To nejlepší z psychofarmakologie

Transkript

1 To nejlepší z psychofarmakologie 44. výroní kongres American College of Neuropsychopharmacology, Hilton, Waikoloa Village, Waikoloa, Hawaii, The best of psychopharmacology 44th Annual Meeting, American College of Neuropsychopharmacology, Hilton, Waikoloa Village, Waikoloa, Hawaii, Dec Cyril Höschl ACNP meetingy jsou tradin prezentací toho nejhodnotnjšího, co se na poli souasné psychofarmakologie odehrává. Hned první den zaznla horká témata (hot topics) jak z oblasti základních, tak z oblasti aplikovaných vdeckých disciplin. Je schizofrenie diabetes mozku? C. Antony Altar ukázal na linii lidského neuroblastomu (SH-SY5Y), že inzulín a IGF-1 zpsobili vysoce významné a reprodukovatelné zvratné zmny mnoha gen asociovaných se schizofrenií. 14 z tchto gen zajišuje mitochondriální dje, glukózový metabolismus, Crebsv cyklus, proteásy, ubiqitin a synaptické a neurotransmiterové signály a funkce. Inzulín a IGF-1 vyvolali vysoce významné zmny u 9 až 13 z tchto gen. Zmny byly reciproní ke zmnám, které se nacházejí u schizofrenie. Zdá se, že defektní penos inzulínového signálu mže schizofrenní nemocné v hipokampu predisponovat k diabetes mellitus II. typu a v neokortikálních neuronech k psychiatrickým a kognitivním píznakm. Inzulín a IGF-1 mohou zvýšit v lidských neuronálních bukách tytéž geny, které jsou sníženy u schizofrenie. Není vyloueno, že tento pístup by mohl vést k identifikaci nových antischizofrenních látek, které by zasahovaly patogenezi onemocnní kauzálnji. Jinými slovy, u schizofrenie se v gyrus dentatus objevují podobné zmny jako u svalových bunk diabetik. Ve svtle tchto poznatk by s jistou nadsázkou mohla být schizofrenie oznaena jako diabetes mozku. Je otázka, zda zvýšení signálu inzulin/igs-1 v CNS by mohlo vést k úprav schizofrenních píznak. Také není vyloueno, že kdyby se toto potvrdilo, mohlo by se ukázat, že u ostatních psychiatrických onemocnní je tomu podobn, avšak s postižením jiných oblastí mozku, než je gyrus dentatus. Autismus a oxytocin, hydrokortizon a emoce Eric Hollander a spol. z Mount Sinai (USA) ukázal, že k sociálnímu deficitu u autismu mže vést dysfunkce oxytocinu. Aplikovali oxytocin a placebo 15 dosplým subjektm diagnostikovaným jako autismus nebo Aspergerv syndrom a testovali u nich porozumní afektivním aspektm ei (šastný, neutrální, hnvivý, smutný). Jedinci, kteí dostali oxytocin, vykazovali zvýšenou retenci porozumní afektivní ei, když byli re-testovaní s uritým zpoždním, zatímco jedinci, kteí dostali placebo, vykázali nižší úrove retence. To ukazuje, že oxytocin mže usnadnit retenci sociální informace a naznauje možný pozitivní úinek oxytocinu v léb sociálního defektu autistických nemocných. Kristine Ericksonová (NIMH, Bethesda, USA) testovala hemodynamickou odpov v amygdale pi pohledu na tváe vyjadující emoci pod vlivem rzných dávek hydrokortizonu a placeba. Pokus zahrnoval 25 pravák; z toho 11 dostávalo nízké dávky

2 hydrokortizonu (0,15 mg/kg) a 14 vysoké dávky (0,45 mg/kg). Poté jim byla snímaná MRI 3T za souasné expozice podmtových tváí vyjadujících rznou emoci. Výsledek shrnuje tabulka 1. Tab. 1- Hemodynamická odpov v amygdale pi pohledu na tváe vyjadující rzné emoce, pod vlivem rzných dávek hydrokortizonu. Nízká dávka hydrokortizonu Neutrální Šastný Smutný Strach NS NS NS Vysoká dávka hydrokortizonu NS NS NS NS NS L R L R L R L R L= vlevo; R=vpravo Hydrokortizon zvýšil aktivaci, a to lateráln. Zdá se, že kortizol vykazuje U-shaped úinek na neurofyziologickou aktivitu amygdaly bhem expozice emociálním podntm. Nízké dávky hydrokortizonu suprimovaly hemodynamickou odpov na všechny kategorie emocionálních obliej vetn tváí, vyjadujících strach, zatímco vysoké dávky hydrokortizonu (podobné tm, kterých se dosahuje pi stresu) v porovnání s nízkými dávkami vyvolávaly významn vyšší odpov v pravé amygdale na všechny typy tváí. Tyto výsledky naznaují, že pravá amygdala se stává selektivn responsivní vi strachuplným podntm, jestliže hladiny kortizolu jsou zvýšeny. Vizualizace amyloidu Mark A. Mintun et al. vetn Yvette Schelinové z radiologie v St. Louis (USA) ukázali možnosti vizualizace β-amyloidních plak s využitím PET zobrazení radioaktivního ligandu N-metyl-(11C)2-(4-metylaminofenyl)-6-hydroxibenzothiazol, který se váže na β- amyloid. Tomuto ligandu se také jinak íká PIB (Pittsburgh Compound-B). Tato vizualizace amyloidu β ukazuje, že se amyloid kumuluje hlavn v precuneu, a to významn víc u osob trpících Alzheimerovou demencí v porovnání s kontrolami. Nicmén i u non-dementních osob vyšších vku se nachází podskupina tch, kteí tuto kumulaci také vykazují, což by mohlo sloužit jako prediktor pozdjšího rozvoje Alzheimerovy demence, nebo mezi objevením β- amyloidu a rozvojem klinických píznak je až 10letá latence, která ztžuje klinickou diagnostiku. Vizualizace pomocí PIB by mohla tuto latenci v diagnostice výrazn zkrátit. Gen pro glutamátový transportér a OCD Paul D. Arnold z Toronta (Kanada) prezentoval data ukazující, že polymorfismus genu pro glutamátový transportér (SLC1A1) je spojen s obsedantn-kompulzivní poruchou, a to SNP7 a SNP8, zejména u muž. Antidepresivní úinky blokády NMDA! Carlos Zarate a spol. vetn Husseini Manji z Bethesdy pedvedli rychlý úinek jednorázového podání NMDA antagonisty ketaminu u farmakorezistentní velké deprese v porovnání s placebem. Tyto výrazné antidepresivní úinky po jednorázovém intravenózním podání byly patrné již bhem 80 minut a setrvávaly významn po dobu

3 jednoho týdne. Tyto nálezy jsou v souladu s NMDA hypotézou deprese a vyžadují další výzkumné potvrzení. D2 receptory a schizofrenie Birte Y. Glenthoj (Dánsko) ukázala s použitím znaeného (123Y) epidepridu, že denzita extrastriatálních D2 receptor signifikantn koreluje s pozitivními schizofrenními píznaky. Potvrdila také negativní korelaci mezi léebným psobeních antipsychotik na negativní píznaky a blokádou frontálních a thalamických D2 receptor. Elektrokonvulze a neurogeneze Tarique Perera et al. (New York, USA) ukázali, že elektrokonvulzivní terapie výrazn stimuluje bunnou proliferaci v ke dosplých primát. 5-HT 1A receptor a úzkost Joshua Gordon (Columbia University, NY, USA) testoval hypotézu, že myši knockoutované pro gen pro serotoninový 1A receptor (5HT 1A R) vykazují vtší hladinu úzkostného chování v rzných testech a také vyšší nálož v theta oscilacích na EEG, nebo serotonin cestou 5HT1AR suprimuje hipokampální theta frekvenci. Ukázalo se, že skuten zastoupení theta oscilací bylo u knockoutovaných myší zvýšeno, zejména v bludišti provokujícím úzkost ( plus maze ). Nálož theta vln korelovala s asem, který zvíata trávila v otevených ramenech bludišt. Výsledky potvrzují dležitou roli 5HT1AR v rozvoji úzkostného chování. Ddinost komplexních onemocnní Michael Dean z Národního institutu výzkumu rakoviny piblížil rozdíl mezi mendelovskou ddiností a komplexními onemocnními, u kterých je ddinost složitjší. Zatímco mendelovské choroby jako DMD, Tay-Sachs, Sickle-cell anemie jsou psobeny jedním genem a mají jednoduchou ddinost, u komplexních onemocnní je ddinost složitá a podmínná mnohoetnými mutacemi. V prvním pípad se po genu pátrá pomocí analýzy vazby, popípadn se mapuje homozygocita. V druhém pípad se postupuje bu analýzou sourozeneckých pár (obr. 1), analýzou kandidátních gen, popípad pístupy mapování celého genomu. Problém je rovnž v tom, že u komplexních onemocnní se mže projevení poruchy graduovat a mže být tedy vyjádeno v rzném stupni. Dean uvedl adu píklad interakce komplexních genetických vloh a prostedí. Jedním z nich je odolnost vi infekci HIV (schéma 1). Ko-receptorem pro infekci HIV je CCR5. Jeho alela oznaovaná jako 32 chrání proti infekci HIV ( 32/ 32; RR OR= 0,03; p<0,001).

4 Obr.1 Schéma analýzy sourozeneckých pár Schéma 1 Odolnost vi infekci HIV! "#$%$#& '(&)#$*& +,& ($*,& #-!&.!/0)(* 1 Ddinost závislosti, OCD a serotoninový transportér David Goldman (NIAA) upozornil, že heritabilita pro závislosti kolísá s ohledem na typ látky. Nejmenší je pro halucinogeny (h 2 =0.4) o nco vyšší pro alkohol (h 2 0.6), ješt vyšší je pro opiáty a nejvyšší je pro kokain (h 2 =0,7). Složitou strukturu ddinosti závislostí naznaují intermediární fenotypy, které zahrnují jednak funkce frontální mozkové kry, jednak metabolismus a odbourávání látek, libostní struktury (reward system) a mohutnosti úzkostných a stresových odpovdí. Upozornil, že je rozdíl mezi polygenicitou a heterogenitou. Polygenicita znamená, že se musí uritá sestava gen vždy v plném potu setkat, aby došlo k vyjádení uritého znaku, zatímco heterogenita znamená, že k uritému znaku mohou vést rzné geny. Nap. urité alely odbourávacích enzym alkoholu mají protektivní úinek. Alela His47Arg alkohol dehydrogenázy druhého typu (ADH2) a alela Glu487Lys ALDH2, které mní katalýzu na cytochromových etzcích P450, mají proti alkoholové závislosti protektivní úinek 3-10x v porovnání s jinou enzymatickou výbavou. Podobn komplexní je také vulnerabilita vi depresi. Serotoninový transportér (HTTLPR, kde PR=polymorphic region) se vyskytuje bu v dlouhé verzi (LL) anebo ve verzi

5 krátké (SS, pop. heterozygot SL). Varianta LL vede v cingulu a amygdale k vyšší konektivit, kdežto krátká verze je spojená s nízkou konektivitou a vyšším rizikem deprese. Alela HTTLPR Val425Ile je spojená s Aspergerovým syndromem, rezistentní obsedantnkompulzívní poruchou aj. AP2 transkripní faktor se váže na L G a potlauje expresi HTT, zatímco pi obsedantn-kompulsivní poruše se pedpokládá nadmrná exprese HTT. Andreas Meyer-Linderberg poukázal na problémy haplotyp a nelineární genetické interakce (píklad viz obr. 2). Obr.2 Nelineární genetické interakce Rizikové faktory deprese Charles Nemeroff pipomnl, že mezi rizikové faktory deprese patí m.j. zneužívání v dtství (riziko je 2,7x vyšší u žen a 2,5x vyšší u muž), ztráta blízké osoby a stres. U depresivních osob se nachází vyšší koncentrace CRF v mozkomíšním moku. CRF mže být zvýšen jednak vlivem genetické vlohy, jednak vlivem prostedí. Následkem jsou jak biologické úinky (zvýšená aktivita hypothalamo-hypofyzární osy) tak behaviorální úinky (deprese, úzkost). Je zajímavé, že zvýšení CRF lze vyvolat také beztryptofanovou dietou, což v souvislosti s depresí uzavírá logický okruh. Nemeroff pedvedl výsledky studií na laboratorních potkanech, které okamžit po porodu separoval od matky bu na krátko (na 15 minut denn po dobu 15 dní) nebo na dlouho (180 minut denn), popípad neseparoval. Ukázalo se, že hladiny ACTH a kortizolu po dobu celého zbytku života byly pímo úmrné dob asné separace. Tyto výsledky logicky zapadají do okruhu studií Michaela Meanyho (viz referát J. Peeáka Epigenetic programming of Stress Response Through Variations in Maternal Care: the Nurture of Nature. Psychiatrie 9, 2005; 3: ). Mirescu et al. ukázali podobný vliv separace na neurogenezi v gyrus dentatus. Negativním dsledkm separace bránila antidepresiva (SSRI). U opic separace vede k nadmrnému zvýšeni ACTH u nositel S/S alely HTTLPR, takže se zdá, že krátká verze genu pro serotoninový transportér predisponuje k vyšší reaktivit na stres. Vrcholnými laboratorními výkony v této oblasti jsou manipulace s hladinou CRF pomocí vir, které vedou bu k nadmrné expresi CRF (lentivirus/cmv) anebo naopak pomocí viru vyazujícího CRF (knock-down virus), který se oznauje jako LVsiCRF. LV znamená lentivirus a si znaí umlující (silencing).

6 Kmenové buky, infekce a imunita Ronald D. G. McKay nartl v plenární pednášce budoucnost využití kmenových bunk. Upozornil, že neurony jsou chemicky komplexní a vysvtlil roli nestinu, což je protein, který formuje intermediální filamentum exprimované v CNS kmenových bukách. Kmenové buky in vivo pejímají lokální podmínky, takže jejich další osud je formován kontextem (kmenové buky neurony synapse). Kmenové buky mohou být embryonální, fetální a také v dosplém organismu a za uritých okolností se pemují v pechodné amplifikující buky a za spoluúasti rstových faktor se diferencují bu v neurony nebo astrocyty, oligodendrocyty, neidentifikované buky apod. Lokální pomry mají dále vliv také na jejich dalších rst, pežití, odolnost vi ischémii a rozvoj nap. Parkinsonovy choroby. Celé symposium bylo vnováno vztahu infekce, imunity a rozvoji duševních onemocnní, zejména schizofrenie. John Gilmore upozornil na to, že dvojecí studie možná nadhodnocují vliv genetiky na rozvoj schizofrenního onemocnní, protože ne vždy zcela oddlují vliv sdíleného prostedí. U schizofrenik se nachází omezení šedé hmoty, neuropilu, synaptofysinu a všeobecn konektivity. To vše svdí pro neurovývojovou hypotézu rozvoje onemocnní. Ta zahrnuje i komplikace bhem thotenství a kolem porodu. K tmto komplikacím patí i prodlaná chipka, respiraní onemocnní a infekce, které zvyšují koncentraci maternálního TNF a cytokinu IL-8 (Brown et al. 2004). Gilmore vytvoil hypotézu, že cytokin vede k abnormálnímu korovému vývoji. Hypotézu lze testovat rznými paradigmaty s využitím infekcí, které vedou k abnormálnímu senzorickému gatingu a k narušení prepulsní inhibice. Standardním prostedkem pi spuštní imunitních odpovdí je aplikace LPS (lipopolysacharid E-coli). Prenatální podání LPS vede ke snížení synaptofysinu v prefrontální ke u potomk experimentální samice a zárove k aktivaci glie a astrocyt spojené souasn s nižší synaptogenezí. Akoliv nkteré pokusy mící synaptogenezi 21. den po narození vyznly negativn, dlouhodob se zdá, že prenatální infekce skuten omezuje kortikální neurogenezi. Mimochodem IL-1β/TNF vede ke snížení potu dendrit. Mark Geyer (San Diego) zopakoval princip prepulsní inhibice a jejího narušení u nkterých chorob (obr. 3). PPI je snížená jak u schizofrenie tak u bipolární poruchy (manie). Modely omezené prepulsní inhibice zahrnují dopaminergní i serotonergní aktivaci (agonizaci), blokádu NMDA, izolaci (jen u nkterých kmen) a prenatální infekci. Racloprid a jiná antipsychotika efektu izolace na PPI brání. Je-li thotným krysám podáván LPS E.coli, tak jejich potomci mají v dosplosti sníženou PPI (více vyjádeno u samek než u samic). Haloperidol tomuto vlivu LPS na PPI brání! Steven Maier (Colorado) ukázal, jak asná imunitní aktivace psobí na dlouhodobou pam, a to cestou IL-1 v hipokampu. V experimentu použil model podmínné vyhýbané odpovdi a ukázal, že podání LPS snižuje kontextuální pam (ta vyžaduje hipokampus), ale neomezuje strach na zvonek. LPS tento efekt vykazuje pouze u zvíat, která byla 4. den po narození pedléena E.coli. Tento efekt je vysvtlitelný bu tím, že pedchozí infekce zmní propustnost hematoencefalické bariéry anebo (a to je pravdpodobnjší) tím, že E.coli aktivuje mikroglii a zvyšuje IL-1, který potom spolu s podaným LPS vede k poruše pamti.

7 Obr. 3 Prepulsní inhibice (PPI) GABA, nová dopaminová signální dráha, NMDA a COMT John Krystal upozornil, že GABA deficit zvyšuje vulnerabilitu k psychóze. Deficit GABA psobí desinhibin, zvyšuje tedy aktivaci, ale zárove vyazuje dolaování prefrontální kry bhem testu na prostorovou pracovní pam. GABA je na pozadí gamarytmu na EEG (40 Hz). Je známo, že u schizofrenik je gama-rytmus mén zastoupen a že tohoto stavu lze dosáhnout také nkterými psychotomimetickými modalitami, nap. podáním ketaminu. Blokáda NMDA snižuje výkon pracovní pamti resp. velikost bufferu pracovní pamti a praktického výkonu. Lamotrigin tento efekt ruší. Tyto zajímavé nové souvislosti mezi GABA a NMDA penosem mohou implikovat do budoucna nové léebné možnosti. Marc Caron pednesl neuviteln zajímavé výsledky pokus s myšmi knockoutovanými pro dopaminový transportér. DAT-KO myši jsou hyperaktivní, ale mají narušeno plnní kognitivních úloh. Na rozdíl od divokých typ u nich stimulancia aktivitu nezvyšují, nýbrž snižují! Haloperidol omezuje aktivitu jak u divokých typ (WT), tak u KO-DAT. Serotoninoví agonisté omezují aktivitu DAT-KO myší. Inhibice tyrosin hydroxylázy sníží produkci dopaminu bhem jedné hodiny prakticky na nulu. Antagonisté 5HT2A receptor brání deficitu prepulsní inhibice, která je jinak u tchto knock-outovaných zvíat snížená. Antagonisté NMDA vedou k drastickému nárstu aktivity. Lithium a glykogen-syntázakináza (GSK-3) antagonizují inhibici lokomoce. Ampakiny vedou ke zvýšení NMDA, které má za následek omezení aktivity. Aktivace DA receptor cestou β-arrestinu psobí na Akt/GSK-3 (což je jinak souást inzulinové signální cesty!) a to má za následek behaviorální projevy. Zdá se tedy, že pro behaviorální úinek dopaminu byla objevena nová cesta (nejen tedy camp a DARPP32) a není vyloueno, že to je práv cesta, kterou také psobí lithium antimanicky. Svdí pro to nkteré další nálezy, napíklad skutenost, že myši knockoutované pro β-arrestin jsou rezistentní vi aktivujícím úinkm amfetaminu. Akt (kináza) je

8 pitom u schizofrenie down-regulována a je snížena rovnž v animálních modelech schizofrenie. Naopak podání haloperidolu, lithia a antipsychotik II. generace aktivitu Akt zvyšuje. Jingshan Chen (NIMH) upozornil na susceptibilní geny pro schizofrenie (enzymy jako COMT, GAD1, DAAO, HT2AR, rstové faktory a strukturální proteiny jako neuregulin a dysbindin, transkripní faktor NPAS3 apod.). Katechol-o-metyltransferáza - COMT, enzym odbourávající katecholaminy, objevený Juliem Axelrodem 1957, se vyskytuje ve dvou formách, jednak solubilní a jednak vázané na membránu. Forma vázaná na membránu pevažuje v CNS a má k dopaminu 10x vyšší afinitu než forma solubilní.comt je kódována na 22q11.2. Pro dležitost tohoto enzymu pi zpracování informací svdí jeho evoluce. ím vyšší živoich v evoluní ad, tím má nižší aktivitu COMT a zárove vyšší nároky na kognitivní funkce (tab.2). Silný COMT vede k masivnjšímu odbourávání a tudíž k poklesu obsahu dopaminu v prefrontální ke, ale je zárove spojen s vyšší aktivitou tyroxinhydroxylázy (THmRNA). To má za následek zvýšení koncentrace dopaminu v nigrostriatální a limbické oblasti. Modelem v tchto výzkumech slouží COMT-VAL transgenní myši. Tab.2 Evoluce COMT Alely COMT Species Aktivita COMT Kognitivní funkce COMT Leu myš, králík COMT Val šimpanz COMT Met lovk Receptory a klinika, CUtLASS a CATIE Shitij Kapur pipomnl své objevy souvislostí mezi obsazeností D2 receptor antipsychotiky a klinickými a nežádoucími úinky. Pod 60% obsazených D2 receptor je antipsychotikum neúinné, nad 78% vede k extrapyramidovým píznakm a hyperprolaktinémii. Celou pednášku vnoval kouzlu podmínné vyhýbavé odpovdi (conditioned avoiding response CAR), která obráží na podané látce závislou atenuaci motivaní pohotovosti k vyhýbavému chování. V symposiu vnovaném rozsáhlým klinickým studiím shrnul Shon Lewis (Manchester) nevýhody klinicky kontrolovaných pokus, zejména nepirozené podmínky (omezená komorbidita, nepítomnost souasného abusu, aj.), krátkodobé sledování (vtšina studií je 6týdenních), vysoký podíl drop-out apod. Proti tomu uvedl jako píklad rozsáhlou pragmatickou otevenou, farmaceutickým prmyslem nepodpoenou, randomizovanou kontrolovanou studii (CUtLASS), která byla provedená v NHS ve Velké Británii, aby porovnala antipsychotika II. generace s antipsychotiky I. generace a clozapinem pi léb schizofrenie. Studie probíhala v polopirozených podmínkách na mnoha místech; to které antipsychotikum vybíral léka podle svého uvážení; randomizovalo se pouze do první resp. druhé generace nebo clozapinu. Pekvapivým výsledkem bylo, že antipsychotika II. generace nevykazovala lepší výsledky než antipsychotika I. generace ani v oblasti kvality života (zde dokonce mírn horší) ani na píznaky hodnocené stupnicí PANSS. Úastníci studie byli dotazováni, které léky preferují. Celkov neupednostovali ani jednu kategorii. Celkové náklady na lébu byly podobné. V další fázi studie se ukázala uritá výhoda clozapinu, který byl píznivjší v oblasti kvality života i v celkovém skóre PANSS po roce sledování. Pi kontrole 12. týden úastníci, kteí dostávali clozapin, hlásili podstatn lepší duševní rozpoložení než ti, kteí dostávali ostatní antipsychotika II. generace. Zdá se tedy, že

9 u nemocných se schizofrenií, u kterých byla pedchozí medikace zmnna z klinických dvod (a to byli ti, kteí byli do studie zaazeni), nejsou ani klinické ani ekonomické dvody k upednostování jedné generace antipsychotik ped druhou. Naproti tomu clozapin pedstavoval oproti jiným antipsychotikm II. generace uritou výhodu co do psobení na kvalitu života, píznaky i preferenci pacient vyhodnocenou po roce podávání. Nota bene náklady na lébu inily u antipsychotik I. generace po dobu studie celkem USD, u antipsychotik II. generace to bylo více než USD, avšak pouze 2-3% z toho byly výdaje na léky, ostatní byly pímé i nepímé nefarmakologické náklady. Jeffrey Lieberman pednesl výsledky slavné CATIE studie (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), a to i ty, které dosud nebyly publikovány. Souhrnn se zdá, že akoli poet rehospitalizací a drop-out byl ze všech sledovaných antipsychotik nejnižší na olanzapinu, hlavním výsledkem je, že perfenazin je stejn úinný jako antipsychotika II. generace a dokonce nevykazuje ani víc extrapyramidových píznak. Joseph McEvoy shrnul výsledky další výzkumné vtve CATIE, která randomizovala pacienty do skupiny clozapinu a na druhé stran olanzapinu, quetiapinu a risperidonu. V této fázi se clozapin ukázal jako významn úinnjší než quetiapin a risperidon a nevýznamn úinnjší než olanzapin. Celkem nevýrazných výsledk bylo dosaženo pi vyhodnocování vtve ziprasidonové. Robert Rosenheck shrnoval výsledky hodnotící effectiveness (a také cost/effectiveness) terapií použitých v CATIE studii. Jestliže se nezapoítají léky, tak výdaje na lébu pacient léených antipsychotiky II. generace jsou stejné jako výdaje na lébu pacient léených perfenazinem. Když se zapoítají pouze náklady na léky, pak je perfenazin levnjší. Tato výhoda petrvává, i když se zapoítají celkové náklady na lébu, avšak je umenšena, jestliže se zapoítávají i léta života co do kvality (QALY). Tam pak vychází perfenazin pouze nesignifikantn lépe. Olanzapin je na tom lépe než risperidon a quetiapin. Neuviteln komplikovaná CATIE studie nadolovala obrovské množství výzkumného materiálu, který bude možno zpracovávat po léta. Serotoninový systém a prostedí James Kennedy v symposiu vnovaném serotoninovému systému z hlediska interakce gen a prostedí upozornil, že obecn snížená aktivita serotoninu je spojena s agresí, zatímco zvýšená mže vést k úlev od úzkosti, ale nikoli potlait agresi. Dležitou roli hraje genetika nejenom serotoninového transportéru (5HTT), ale také serotoninových receptor, zejména 5HT1 a 5HT2. Je otázka, zda clozapin nepsobí antiagresivn cestou 5HT1A receptor. Také není zcela objasnna role polymorfismu MAO A. Tabulka 3 shrnuje obsah Kennedyho pednášky. OCD je asociována s nízkofunkní S nebo L G alelou 5HTTLPR (Linked Polymorphic Region). Serotoninový transportér je kódován na 17q11.1-q12. Z klinického hlediska se dá OCD rozdlit do 4 faktor, z nichž první by se dal oznait jako obsese/kontrolování, druhý jako symetrie/azení, tetí jako ištní/mytí a tvrtý jako shromažování (hoarding). Zdá se, že geneticky vázaný je zejména druhý faktor, a to na vysoce funkní alelu 5HTT-L A. Vyvstává otázka, zda osa worrier-warrior (tab.3) není njak vázána na adaptivní neurobiologické vlohy tídní, které by se daly vyjádit na ose poádek-chaos. Jiný polymorfismus 5HTT se nachází v druhém intronu (VNTR) a je spojený s nadmrnou dtskou agresivitou a s rysy oznaovanými v anglitin jako callous unemotional (bezcitný). V pípad polymorfismu 5HT1B se zdá, že verze 851G je vázána spíš na obsedantn-kompulzivní poruchu, zatímco 851C na agresi (viz tab. 3). Pozornost budí také monoaminooxidáza A, a to zejména po zpráv Brennera o holandské rodin se vzácným

10 defektem chybní genu pro MAO A (MAO A -KO). Osm muž z této rodiny byli tžcí agresoi, kriminálníci a vrazi. Tab. 3 Kontinuum trpitel-bojovník Typ Trpitel (worrier) Smíšený (Worrier/Warrior) Bojovník (warrior) Diagnóza i patologie OCD Tourettv syndrom Agrese Vztah k okolí Výitky již preventivn (strach neublížit) Agrese s následnými výitkami Agrese bez výitek Polymorfismy 5HTT-L; 5HT 1B 861-G kombinace? 5HTT-S; 5HT 1B 861-C; MAO A -krátká alela Vysvtlivky: OCD-Obsedantn-kompulzivní porucha; 5-HTT L/S polymorfismy genu pro serotoninový transportér; 5HT 1B 861-C/G polymorfismy genu pro serotoninový 5-HT 1B receptor. MAO - monoaminooxidáza James Higley uvedl výsledky studia serotoninového systému v souvislosti s agresí u primát. U opic je patologická agrese spojená se snížením HIAA v mozkomíšním moku. Tito jedinci mají také vyšší mortalitu. Je zajímavé, že u primát, zejména u samc, vyvolává alkohol agresi daleko více u jedinc s nižším obsahem HIAA v mozkomíšním moku. Interakci prostedí a genu ukazuje názorn tab.4. Tab. 4 - Interakce prostedí a gen Výchova v dtství Náhradní ( peer reared ) Matkou Odntí ze skupiny pro nadmrnou agresi asté ídké HIAA v likvoru Nízká Vysoká Konzumace alkoholu Vyšší Nižší Vliv nosiství 5HTT L/S na agresi Vysoký HIAA kyselina hydroxyindoloctová, metabolit serotoninu Nevýznamný David Goldmann se snažil publikum pesvdit o tom, že nárst funknosti HTT alely je spojen spíš s OCD, zatímco ztráta funknosti HTT alel spíš s dysforií a stresovou odpovdí. Polymorfismus Val425-Ile ovlivuje HTT trafficking a je spojen s Aspergerovým syndromem, s OCD rezistentní na lébu a s mentální anorexií. 5HTT má tedy dnes 3 asto zastoupené a sledované alely: S, L A, L G (viz obrázek).

11 Obr. 4 Polymorfismy genu pro serotoninový transportér: S, L A a L G ## /* 344 ##' 5* $6 344 Transportér je nejmén exprimován u nositel varianty SS a nejvíce u nositel L A L A, u kterých se také astji vyskytuje OCD (obr. 5) Obr.5 Exprese genu pro serotoninový transportér ' 6' 6 ' ' 6 '6 ' ' ' ## #$*7-,.! Dalším dležitým lánkem serotoninového metabolismu, jehož polymorfismus se studuje, je tryptofanhydroxyláza TPH2. Ta se vyskytuje pouze v CNS (myši knockoutované pro TPH mají v mozku i tak serotonin). Arg441His je funkním místem TPH2, které je vázáno na unipolární depresi. Pohyby protein Mark Rasenick, který ídil symposium o pohybu protein ve vztahu k psychofarmakologické léb, upozornil, že antidepresivní modality vetn elektrokonvulzí augmentují spažení G s -proteinu s adenylátcyklázou. Antidepresivní efekt vykazují všechny zásahy, které uvolují G S z lipidového raftu. Podobný efekt mají léky, které nabourávají mikrotubulin. U depresivních pacient je vazba G S v lipidovém raftu zvýšena. Zdá se tedy, že se objevují nová vysvtlení pro antidepresivní psobení a že postsynaptické signální dráhy jsou antidepresivy ovlivovány mnohem složitjším zpsobem než jak jsme se dosud domnívali. Mark von Zastrow (UCSF) zdraznil dležitost endocytózy po vazb ligandu na receptor. Endocytovaný receptor se bu pesune do lysosomu a je rozložen (down-regulace) anebo mže být recyklován zpt do membrány. O jeho osudu rozhoduje tzv. post-endocytic sorting, který rozhodne o další doprav (smn) proteinu ( trafficking ).

12 Jing Du (NIMH) pedvedla jak stabilizátory nálady regulují trafficking AMPA receptor. Ketamin vykazuje výrazné antidepresivní úinky. Ve zvíecích modelech jsou tyto úinky antagonizovány (blokovány) AMPA antagonisty. Naopak modality potencující AMPA mají antidepresivní úinek. Antimanické látky jako lithium a valproát omezují prezentaci GLUR1 a GLUR2 (AMPA) receptor membrány. Psobí tedy na AMPA receptory svým zpsobem opan než antidepresiva (zde je možná klí k pochopení rozdílného rizika pesmyku do mánie u antidepresiv a stabilizátor nálady?). Antidepresiva, GABA a glutamát Maurizio Popoli (Milán) testoval hypotézu, zda antidepresiva ovlivují presynaptické uvolnní glutamátu anebo GABA. S využitím tzv. superfúze ukázal, že fluoxetin skuten omezuje depolarizací spuštné uvolnní glutamátu, nikoli GABA. Antidepresiva skuten psobí na fyziologický pool glutamátových vezikul. Svtlo, melatonin a deprese Celé symposium bylo vnováno chronobiologii a melatoninovým receptorm. Je známo, že u deprese bývá v popedí klinických píznak diurnální kolísání, že bývá narušen spánek, že bývá zkrácená REM latence, asté je ranní buzení, je oploštlý diurnální rytmus teploty se zvýšením noní teploty a bývá také zvýšená hladina kortizolu spojená s nedostateným poklesem v noci. Pacienti se dají pitom rozdlit na 2 základní typy, z nichž u jednoho píznaky diurnáln výrazn kolísají, u druhého je symptomatika pomrn trvalá. Vlastním jádrem generátoru diurnálních rytm jsou tzv. clock-genes. Rytmy jsou synchronizovány stídáním svtla a tmy, pop. jiných (zásti neznámých) vliv. Cyklus svtla a tmy se uplatuje retinohypotalamickou dráhou do nucleus suprachiasmaticus a epifýzy, která vydává melatonin. Cykly a jejich synchronizace se projevují jak v nálad, tak v diurnální teplot a v neuroendokrinních funkcích. Ve všech tech tchto oblastech dochází u deprese k desynchronizaci. Synchronizovat lze terapeuticky bu pedsunutím spánkové fáze, a už jakýmkoliv zásahem, nap. terapií svtlem, nebo spánkovou deprivací. Spánková deprivace pináší zlepšení do 24 hodin u 30-50% tžce depresivních nemocných, avšak již druhý den dochází k relapsu (Wu et al. 2005). Margarita Dubocovich pednesla brilantní píspvek o melatoninových receptorech MT1 a MT2. Tyto receptory jsou spaženy s G-proteiny a jejich aktivace vede k poklesu proteinkinázy A, následným snížením aktivity CREB a pochopiteln i snížením aktivity camp a cgmp. Naopak dochází ke zvýšení aktivity proteinkinázy-c a zvýšení kyseliny arachidonové. Rozdíl mezi MT1 a MT2 receptory je zejména v tom, že u MT1 se na rozdíl od MT2 nedosahuje desensitizace a nedochází k jejich internalizaci. MT receptory jsou pítomny v nucleus paraventricularis, v subparaventrikulární zón (SPZ), v piriformním a prefrontálním kortexu, hipokampu aj. Jejich agonizace i antagonizace se projevuje na úrovni depresivních píznak, na úrovni chemické dysbalance, ízení spánku, dysregulace rytm, úzkosti, nabývání na váze a bunné smrti. Melatonin opravuje hormonální deficit pi poruchách rytmu spánek-bdní a psobí i jako neuromodulátor serotoninového, noradrenergního aj. systém. Studuje se jeho vliv na nástup spánku, udržení spánku, posuny asu a pelety asových pásem (jet-lag), dsledky smnného provozu, stárnutí, slepoty a mutací hodinových gen. Vliv melatoninu na posun rytmu spánek-bdní ukazuje (obr. 6).

13 Obr.6 - Vliv melatoninu na posun rytmu spánek-bdní Zajímavé poznatky pineslo studium antagonisty MT receptor luzindolu u opic rhesus. Luzindol antagonizuje efekt melatoninu na spánek. Pitom omezuje imobilitu v plavacím testu, což je píslibem antidepresivního psobení. Jeho úinek není vyazen knockoutováním MT 1 receptor, avšak je vyazen knockoutováním MT 2. Pro možnost antidepresivního psobení luzindolu svdí také zvýšené vychytávání bromdeoxyuridinu (BrdU) v g.dentatus hipokampu po jeho podávání. BrdU oznauje neurogenezi, která je podobn jako pežití neuron po luzindolu zvýšena jako po fluoxetinu! V souasné dob je uvádn na trh agonista MT receptor a derivát melatoninu agomelatin, který má píznivý vliv na spánek, posouvá fázi podobn jako melatonin, psobí anxiolyticky a antidepresivn a také podporuje neurogenezi. Paradox shodného psobení s antagonistou luzindolem není dosud vysvtlen. Spekuluje se o možnosti, že luzindol je ve skutenosti parciální MTR antagonista i reverzní agonista. Pitom antagonismus na MT receptorech vede k senzitizaci MT 1 a ta k neurogenezi. Podobn psobí spánková deprivace. Alfred Lewy oznail sezónní afektivní poruchu za onemocnní fázového zpoždní ( phase delay disease ). Je sezónní, provázená ranní hypersomnií, normální i dokonce oddálenou REM latencí a normálními výsledky dexametazonového supresního testu (DST). Úinek melatoninu v rzných asech dne ukazuje obrázek 7. Obr.7 Diurnální kolísání úinku melatoninu na cirkadiánní rytmus

14 Slepci se dlí na normáln cyklující (entrained) abnormáln cyklující s voln bžící periodou Ukazuje se, že 0.5mg melatoninu synchronizuje lépe než 10mg, protože vysoká dávka petrvává a tím ruší cyklus! Vidomé osoby je jinak možno také synchronizovat svtlem, které však psobí opan než melatonin. Píští kongresy ACNP se budou konat prosince 2006 ve Westin Diplomat (Hollywood, Florida), v Boca Raton (Florida) a v Scottsdale (Arizona). Literatura: Neuropsychopharmacology, vol. 30, Suppl. 1, C.H. Ústavní 91, Praha 8 hoschl@pcp.lf3.cuni.cz