu podobně jako v ledvinách zvýšená aktivace se může podílet na rozvoji Moniérovy choroby Mozek daleko méně zastoupen než V 1 a V 3 receptor - v hippocampu, mozečku, epiteliálních buňkách, chorioidálním plexu, entotelu cév aktivace vede ke zvýšení mozkového krevního průtoku o 43%, VO2 o 29% a ke snížení mozkové SVR o 29% (Kozniewska et al. 1990) - DDAVP u obnovy řeči u afatických pacientů (Tsikunov SG, 2007) - DDAVP u léčby depresí po CMP (Belokoskova SG, 2012) - Nootropní účinky, ovlivnění paměti??

10 V 2 receptor extrarenální účinky II Plíce obsažen v membráně epiteliálních buněk (Kaufmann JE et al., 2000) - aktivace vede ke snížení zánětlivé odpovědi na podání lipopolysacharidu - IL-6, NF-κB (Boyd JH et al., 2007) Lymfocyty - zvýšení fibrinolytické aktivity (Yamaguchi Y et al, 2004) Hladká svalovina, exokrinní pankreas, slinné žlázy, příštítná tělíska Malignity transformované epiteliální buňky u Ca prsu, plic, děložního čípku atd.

11 V 3 (V 1 b) receptor Ovlivnění více typů G proteinu v závislosti na stupni exprese receptoru - sekrece ACTH aktivací G q/11 proteinu v buňkách adenohypofýzy - syntéza DNA a camp v ACTH produkujících tumorech aktivace G s, G i, and G q/11 -učení a paměť - sociální chování, utváření partnerského vztahu - cirkadiální rytmus - termoregulace

12 Oxytocinový receptor neselektivní vazopresinový receptor Stejná afinita k Avp a oxytocinu Svázaný s G q/11 proteinem - aktivace fosfolipázy C -> IP3, DAC Endotel - Ca2+ - calmodulin komplex aktivuje endoteliální NOS -> stimulace solubilní guanylát cyklázy -> produkce cgmp -> vasodilace Buňky hladké svaloviny - Ca2+ - calmodulin komplex aktivuje kinázu lehkých řetězců myosinu vedoucí ke kontrakci (meometrium, prsní myoepiteliální buňky) Srdce - zvýšení sekrece ANP Neurosekreční buňky uvolnění neurotransmiteru Genová transkripce a syntéza proteinů

13 Purinergní receptory P 2 X třída GPCR 7 podtypů Ligandem otevírané iontové kanály (kationty) Aktivované primárně adenosin-5 -trifosfátem (ATP) Úloha: - v srdci - zvýšení kontraktility bez pozitivního chronotropního efektu a VO2 - vasokonstrikce v koronárních cévách s následným poklesem kontraktility - agregace trombocytů - kontrakce hladkých svalů - regulace imunitní odpovědi - proliferace a buněčná apoptóza - neurotransmise v CNS i PNS

14 Vasopresin základní charakteristika + historie Arginin-vasopresin (AVP), antidiuretický hormon (ADH), argipressin Nanopeptid - Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro- Arg-Gly-amid Podobné peptidy již u bezobratlých gen starý min. 700 milionů let 1895 vasopresorický efekt extraktu z hypofýzi Oliver a Schafer 1913 úspěšná léčba pacientů s diabetes incipidus Farini, Vongraven 1951 struktura AVP Turner 1954 umělá syntéza du Vigneaud (NC 1955) Základní úloha v osmotické a kardiovaskulární homeostáze retence vody a konstrikce cév

15 Vasopresin systéza, metabolizmus Syntéza preprohormon v hypotalamu v nc. paraventricularis a nc. Supraopticus Transport za pomoci neurohypofyzinu supraoptiko-hypofyzeálním traktem do zakončení axonů magnetocelulárních neuronů v pars nervóza neurohypofýzy skladován ve vezikulách, ze kterých je uvolňován do krevního oběhu při zvýšené frekvenci akčního potenciálu - dvou fázový průběh uvolňování 20% velmi rychle, další sekrece již významně pomaleji AVP je v malém množství uvolňován přímo do mozku Velmi krátký poločas min Metabolizován v játrech a ledvinách, malá část je nezměněna vyloučena močí Vazba na V 1 :V 2 1:1

16 Vasopresin- hladiny, řízení sekrece Norma 0-20 pg/ml v závislosti na volémii a osmalaritě K mnohonásobnému zvýšení dochází při hypotenzi, hemorhagickém šoku, srdeční zástavě, časné fázi septického šoku a během MTO Nízké hladiny jsou pozorovány u vasodilatačního šoku po mimotělním oběhu, v pozdní fázi septického šoku a u dárců orgánů (dvoufázový průběh uvolňování?, vyčerpání zásob, neadekvátně řízené uvolňování) relativní vasopresinová deficience Řízení sekrece - osmotické - magnocelulární buňky - centrální osmoreceptory - periferní osmoreceptory v portálních žilách jater n. vagus - neosmotické hypotenze, hypovolémie napěťové receptory v levé síni, aortálním oblouku a karotickém sinu - hormony, mediátory

17 Vasopresin účinky Receptor Místo účinku Orgán Základní účinek V1 Hladká svalovina cév Kůže, svaly, tuk, pankreas, štítná žláza, mesenteriální cirkulace, játra, slezina, testes Vasokonstrikce Zvýšení seznzitivity cév k ostaním vasopresorům V1 Hladká svalovina cév Koronární cévy Mozkové cévy V1 Hladká svalovina cév Ledviny V1 Hladká svalovina cév Plicní cirkulace Nepřímá vasodilatace cestou NO Vasokonstrikce v efferentních aa. a dřeni ledvin, zvýšení GF, zvýšení exkrece Na Plicní dilatace via NO Pokles PVR V1 Mozek Zvýšení tonu vagu, snížení HR V2 Sběrné kanálky Ledviny Zvýšení permeability pro H2O Antidiuresa, retence Na V2 Endotel Ledviny Vasodilatace via NO, zvýšení kr. toku V2 Trombocyty Krev Agregace V3 Hypofýza Hypofýza Stimulace uvolnění ACTH V3 Mozková nervová vlákna CNS Neurotrasmiter, cirk. rytmus, termoregulace, chování

18 Terapeutické použití vasopresinu Protrahovaný hemorhagický šok s rozvinutou acidózou a vazodilatací při nedostatečné odpovědi na volumoterapii a noradrenalin Vazodilatační šok v průběhu nebo po mimotělním oběhu Dárci orgánů při rozvoji sekundárního diabetu insipidu místo desmopresinu KPR v některých zemích je vasopresin používán místo 1. nebo 2. dávky noradrenalinu. - Není prokázáno, že by podání AVP vedlo k vyšší naději na propuštění z nemocnice, ačkoliv bylo potvrzeno zlepšení krátkodobého přežití. - Není doporučeno rutinní podávání AVP místo noradrenalinu - V podmínkách, kde je již AVP používán, může se v jeho používání pokračovat

19 Vasopresin a septický šok Patologická cévní dilatace v důsledku poškození autoregulace mikrocirkulace způsobenou: zvýšenou tvorbou NO, otevřením K+ senzitivních ATP kanálů a nízkou hladinou vasopresinu V průběhu sepse má hladina vasopresinu dvoufázový průběh - v časné fázi šoku velmi vysoké hladiny - v pozdní fázi šoku pokles k neadekvátně nízkým hodnotám vyčerpání zásob, dysregulace sekrece Exogenní substituce k již k podávanému noradrenalinu byla s úspěchem použita v mnoha studiích v dávce 0,01-0,06 j/min (Russell JA, 2008, Morrelli A, 2009, Serpa Neto A, 2012) Není doporučeno podání vasopresinu jako léku první volby

20 VASST study multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená Vasopresin (0.01 to 0.03 j/min) nebo noradrenalin (5-15 mcg/min) Celkem 778 pacientů Nízká dávka vasopresinu nesnižuje signifikantně mortalitu pacientů v septickém šoku ve srovnání ve srovnání s terapií noradrenalinem U pacientů s méně těžkou formou šoku byla pozorována signifikantně nižší 28- i 90-denní mortalita u vasopresinové skupiny (26.5% vs. 35.7%, P = 0.05 a 35.8% vs. 46.1%, P 0,04) Důležitost včasného podání??

21 VAsopressin versus Noradrenaline as Initial therapy in Septic shock (VANISH). Randomizovaná, multicetrická, dvojitě-zaslepená, placebem kontrolovaná studie 2014 UK 412 pacientů vasopresin ( U/min) nebo noradrenaline (0-12 µg/min) Hydrokortizone nebo placebo Primární endpoint výskyt renálního selhání Sekundární potřeba RRT, mortalita, finanční náklady

22 Vaospressin + NE NE Alone Single OD (%) Multiple OD (%) Time on Vasopressor ICU LOS (days) Hospital Stay (days) OD: Organ dysfunction LOS: length of Stay Time of Vasopressor (hours) Vaospressin + NE Celkem 387 pacientů d Mortality 14-d Mortality 28-d Mortality

23 Terlipresin Syntetický analog vasopresinu substituce argininu na 8. pozici lysinem Prohormon - N3-triglycyl-8-lysin vasopresin Účinná látka - lysin-vasopresin (LVP)vzniká odštěpením N3-triglycylového zbytku endoteliálními peptidázami Účinné hladiny LVP v plazmě za 30 min Nejvyšší koncentrace po bolusovém podání mezi min Délka účinku 6 hodin Vazba na receptory V 1 :V 2 2,2:1 Metabolizován v játrech a ledvinách

24 Terlipresin klasické indikace Krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí u dospělých i dětí z jícnových varixů, gastrických a duodenálních vředů, při funkčních a jiných metroragiích, při porodu a potratu apod. Krvácení spojená s operacemi, zvláště v oblasti břicha a malé pánve. Lokální použití např. při gynekologických operacích na čípku děložním Bolusové podání

25 Terlipressin a hepatorenální sy. Závažná komplikace pokročilého jaterního onemocnění speciálně u pacientů s cirhózou a ascitem Splanchnická vazodilatace v důsledku portální hypertenze mediovaná NO (glucagon, vazodilatační peptidy) Redukce efektivního arteriálního objemu Snížení SVR při primárně zvýšeném srdečním výdeji Finálně i pokles CO při cirhotické kardiomyopatii Kompenzatorní aktivace renin-angiotensin-aldosteron sy., sympatiku a AVP vedoucí k retenci vody a Na a k poklesu GF Terapeutické možnosti - albumin, terlipressin účinný u 40-50% pacientů s HRS typu 1 (Gines P. at al. 2009) - cestou V 1 vazokonstrice v dilatovaném splanchnickém řečišti zvýšení krevního návratu a MAP s následným zlepšením renální perfúze

26 Terlipressin a CPR Rozporuplné výsledky Nevede k vyššímu návratu spont. cirkulace Větší oběhová stabilita po úspěšné KPR

27 Terlipressin a septický šok 51 septických pacientů 1,3 mcg/kg/h terlipressin (32 pts) + noradrenalin vs. noradrenalin (17 pts) Zlepšení tkáňové perfúze, stabilizace hemodynamiky, prezeravce orgánových funkcí Bez navýšení nežádoucích účinků

28 Zvířecí model (krysy a králíci) Terlipresin (2,6 mcg/kg/min) + noradrenalin v.s. vasopresin (0,03 U/kg/h) + noradrenalin Podání TP vedlo ke zlepšení vaskulární reaktivity oproti AVP TP nevedl k hyponatrémii, k elevaci bilirubinu a poklesu trombocytů na rozdíl od AVP Byl pozorován lepší účinek u samic TP pravděpodobně lepší účinek a méně nežádoucích účinků než AVP v případě septického šoku

29 Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie N = 45, MAP < 65 terlipresin (1,3 μg/kg/h), vasopresin (0,03 U/min), noradrenalin (15 μg/min; n = 15 v každé skupině) + NoA k dosažení MAP mmhg Žádný rozdíl v systémové nebo regionální hemodynamice Terlipresin vedl k významné redukci potřeby katecholaminů po 48 hod (0.8 ± 1.3 a 1.2 ± 1.4 vs. 0.2 ± 0.4 μg/kg/min; P < 0.05) Terlipresin byl spojen s nižším výskytem rebound hypotenze s nižším výskytem elevace bilirubinu Terlipresin byl spojen s na čase závislým poklesem trombocytů

30 Medline a CENTRAL databáze 9 studií, 998 pacientů Infúze terlipresinu nebo vasopresinu - snížení dávky Noradrenalinu - snížení mortality oproti NoA, RR = 0.87 ( ; P = 0.04) - AVP infúze není spojena se snížením CO, VO 2, DO 2 - vyšší dávky TP vedly ke zhoršování těchto parametrů

31

32 Farmakoekonomika Vasopressin není v ČR registrovaný Zvláštní dovoz 10x20 j Kč (China) Zastoupení německého výrobce 10x40j Kč Terlipresin Remestyp 5x1 mg Kč Látka Dávka Cena/24 hod terapie Vasopresin (China) 0,04 j/min Kč Vasopresin - NV 0,04 j/min Kč Terlipresin Remestyp 1,3 mcg/kg/h 1783 Kč Noradrenalin 0,5 mcg/kg/min 1578 Kč

33 Osobní zkušenosti terlipresin v případě krvácení z jícnových varixů bolusový terlipresin u vasoplegického a septického šoku jako poslední terapie ( první zkušenosti s AVP - GB) 2007 dosud vasopresin nejprve v dávce do 0,03 j/min nyní až 0,06 j/min Dříve při dávce NoA > 1 mcg/kg/min Nyní při NoA > 0,5 mcg/kg/min

34 Vyhodnocení zápasu Vasopresin Terlipresin Délka účinku min 6 hodin Vazba na V 1 :V 2 1:1 2,2:1 Studie KPR + +- Studie septický šok + + Terapie HTS +- + Ekonomika +(-) + Osobní zkušenosti + - Výsledek 4 4 Více ze hry

35 Selepressin nový hráč na V 1 poli Selektivní V 1 agonista U zvířecích modelů lepší výsledky než AVP a NoA při terapii sepse udržení BP, snížení IL-6, laktátu, NO/NO2, menší výskyt plicního edému a udržení vodní kumulativní bilance 1 ze 3 prospektivních látek při léčbě sepse (levosimendan, krátce působící β - blokátory

36 Závěr a doporučení Podání vasopresinu nebo terlipresinu - zlepšení systémové i regionální hemodynamiky - snížení potřeby katecholaminů - snížení mortality oproti noradrenalinu samotnému, zvláště pokud podávány v časné a méně rozvinuté formě šoku - nedochází ke snížením CO, VO 2, DO 2 (vyšší dávky TP vedly ke zhoršování těchto parametrů) Při bolusovém podání TP může dojít k excesívní vazokonstrikci s následným snížením CO a rozvojem poruchy mikrocirkulace Vasopresin nebo terlipresin??? držet se vlastní zkušenosti???

37