Polyalergie a polysenzitivita je vhodná alergenová imunoterapie?

Transkript

1 Polyalergie a polysenzitivita je vhodná alergenová imunoterapie? Polyallergy and polysensitivity is allergen immunotherapy appropriate? Martin Hrubiško 1, Václav Špičák 2 1 OKIA OÚSA a SZU, Bratislava 2 Immuno-flow Praha; ČIPA o.p.s. Souhrn Alergenová imunoterapie (AIT) je jedinou léčebnou metodou, která může ovlivnit přirozený průběh alergické nemoci vývoj nových senzibilizací i klinický vývoj, včetně progrese rýmy do astmatu. Z tohoto důvodu je žádoucí úvaha o její indikaci u každého pacienta s alergií na inhalační alergeny. Problémem současnosti je narůstající počet alergiků, u nichž se klinické projevy alergie kombinují (alergická rýma s příznaky očními, kožními, astmatickými). V praxi narůstá počet tzv. polyvalentních pacientů, u kterých prokazujeme v kožním testu mnohočetné pozitivní odpovědi a AIT se proto nedoporučuje. V článku tento problém rozebíráme podrobněji, se snahou poskytnout orientaci v pojmech jako polyalergie, polyvalence, polyreaktivita, polysenzibilizace. V žádném případě nejde o hru se slovy, protože u mnoha polyvalentních pacientů může jít ve skutečnosti jen o projev zkřížené reaktivity specifických IgE protilátek v alergenovém testu, ne o skutečnou polysenzibilizaci, a AIT může být v takovémto případě vhodná. Klíčová slova: alergenová imunoterapie, polyalergie, polysenzitivita, zkřížená reaktivita summary Allergen immunotherapy (AIT) is the only therapeutic method able to change natural course of allergic disease both development of new sensitivities and clinical development, including progress from rhinitis to asthma. From this point of view it is desirable to consider AIT in every patient with allergy to inhaled allergens. Problem of present is increasing number of patients with combined allergic symptoms (allergic rhinitis with eye, skin and asthmatic symptoms). In praxis the number of so called polyvalent patients is increasing, in whose the AIT is not recommended. In this review we deal with terms as polyallergy, polyvalence, polyreactivity, polysensitisation. It is not a play with words, because in many polyvalent patients in reality it may be only manifestation of cross reactive specific IgE antibodies in allergy test, no true polysensitivity, and in such cases AIT may be appropriate. Key words: allergen immunotherapy, polyallergy, polysensitisation, cross reactivity Definice Alergenová imunoterapie (AIT), uváděná také pod názvy specifická imunoterapie (SIT) aneb desenzibilizace, je definována jako léčebná metoda zakládající se na aplikaci kauzálního (příčinného) alergenu přecitlivělému jedinci (podkožně nebo pod jazyk) v postupně stoupajícím množství za účelem dosáhnutí dávky navozující toleranci ke kontaktu s tímto alergenem (1,6). Definici bude nutné upravit, protože při nejnovějších sublinguálních tabletových formách se od začátku (případně od dne) podává plná (konečná) dávka alergenu. Alergie je systémové onemocnění s lokálními projevy nejčastěji v kůži, v dýchacích cestách či v gastrointestinální oblasti. AIT je léčbou alergie, respektive léčbou systémové imunologické poruchy, nikoliv jednotlivých klinických projevů alergie. AIT je léčebným postupem zasahujícím přímo do patogeneze alergie a má tak především profylaktický potenciál. Úspěšná AIT nejenom navozuje toleranci příčinného alergenu, ale brání vzniku nových senzibilizací a u pacientů s alergickou rýmou snižuje výskyt projevů astmatu. Po nejméně třech letech podávání má dlouhodobý efekt, který ve většině případů přetrvává léta po ukončení léčby (7,8,9,15,16,18,20,23,24). Mechanismus účinku AIT Základním mechanismem účinku je navození přirozené reaktivity organismu na antigen tolerance neškodného. Navození tolerance není pasivním dějem. Klíčovou úlohu pravděpodobně sehrávají alergenově specifické imunoregulační mechanismy, ostatní mechanismy (tvorba blokujících specifických IgG4 protilátek, snížení tvorby specifických IgE protilátek (sige) či snížení aktivity Alergie 3/

2 eozinofilů a bazofilů), jsou v současnosti považovány za sekundární (10,11,17). Základní principy účinku jsou u sublinguální i subkutánní AIT totožné (21). Sublinguální aplikace kopíruje přirozenou expozici antigenům a je u ní předpoklad využití mechanismu orální tolerance. Atopickou odpověď charakterizuje proliferace antigenně specifických lymfocytových subpopulací s cytokinovým profilem převážně Th2 (a Th17?) typu. Účinkem AIT dochází k změně specifické odpovědi na alergen preferenčně se tvoří populace regulačních buněk, které suprimují Th2, Th1 i Th17 subpopulace (10,11,26). Významně se zapojují dendritické buňky, a to zejména u sublinguální formy (28). Vzhledem k celkovému poklesu tvorby IL-4 a zvýšení syntézy INF-γ se ale předpokládá i nespecifická změna reaktivity imunitního systému. Indikace AIT AIT může ovlivnit přirozený vývoj choroby alergika zejména u mladých lidí a v případě, že onemocnění neprobíhá příliš dlouho, z čeho současně vyplývá potřeba včasné indikace. Proto je nutno přinejmenším polemizovat s názorem propagovaným opakovaně ve směrnicích pro léčbu alergické rýmy, astmatu i ve směrnicích pro AIT, že imunoterapii indikujeme až v případě selhání farmakoterapie. Včasná indikace AIT přináší nejlepší výsledky (25). Česká a slovenská strategie vedení léčby alergie a astmatu zařazuje AIT na významnější místo než většina mezinárodních konsenzů. Výbor ČSAKI publikoval už ve dvou vydáních Doporučení k používání AIT (27). Alergie na inhalované alergeny Jednoznačnou indikací AIT jsou projevy inhalační alergie, zejména polinózy tj. alergická rinitida a alergické astma (1,2,3,4,13). Dostatek důkazů o účinnosti (a současně bezpečnosti) se nashromáždil zejména v případě pylových a roztočových alergenů (především alergeny pylu břízy, trav, pelyňku, ambrózie, drnavce, resp. Dermatophagoides pteronyssinus a D. pharinae). Úspěšně se AIT používá i v případě přecitlivělosti vůči alergenům některých hub/plísní a epitélií zvířat (Alternaria, Cladosporium, resp. epitélie kočky, psa, koně), striktních potvrzení z oblasti medicíny důkazů je však v případě těchto alergenů méně (3,4,7,8,9,15,16). Druhou významnou indikací AIT s potvrzenou účinností je alergie na jed blanokřídlého hmyzu; tato indikace není předmětem tohoto článku. Indikace a využití AIT u kožních projevů alergie ekzému a u klinických projevů potravinové alergie vyžadují ještě další výzkum a důkazy. V případě přecitlivělosti vůči alergenům arašídů a mléka byly referovány případy úspěšné sublinguální desenzibilizace. Pro nedostatek důkazů a potenciální hrozbu anafylaxie se ale AIT v případě potravinové alergie v rutinní praxi nedoporučuje. Indikace AIT u pacientů s astmatem (prevence vzniku, resp. léčba již přítomného alergického astmatu) není v současnosti z pohledu klinické imunologie zpochybňována (2,3,4,18,23,24), ale aktuální směrnice pro léčbu astmatu jsou ve vztahu k AIT velmi macešské. V tak významných dokumentech, jakými jsou Globální iniciativa pro astma (12), směrnice Americké společnosti hrudního lékařství pro léčbu astmatu (22), či směrnice britské hrudní společnosti (5), je AIT zmiňována jen velmi stručně a navíc tak, že lékaře bez imunologické erudice v indikaci AIT při prevenci/léčbě astmatu nepovzbudí. Důstojnější místo jsme na základě jednak dlouholetých česko-slovenských zkušeností, ale zejména na základě relevantní literatury splňující kritéria medicíny založené na důkazech, přisoudili úloze AIT u astmatu v našich národních směrnicích (již zmiňované Doporučení k používání AIT a slovenské Asthma bronchiale národné smernice pre terapiu ) (27,14). Alergie a alergická onemocnění jsou stále častěji označována jako komplexní onemocnění. Je to dané tím, že v jejich pozadí se uplatňují systémové mechanismy. V diagnostice a následně i v léčbě jsme konfrontováni trvale velkou pestrostí fenotypů. Uplatňují se ve výsledcích našich vyšetření alergologických i imunologických. Je nepochybné, že se uplatňují genetické faktory. Ty rozhodují o tom, jak a kdy se projevy alergického onemocnění projeví a jaký budou mít průběh. Rozhodují také o tom, jak konkrétní pacient reaguje obecnou tvorbou IgE protilátek a torbou specifických IgE protilátek (28). Různorodost odpovědi individuálního pacienta na kontakty s alergeny a jejich molekulárními složkami vede k tomu, že v praxi nebývá jednoduché určit základní příčinné alergeny spouštěče a rozhodnout o tom, jak se chovat k pacientovi, který reaguje jen na jeden alergen, nebo jak řešit pacienta, který tvoří specifické IgE protilátky na více alergenů. To jsou v praxi situace, které omezují indikaci alergenové imunoterapie. Odmítnutí AIT je někdy oprávněné, jindy a to poměrně často není na místě. Cílem naší rozvahy je pojmenovat tyto situace a hledat cesty, jak AIT úspěšně a racionálně využít. Kauzální alergen, zkřížená reaktivita Kauzální příčinný alergen je ten alergen, který je primárním vyvolávačem i spouštěčem příznaků. Příčinných alergenů může mít každý alergik více, ale ne každý primárně senzibilizující alergen musí být rovnocenným spouštěčem. Při zvažovaní výběru alergenu do vakcíny při AIT zvažujeme, jak významné a jak dlouho trvající příznaky ten který alergen u pacienta vyvolává. V případě vícenásobné pozitivity alergenových testů je třeba uvážit skutečnost, že skutečnou příčinou nemusí být nevyhnutelně mnohočetná senzibilizace, ale také zkřížená reaktivita specifických IgE protilátek s homologními antigenními strukturami alergenů z různých alergenový zdrojů. Posouzení kauzality není tedy u polyreaktivních (polyvalentních) pacientů jednoduchou záležitostí. Při odlišení vícenásobné alergie a zkřížené reaktivity nám kromě důkladné anamnézy může pomoci tzv. komponentová diagnostika. Ta odhalí přítomnost sige na jednotlivé složky molekul (epitopy) alergenu či alergenového zdroje. Různé alergenové zdroje obsahují různě velké množství molekul či lépe řečeno jejich komponent epitopů, schopných vyvolat tvorbu sige. Reaguje-li 218 Alergie 3/2012

3 na danou konkrétní komponentu více než 50 % přecitlivělých pacientů, považujeme alergen za hlavní. Variabilita klinických projevů alergie a různost odpovědí v kožních testech a vyšetření specifických IgE protilátek vede v praxi k používání pestrých charakteristik pacienta. Ty jsou pak často zdůvodněním toho, že AIT není nebo nemá být indikována. Pro lepší orientaci v problematice je dobré objasnit několik pojmů, které jsou často používány promiskuitně, až nesprávně. Monovalence polyvalence, polyreaktivita polysenzibilizace, polyalergie Polyalergie znamená přítomnost různých klinických projevů alergie u jednoho jedince, např. současný výskyt ekzému, astmatu a rinitidy. Polyvalentní alergie označuje stav, kdy klinické projevy jsou vázány na vícenásobnou senzibilizaci různými alergeny. Polysenzibilizace vyjadřuje navození tvorby specifických IgE protilátek na mnohočetné alergeny. Senzibilizace je rizikovým důsledkem atopie, ale nemusí být příčinou klinického projevu alergie. Polyreaktivita v testech může být vyjádřením polysenzibilizace nebo zkřížené reaktivity. Vždy je důležité, zda senzibilizace, ať už jednoduchá nebo mnohočetná, je nebo není klinicky relevantní! Klinická polyreaktivita vyjadřuje reaktivitu v podobě symptomů na vícero různých alergenů. Monovalentní pacient je pacient s jedním pozitivně testovaným alergenem, kdy výsledek testu je ve shodě s klinickým průběhem. Takový jedinec je ideálním pro AIT. Dnes se stává v praxi téměř výjimkou. Proto se objevuje pestrost pojmů k charakteristice alergika a označení jeho fenotypu. V praxi se pak stávají zábranou indikace AIT. Nevhodně indikovaná AIT u polyvalentního alergika může být v lepším případě neúčinná, v horším případě může přispět k zhoršení stavu, a tak se vžilo všeobecné doporučení polyvalentním alergikům AIT nepodáváme. Takto by to ale zevšeobecňováno být nemělo, protože i mezi polyreaktivními pacienty je možné najít řadu vhodných kandidátů na efektní AIT (tabulka 2 a 3). V testech zjištěnou polysenzibilizaci nutno rozdělit do více klinických fenotypů (tabulka 1). Otázka klinické relevance pozitivně testovaných alergenů je pro indikaci AIT naprosto zásadní. Při zkřížené reaktivitě pacientovy sige protilátky, které se vytvořily vůči primárně senzibilizujícímu alergenu, reagují se stejnými nebo podobnými molekulovými strukturami z jiných alergenových zdrojů (inhalačních a/nebo potravinových). V této souvislosti je používán výraz homologie alergenů. Homologie vyjadřuje, jaká část aminokyselinových sekvencí, které vytvářejí molekulu epitopu, je mezi jednotlivými proteiny shodná. Tak hovoříme např. o 50, 60 nebo 80 procentní homologii alergenů. Čím je v aminokyselinových sekvencích vyšší shoda, tím je vyšší pravděpodobnost zkřížené reaktivity sige. 100% homologie znamená identické struktury. Tab. 1: Polyalergie a polysenzibilizace Polyalergie = různé klinické projevy alergie u jednoho pacienta Polysenzibilizace = vícenásobná senzibilizácia různými alergeny, přičemž u každého pacienta může jít o jinou klinickou situaci: a) klinicky se uplatňuje jen 1 relevantní kauzální alergen AIT je vhodná b) mnohočetné kauzální alergeny = skutečná polyvalentní alergie AIT možno zvažovat* d) senzibilizace panalergeny = alergeny přítomnými u různých, i vzájemně nepříbuzných, rostlinných a živočišních druhů (např. profilin, tropomyozin...) AIT je problematická* c) nepravá polysenzibilizace = obraz polyreaktivity v testu jako odraz zkřížené reaktivity sige daný homologií alergenových struktur AIT možno zvažovat* *podrobnosti v textu Polysenzibilizace a klinická relevance Při polysenzibilizaci (tj. vícenásobné senzibilizaci) směrnice AIT nedoporučují (1). Z klinického hlediska je ale polysenzibilizace jen relativní kontraindikací. Případnou indikaci AIT nutno u polyreaktivního pacienta velmi pečlivě posoudit. V prvé řadě musíme uvážit, jestli polyreaktivita v testu vyjadřuje skutečnou polysenzibilizaci, anebo je výrazem zkřížené reaktivity. U skutečně polysenzibilizovaného pacienta dále uvážíme, které pozitivně testované alergeny jsou klinicky relevantní, tj. jestli a do jaké míry se podílejí na klinických projevech. I u vícenásobně senzibilizovaného pacienta může být relevantní jen 1 alergen, případně omezené množství alergenů (tab. 2, tab. 3). S narůstajícím množstvím příčinných alergenů je AIT komplikovanější a její účinnost může klesat. Důvodů je více: 1) postupná nebo paralelní aplikace alergenů ve více vakcínách je náročná časově, finančně i na spolupráci pacienta; 2) pokud vakcinujeme jedním alergenem pacienta s více příčinnými alergeny, AIT pokryje jen část spektra vyvolávačů spouštěčů; 3) možnosti tvořit směsi alergenů jsou omezené; 4) jestli mícháme víc antigenů, dochází k fenoménu ředění, snížená účinnost (případně neúčinnost) je dána nedostatečnou dávkou antigenu (výsledná koncentrace konkrétního kauzálního alergenu je tím nižší, čím víc komponentů vakcína obsahuje); 5) v směsi antigenů vzniká riziko inkompatibility konkrétních molekul, v případě alergenů s enzymovou aktivitou (a těch je většina) dochází k degradaci antigenních struktur; 6) mícháme jen příbuzné alergeny; zásadně nemícháme spolu pylové, roztočové a/nebo plísňové alergeny většina alergenů má proteázovou aktivitu a mohou se tak vzájemně rozkládat. Při odlišení zkřížené reaktivity od polysenzibilizace Alergie 3/

4 Tab. 2: Indikace alergenové imunoterapie (AIT) konsenzus panelu expertů ČSAKI a SSAKI Tab. 3: Příklady rozhodování pro alergenovou imunoterapii 1. MONOSENZIBILIZACE: = pravá MONOVALENTNÍ ALERGIE 2. latentní POLYSENZIBILIZACE = klinická MONOVALENCIE Klinicky relevantní alergie na jeden konkrétní alergen (1 pozitivně testovaný alergen) Klinicky relevantní alergie jen na jeden alergen, ostatní alergeny nejsou klinicky relevantní (jen senzibilizace) bříza, nebo směs břízovité trávy (+ obiloviny) směs byliny jednotlivé druhy roztoče jednotlivé druhy nebo směs D. farinae + D. pteronyssinus 1 houba 1 zvíře dtto 3. POLYSENZIBILIZACE & POLYVALENTNÍ ALERGIE 4. POLYREAKTIVITA ve standardních testech vyjadřující zkříženou reaktivitu s IgE vůči homologním strukturám Klinicky relevantní alergie na více nepříbuzných alergenů AIT indikujeme u omezeného počtu (do 3) příčinných alergenů Klinicky relevantní alergie na jeden konkrétní alergen (v komponentové diagnostice dominuje konkrétní komponenta) * pylové alergeny můžeme míchat navzájem, ne s jinými alergeny; roztočové alergeny D. farinae a D. pteronyssinus můžeme míchat navzájem, ale ne s jinými alergeny otázka míchání alergenů hub není dořešená, raději je nemícháme, to samé platí o alergenech zvířat!! nepříbuzné alergeny podáváme zásadně v 2 vakcínách (postupně anebo paralelně) $ z AIT nejvíce profitují pacienti alergičtí na hlavní alergen trávy + dřeviny + byliny* roztoče + ostatní alergeny víceré houby houba + ostatní alergeny $ víceré zvířecí alergeny zvířecí + jiný alergen!! Bet v1 $ Phl p1, Phl p5 $ Amb a1, Art v1 $ Der p1, Der p2 $ pomáhá vzájemná korelace anamnézy (deník průběhu těžkostí), prick testu a vyšetření specifických IgE protilátek pomocí alergenových extraktů, komponentové diagnostiky a pylové informační služby. V rámci indikace AIT musíme starostlivě uvážit charakter těžkostí jestli a které odpovídají pozitivně testovaným alergenům, kdy a v jakém prostředí se těžkosti vyskytují. Do případné směsi vybereme jen kauzální alergeny. Zhodnocení kauzality je náročné, ale současně pro úspěch AIT klíčové. Nezodpovězené otázky V praxi se běžně používají individuálně připravované směsné vakcíny (kupř. 2 nebo 3 druhy pylu nebo 2 druhy roztočů). Na potvrzení efektu léčby u polyvalentních 220 Alergie 3/2012

5 alergiků vícesložkovou vakcínou (případně dvěma vakcínami podávanými paralelně anebo následně) se zatím zaměřilo málo studií. Jedna malá studie u polinotiků významně přecitlivělých na alergeny pylu břízy i trav ale ukázala, že léčba dvěma extrakty je účinnější než jen jedním (19). Málo studií se také zaměřilo na délku podávání (např. srovnání tří- a pětiletého podávání AIT). Nutno odpovědět na otázku, jestli delší podávání posílí klinický efekt AIT tak z hlediska ovlivnění symptomů choroby samé, jako i z pohledu profylaktického (délka trvání efektu, nové senzibilizace, prevence vzniku astmatu). Závěr Alergenová imunoterapie se od farmakoterapie liší kauzalitou a potenciálem příznivého ovlivnění přirozeného vývoje onemocnění, má tedy duální efekt: 1) spolu s farmakoterapií pomáhá ovlivnit příznaky alergické nemoci, 2) na rozdíl od farmakologické léčby má i významný profylaktický účinek ovlivňující průběh nemoci. AIT omezuje vznik nových senzibilizací a stabilizuje klinický vývoj omezuje vývoj alergické rýmy do astmatu. Léčebný i profylaktický efekt AIT přetrvává léta po jejím ukončení. Pro profylaktický potenciál by se AIT měla zvažovat u každého pacienta s respirační alergií. Poměrně významná část pacientů, kteří by mohli mít z AIT zásadní prospěch, se k AIT nedostanou, protože jsou v alergenových testech polyreaktivní. V praxi převládá obava vedoucí k rozhodnutí těmto pacientům AIT neindikovat. Alergenová imunoterapie není vhodná jen u skutečných polyvalentních alergiků s mnohonásobnou senzibilizací vícero nepříbuznými alergeny, respektive u pacientů, u kterých nelze určit dominantní kauzální alergen. S rozvojem poznání o alergenových epitopech a s dalším rozvojem přípravy alergenových komponentů pro diagnostiku a léčbu možno očekávat uplatnění přesnější indikace AIT. Na základě přesnější diagnostiky nebudeme u části dosud indikovaných pacientů AIT používat, a naopak se otevře cesta indikovat AIT u významné části dosud neindikovaných pacientů. Možno předpokládat, že výsledkem bude vyšší účinnost AIT zredukuje se počet neúspěšně léčených pacientů a přibudou další, kterým AIT významně zlepší jejich životní perspektivu. Je potřeba dalších studií zaměřených na problém polysenzibilizovaných pacientů a na hodnocení efektu vícesložkových alergenových vakcín. Literatura 1. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ, et al. WHO Position Paper. Allergen Immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53(44, Supplement): Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63(Suppl 86): Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, MD, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision. J Allergy Clin Immunol 2010;126: Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani C et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2010 Revision; Full Online version published in the Journal of Allergy and Clinical Immunology. Allergic Rhinitis And Its Impact On Asthma Guidelines 2010 V. 9/8/2010; ARIAReport_2010.pdf: page British Guideline on the Management of Asthma. Quick Reference Guide. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. First published 2003, Revised edition published 2008, Revised edition published 2009, Revised edition published 2011; ISBN : brit-thoracic.org.uk/guidelines/asthma-guidelines.aspx. 6. Canonica GW, Bousquet J, Casale T, Lockey RF, Baena-Cagnani CE, Pawankar R, Potter PC, et al. Sub-lingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper Allergy 2009; 64 (Suppl. 91): Des Roches A, Paradis L, Menardo JL et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997; 99(4): Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P et al. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33(2): Durham SR, Walker SM, Varga EM et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999; 341(7): Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(6): Francis JN, James LK, Paraskevopoulos G et al. Grass pollen immunotherapy: IL-10 induction and suppression of late responses precedes IgG4 inhibitory antibody activity. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(5): Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. org/; RD, Camporota L, Naty S et al. Effects of specific immunotherapy in allergic rhinitic individuals with bronchial hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(6): Hrubiško M, Čižnár P et al. Asthma bronchiale. Národné smernice pre terapiu. Bonus 2010; 96 s; ISBN Jacobsen L, Nuchel Petersen B, Wihl JA, Lowenstein H, Ipsen H. Immunotherapy with partially purified and standardized tree pollen extracts. IV. Results from long-term (6-year) follow-up. Allergy 1997; 52(9): Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007; 62(8): Jutel M, Akdis M, Budak F et al. IL-10 and TGF-β cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003; 33(5): Alergie 3/

6 17. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109(2): Marogna M, Spadolini I, Massolo A et al. Effects of sublingual immunotherapy for multiple or single allergens in polysensitized patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(3): Marogna M, Tomassetti D, Bernasconi A et al. Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101(2) Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual Immunotherapy. Allergy 2006: 61: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panerl Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, Full Report National Heart, Lung and Blood Institute. 22. Novembre E, Galli E, Landi F et al. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114(4): Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites: a double-blind, placebocontrolled study. Allergy 2000; 55: Petrů V. Postavení specifické alergenové imunoterapie v léčbě alergií. Remedia 2007; 17(1): Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Nouri-Aria KT. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+ CD25+ cells in the nasal mucosa. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(6): Rybníček O, Seberová E, (eds.), Brož P, Krčmová I, Kučera P, Novotná B, Panzner P, Špičák V. Průvodce specifickou alergenovou imunoterapií (SIT); Doporučení výboru ČSAKI. Vyd. IPA o.p.s., 2009 (2. vydání), Tigis s.r.o. Praha. 27. Špičák V. Století specifické alergenové imunoterapie. Sublinguální alergenová imunoterapie. Alergie 2011; Supp.1: Přehledný článek je po dohodě autorů a redakcí souběžně publikován ve slovenské verzi v časopise Alergológia a Klinická imunológia, Bratislava, SR. doc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD. Oddelenie klinické imunológie a alergológie, OÚSA Heydukova Bratislava Slovensko mahrubis@ousa.sk 222 Alergie 3/2012