Imunoglobuliny v intenzívní péči indikace a pitfalls

Transkript

1 Imunoglobuliny v intenzívní péči indikace a pitfalls Pavel Rozsíval Dětská klinika FN Hradec Králové Katedra pediatrie, Lékařská fakulta UK v HK

2 Obsah přednášky Struktura a funkce imunoglobulinu G Přípravky s IgG Indikace podání IgG Způsoby podání IgG Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů

3 Struktura a funkce imunoglobulinu G Jolles, Sewell, Misbah: Clinical uses of intravenous immunoglobulin. Clin Exp Immunol Oct; 142(1): 1 11

4 Struktura a funkce imunoglobulinu G 2 těžké řetězce γ 2 lehké řetězce κ, λ Fab = fragment antigen-binding, obsahuje Fv = variable region vazba antigenu Fc = fragment crystalline, obsahuje vazebná místa pro FcR, C1q "Anatomy of an IgG". Licensed under Public Domain via Wikipedia -

5 Struktura a funkce imunoglobulinu G IgG jsou nejhojněji obsaženou třídou Ig v séru, sekundární imunitní odpověď Monomer, snadná dostupnost do tkání Jediná třída s receptory v placentě, aktivní transport ve třetím trimestru Secernován do mateřského mléka (kolostrum) Vazba antigenu imobilizace, aktivace dalších mechanizmů Virové, bakteriální, fungální antigeny Toxiny

6 Struktura a funkce imunoglobulinu G Vazba C1q aktivace klasické cesty komplementu (CDC complement-dependent cytotoxicity) Vazba FcR, zejména FcγR vazba na NKbuňky, makrofágy (= aktivace ADCC antibody-dependent cellular cytotoxicity) Vazba TRIM21 (adenoviry) nitrobuněčná likvidace ubikvitinem (= aktivace IAMD intracellular antibody-mediated degradation) Hypersenzitivní reakce II. a III. typu

7 Přípravky s IgG Výroba Odběr plazmy Pooling plazmy Separace IgG v několika krocích Výsledný produkt obsahuje vysoké min. % IgG Bezpečnost výroby Předodběrový a poodběrový screening Několik kroků čištění, inaktivace patogenů

8 Přípravky s IgG Tekuté přípravky k okamžitému použití o různých koncentracích (5, 10, 12, 16, 20%) Uchovávání při pokojové teplotě, chránit před světlem Dlouhá doba exspirace Možno dále ředit 5% glukózou Základní způsoby podání: Nitrožilní Podkožní

9 Indikace podání Ig 1. Substituční terapie u pacientů s poruchami protilátkové obranyschopnosti 2. Modulační (vysokodávkovaná) terapie u pacientů s autoimunitními poruchami 3. Ostatní indikace

10 Indikace podání Ig 1. Substituční terapie u pacientů s poruchami protilátkové obranyschopnosti A. Primární imunodeficience (XLA) B. Sekundární imunodeficience Nezralost Zvýšené ztráty Nefrotický syndrom Střevní ztráty (enteropatie se ztrátami bílkovin) Rozsáhlé popáleniny Snížená tvorba Autoimunitní, maligní, jiná onemocnění většinou polékové Kortikoidy, azathioprin, rituximab, imatinib, karbamazepin, valproát

11 Indikace podání Ig 2. Modulační (vysokodávkovaná) terapie u pacientů s autoimunitními poruchami Idiopatická trombocytopenická purpura Kawasakiho syndrom Hemolytická nemoc novorozence Guillain-Barré syndrom Multifokální motorická neuropatie, myasthenia gravis, roztroušená skleróza Toxická epidermální nekrolýza Pemphigus vulgaris, ANCA-pozitivní systémová vaskulitida

12 Ostatní indikace Streptokokový syndrom toxického šoku Anekdoticky i stafylokokový syndrom toxického šoku anti-tsst-1 protilátky, inhibice TNFα Součást terapie sepse u novorozenců Předpokládaný efekt zejména u nezralých event. SGA novorozenců x Cochrane Review % snížení sepse, 4% snížení epizod vážných infekcí, ale není efekt na outcome včetně mortality x INIS (2011) žádný efekt

13 Způsoby podání Ig Nitrožilní + Rychlé podání i velkého množství protilátek + Okamžitý efekt - Velké kolísání hladiny - Vyšší riziko nežádoucích účinků Podkožní + Bez nutnosti žilního přístupu + Nízká fluktuace hladiny + Nízké riziko nežádoucích účinků - Limitace rychlosti i množství podaných Ig - Pomalejší nástup efektu

14 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Samotné imunoglobuliny Nežádoucí účinky spojené s podávanými Ig Alergické reakce, aseptická meningitida, hemolýza Hyperviskozita Hyponatrémie Příměsi a pomocné látky Renální dysfunkce stabilizační cukry Reakce na IgA Ostatní ph Další záludnosti

15 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Alergické reakce Vazba komplementu, příměsi (cytokiny ) Přirozeně se vyskytující autoprotilátky! Vždy vyšší riziko u prvních podání! Vždy vyšší riziko u i.v. podání! Aktivní infekce Premedikace NSAID (ibuprofen), antihistaminika (bisulepin), kortikoidy (hydrocortison) Nízká iniciální rychlost, postupné zrychlování Změna na podkožní podání

16 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Bolesti hlavy aseptická meningitida Nejčastější nežádoucí účinek IVIG! Časný i odložený než. účinek (až 72 h) Nejasný mechanizmus, častější u hdivig Premedikace/léčba tryptany, cyproheptadin, kortikoidy Změna preparátu? Frakcionace?

17 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Hemolýza Asymptomatická pozitivita DAT klinicky významná hemolytická anémie vyžadující transfuzi Přirozeně se vyskytující protilátky proti antigenům krevních skupin Retikulocytóza, haptoglobinu, LDH! hdivig, KS non-0, ženy, aktivní zánět Frakcionace, výměna preparátu, subkutánní podání

18 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Hyperviskozita riziko trombózy! Zejména u hdivig léčby podané formou jednotlivé dávky Predisponovaní pacienti! Hypovolémie! Poškození cévní stěny! Prokoagulační stavy/faktory! Přítomnost katétrů Rozdělení celkové dávky Ředění G5% Premedikace

19 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Hyponatrémie Pravá hyponatrémie Pseudohyponatrémie Pravá hyponatrémie hypoosmolarita! Pacienti s renální dysfunkcí Nálož volné vody Změna onkotického tlaku Cukry obsažené v IVIG Pseudohyponatrémie normoosmolarita Hyperproteinémie, snížení vodné frakce

20 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Renální dysfunkce Asymptomatické zvýšení kreatininu oligurické selhání Sacharóza (sucrose nephropathy) Hemolýza Imunokomplexy! Preexistující renální poškození! Hypovolémie Rehydratace, bez diuretik Frakcionace Ředění ( 5%), preparát bez stabilizačních cukrů

21 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Reakce na IgA Spíše učebnicová než reálná hrozba! Vyšší riziko u IgA deficience Stanovení anti-iga protilátek Změna preparátu Převod na podkožní podávání

22 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Preparát Stabilizátor Natrium (mmol/l) Max. IgA (mcg/ml) Min. IgG (%) Privigen L-prolin Ne Kiovig Glycin Ne Flebogamma Sorbitol Stopa Octagam Maltóza <

23 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů ph Všechny přípravky mají kyselé ph 4,5-5 Při velké náloži možná metabolická acidóza (novorozenci?)

24 Nežádoucí účinky a pitfalls při podávání imunoglobulinů Další záludnosti Ovlivnění sedimentace? Falešná pozitivita sérologických testů Negativní je negativní, pozitivní je na nic Falešná pozitivita ANA, ANCA, RF Falešná pozitivita β-d-glukanu Interference s účinkem živých vakcín (zejména MMR) Maltóza měření glykémie

25 Závěr Podávání IVIG je obecně dobře tolerováno, ale u pacientů na JIP může být vzhledem ke komorbiditám rizikovější Je nutné znát konkrétní preparát i obecné principy terapeutických efektů i nežádoucích účinků