Přehledy-názory-diskuse

Transkript

1 Přehledy-názory-diskuse Struãn pfiehled analgeticky úãinn ch léãiv pro klinickou praxi Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk, CSc. Katedra fyzioterapie a algoterapie FTK UP, Olomouc; RRR Centrum léãby bolestiv ch stavû a pohybov ch poruch, Olomouc Souhrn Opavsk J. Struãn pfiehled analgeticky úãinn ch léãiv pro klinickou praxi. Remedia 2002;12: Pro racionální farmakoterapii bolesti je uïiteãná znalost patofyziologické klasifikace bolesti. U akutní bolesti je v popfiedí informativní hodnota bolestivé aference; podstatnû men í roli zde hrají faktory psychologické, z nich ãastûji úzkost. Volba medikamentózní terapie je podmínûna charakterem a intenzitou bolesti, kdy u akutních stavû se k potlaãení senzorickodiskriminaãní sloïky bolesti niï í intenzity podávají neopioidní analgetika (jedno- nebo vícesloïková). Pfii vy í intenzitû bolesti se ãasto kombinují s nûkter mi adjuvantními analgetiky nebo se slab ími opioidy k ovlivnûní také emoãní sloïky. U siln ch akutních bolestí, u nichï je nutné ovlivnit obû uvedené komponenty bolesti, se podávají opioidní analgetika. SloÏitûj í situace je u bolestí chronick ch, kde je nutné rozli ovat, zda se jedná o bolest pfii nádorovém onemocnûní, nebo o bolest nenádorovou. Proto se u tûchto algick ch stavû pfiidávají k úãinn m analgetikûm ãasto cílenû i farmaka pûsobící odli n mi mechanismy a ovlivàující pfiíznivû jejich emoãní, tzv. algothymickou komponentu. Pfii komplexním pfiístupu k terapii chronické bolesti nesmí b t jedin m cílem potlaãení bolesti jako nepfiíjemného proïitku, n brï terapeutická snaha musí zahrnovat i úsilí o zlep- ení kvality Ïivota nemocného. Ve farmakoterapii bolesti dominují analgetika-antipyretika, nesteroidní antiflogistika (antirevmatika), opioidní analgetika a tzv. adjuvantní analgetika. Klíãová slova: bolest analgetika-antipyretika nesteroidní antiflogistika (antirevmatika) opioidní analgetika adjuvantní analgetika. Summary Opavsk J. A concise review of the efficacy of analgesics used in clinical practice. Remedia 2002; 12: The knowledge of pathophysiological classification of pain is useful in implementing rational pharmacotherapy. In the case of acute pain, priority number one is the informative value of the painful afference; psychologic factors most often anxiety play a significantly less important role. The choice of drug Pharmacotherapy is preconditioned by the nature and intensity of pain. In the acute condition non-opioid drugs (single- or multi-component) are administered to suppress the sensoric component of pain of lower intensity. In cases of more severe pain, these drugs are often administered in combination with several adjuvant analgesics or with opioids of lower efficacy in order to influence the emotional component as well. In cases of severe acute pain which require both mentioned components to be influenced, opioid analgesics are administered. Chronic pain, however, represents a more complicated condition and it is necessary to differentiate if the pain is caused by a tumor or if it is of non-malignans origin. In these situations analgesics are intentionally combined with drugs acting by different mechanisms and which have a beneficial effect on the emotional, so-called algothymic, component. Within the complex approach to the treatment of chronic pain the sole objective should not be just the suppression of pain as an unpleasant sensation, but the therapeutic effort has to include also an effort to improve the patient s quality of life. The dominating drugs in pain therapy are analgesics-antipyretics, non-steroidal anti-inflammatory drugs (antirheumatics), opioid analgesics and adjunct analgesics. Key words: pain analgesics-antipyretics non-steroidal anti-inflammatory (antirheumatic) drugs opioid analgesics adjuvant analgesics. Úvod Bolest je multidimenzionální a mnohastupàov proces, jehoï úãinné ovlivnûní je jedním z hlavních cílû medicínsk ch aktivit. Definice pfiijatá Mezinárodní spoleãností pro studium bolesti (IASP) zachycuje její komplexnost potfiebnou pro její pochopení a racionální terapii a v ãeském pfiekladu zní: Bolest je nepfiíjemn smyslov a emoãní proïitek (záïitek) spojen se skuteãn m nebo potenciálním po kozením tkánû nebo popisovan v razy pro takové po kození." PfiestoÏe ani tato definice nepostihuje ve kerou ífii problematiky, je v stiïná tím, Ïe zahrnuje jak smyslovou, tak i emoãní komponentu procesu zpracování bolestivé (nocicepãní) informace. K úspû nému potlaãení bolesti, zejména chronické, je totiï nutné pfiíznivû ovlivnit obû uvedené sloïky, coï se vyuïívalo jiï ve starovûku a stfiedovûku, kdy paleta uïívan ch látek byla podstatnû chud í neï dnes. Jednalo se vût- inou o podávání pfiípravkû z máku setého, konopí, blínu, durmanu, mandragory, ãemefiice ãerné [1] a o podávání vy ích dávek ethylalkoholu. Mírnûní algií bylo dosahováno za souãasného rozvoje úãinkû narkotick ch nebo delirantních, pfiiãemï k potlaãení nocicepce docházelo aï pfii v razném ovlivnûní Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi 409

2 Tab. 1 FARMAKOLOGICKÉ OVLIVNùNÍ BOLESTI PODLE LOKALIZACE ÚâINKU (zjednodu ené schéma) Tab. 2 PATOFYZIOLOGICKÁ TAXONOMIE BOLESTI sníïení aktivity nociceptorû lokální anestetika povrchová a infiltraãní anestezie neopioidní analgetika (analgetika-antipyretika a nesteroidní antirevmatika) sníïení produkce mediátorû bolesti a zánûtu; i dal í mechanismy ovlivnûní funkcí membrán nervov ch vláken lokální anestetika antiepileptika (antikonvulziva) antiarytmika β-blokátory pfieru ení vedení vzruchû nervov mi vlákny lokální anestetika svodná anestezie potlaãení pfienosu nociceptivních vzruchû v zadních rozích mí ních lokální aplikace (epidurální nebo intratekální) opioidní analgetika lokální anestetika clonidin systémová aplikace opioidní analgetika úãinek v oblasti hypotalamo-limbické s ovlivnûním algothymické (afektivní) sloïky bolesti opioidní analgetika antidepresiva neuroleptika aktivace descendentního inhibiãního systému opioidní analgetika antidepresiva ovlivnûní na úrovni talamo-kortikální opioidní analgetika analgetika-antipyretika (nûkterá) nesteroidní antirevmatika (nûkterá) stavu vûdomí. Obrovsk pokrok fyziologie, biochemie a farmakologie v posledním století, zejména v posledních tfiiceti letech, v oblasti bolesti umoïnil lep í pochopení úãinkû látek ze skupiny analgetik i z dal ích lékov ch skupin vyuïívan ch rovnûï k mírnûní algick ch syndromû. Místa a mechanismy farmakologického ovlivnûní nocicepce a bolesti na rûzn ch úrovních nervového systému zachycuje tab. 1. Pro racionální farmakoterapii bolesti je uïiteãná znalost patofyziologické klasifikace bolesti podle Lindbloma, která je uvedena v tab. 2 [2]. (Tato klasifikace neuvádí jako samostatnou podskupinu bolest viscerální, která mûïe zahrnovat typy bolestí nociceptorov ch synonymicky nocicepãních, dále periferních neurogenních a dysautonomních a jejich vzájemné kombinace.) Poznámky k biochemii a neurofarmakologii bolesti Na periferní úrovni zpracování, tj. na úrovni nociceptorû, byly dlouho pova- Ïovány za hlavní algogenní substance histamin, acetylcholin, serotonin, substance P, bradykinin a dal í. Pozdûji zde byla objasnûna v znamná úloha prostaglandinû a leukotrienû a látek ovlivàujících jejich syntézu [3]. Z uveden ch patfií mezi nejúãinnûj í endogenní algogenní látky bradykinin. K zesílení bolesti a k rozvoji alodynie a hyperalgezie dochází pfii jeho interakcích s prostaglandiny, cytokiny, histaminem a serotoninem [4]. Pfiínosem pro pochopení komplexnosti procesu nocicepce bylo zji tûní spoluúãasti bradykininu a prostaglandinû na vzniku bolestiv ch vzruchû v místû po kození nebo zánûtu, kde prostaglandiny senzitizují struktury na úãinky kininû i dal ích algo- nociceptorová (nocicepãní) neuropatická (periferní neurogenní) centrální neurogenní dysautonomní s dysfunkcí sympatiku psychogenní nespecifikovatelná podle [2] Lindblom, 1993 genních substancí. Posunutím znalostí o procesu nocicepce aï na receptorovou úroveà byly prûkazy subtypû B 1 - a B 2 -receptorû pro bradykinin a objevení NK 1 -receptorû pro substanci P a receptoru NK 2 pro neurokinin A [5] a vedle toho objev tzv. NMDA (N-methyl-D-aspartátov ch) receptorû pro excitaãnû pûsobící neurotransmitery [6]. NMDA receptory se podílejí na rozvoji centrální senzitizace, proto se hledají jejich antagonisté [7]. Byla objasnûna i role oxidu dusnatého, kter se podílí mimo jiné i na rozvoji hyperalgezie. U nádorov ch bolestí se na aktivaci nociceptorû podílí i endotelin-1 [8]. V primárních aferentních neuronech vedoucích informaci o bolestivém podnûtu mají velmi v znamnou úlohu napû- Èovû závislé sodíkové kanály, které mohou b t ovlivàovány jak endogennû napfi. neurotrofními faktory [9, 10], tak i farmaky podávan mi cílenû k potlaãení zejména neurogenních bolestí. Na bolesti spojené s tepeln mi podnûty se podílí vanniloidní (kapsaicinov ) receptor [11]. Na úrovni zakonãení senzitivních vláken i na vy ích úrovních v centrálním nervovém systému (CNS) ovlivàuje práh nocicepce ionizované kalcium, na nûï je moïné pûsobit látkami z rûzn ch lékov ch skupin, a tím zasahovat dal ím odli n m mechanismem do procesu zpracování bolesti. Zv ení intracelulárního kalcia bylo pozorováno po prostaglandinu E 2 a bradykininu [12] a po aktivaci NMDA receptorû [13]. Na centrálním zpracování bolesti se v znamnû podílejí opioidní (dfiíve ne zcela správnû oznaãované jako morfinové nebo opiátové) receptory, které jsou v CNS umístûny spinálnû i supraspinálnû a dûlí se na podtypy, oznaãené písmeny fiecké abecedy µ, κ, δ, σ, ε. Z nich nejpodrobnûji jsou prozkoumány subtypy µ, κ a δ. Jejich základní charakteristiky ukazuje tab. 3. Pozdûji bylo zji tûno, Ïe se na procesu nocicepce podílejí i biogenní aminy, vyskytující se v CNS. Jedná se o noradrenalin, serotonin, pfiípadnû i dopamin. Anatomicky jde o supraspinální struktury, z nichï (z oblasti nucleus caeruleus, 410 Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi

3 resp. z oblasti nuclei raphé) sestupují tzv. descedentní inhibiãní systémy k zadním rohûm mí ním, k zakonãením primárních aferentních vláken. Z funkãního hlediska jde o oblast oznaãovanou jako vrátkov (hradlov ) systém, kde dochází ke sloïité interakci neuromediátorû a neuromodulátorû v procesu zpracování bolestivé informace. PÛvodnû relativnû jednoduchá pfiedstava o funkci tohoto systému, tj. ovlivàování transmise bolestiv ch vzruchû do vy ích etáïí CNS v závislosti na pomûru aferencí z tenk ch nebo siln ch vláken, byla pozdûji modifikována v dûsledku nov ch neurochemick ch a neurofarmakologick ch poznatkû. Velmi citlivé biochemické a farmakologické ovlivàování hradla" je podmínûno sloïitou a dosud ne zcela objasnûnou kooperací látek modulujících pfienos vzruchû pro bolest ze zakonãení primárních aferentních neuronû na neurony na nû navazující. Na neurotransmisi v zadních rozích mí ních se podílejí v znamnou mûrou neuropeptidy (napfi. substance P, neurokinin A, CGRP calcitonin gene related peptide, enkefaliny a dal í). Vedle toho se zde uplatàuje celá fiada látek jin ch, jako napfi. γ-aminomáselná kyselina (GABA), glutamová kyselina, biogenní aminy a dal í. Na procesu nocicepce se podílí rovnûï purinergní neurotransmise (zejména adenozin) [14], u níï byla pozornost zamûfiena pfiedev ím na P2X nociceptory a na hledání jejich antagonistû [15]. V souvislosti s potlaãováním bolesti se v posledních letech intenzivnû studuje v znam kannabinoidních látek [16] a cílenû jejich CB1 receptoru [17], u nichï se vedle centrálních úãinkû pfiedpokládají i úãinky periferní [18]. Vzhledem k dosud neobjasnûn m interakcím jednotliv ch neurotransmiterû a neuromodulátorû, navíc ãasto pro nespecifick úãinek farmak na nû, se ve vût inû pfiípadû nedafií podávat samostatnû a cílenû antagonisty jednotliv ch algogenních substancí, a tím bolest potlaãovat. Ve vût inû pfiípadû jsou proto farmakoterapeutické zásahy v tûchto indikacích komplexnûj í a jsou objasnûny pouze ãásteãnû. Obdobnû sloïitá, spí e v ak je tû sloïitûj í, je situace v supraspinálním zpracování bolesti. Bylo prokázáno, Ïe i supraspinálnû dochází k interakcím úãinn ch látek. V znamná je kooperace substancí pûsobících na opioidní receptory s noradrenergními a serotonergními systémy CNS, coï bylo potvrzeno mj. zv ením hladin metabolitû noradrenalinu a serotoninu v likvoru [19] po aplikaci opioidû. Tyto biochemické nálezy napomohly objasnit v znamnou úlohu biogenních aminû v procesu bolesti a jsou v souladu se zku enostmi o ãastûj ím v skytu algick ch syndromû u depresivních nemocn ch, nebo naopak o ãastûj ím v skytu Tab. 3 receptor Tab. 4 ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY OPIOIDNÍCH RECEPTORÒ funkce a úãinky µ analgezie spinální a supraspinální, dechová deprese, sedace, mióza, obstipace, bradykardie, hypotermie, euforizace, závislost κ δ analgezie spinální, sedace, dysforie analgezie spinální a stresová, dechová deprese, obstipace, sníïení krevního tlaku ÚâINKY VYBRAN CH ANALGETIK-ANTIPYRETIK úãinek acidum paracetamolum propyphenazonum acetylsalicylicum analgetick u zánûtlivé bolesti analgetick u nezánûtlivé bolesti antipyretick protizánûtliv ++ + antiagregaãní ++ + ulcerace a krvácení z GIT + + poruchy jaterních funkcí + + ± analgetická nefropatie ± ± ± riziko agranulocytózy ± alergické reakce ++ + podle [28] Hackenthal a Wörz, 1985 deprese u nemocn ch s chronickou bolestí. Pfieru it tento circulus vitiosus mûïe pouze komplexní ovlivnûní na více místech fietûzce procesu bolesti, z ãehoï vyplynula potfieba podávat farmaka z rûzn ch lékov ch skupin s rûzn mi místy zásahu. U akutní bolesti je v popfiedí informativní hodnota bolestivé (nocicepãní) aference; podstatnû men í roli zde hrají faktory psychologické, z nich ãastûji úzkost. Volba medikamentózní terapie je podmínûna charakterem a intenzitou bolesti, kdy u akutních stavû se k potlaãení senzorickodiskriminaãní sloïky bolesti niï í intenzity podávají neopioidní analgetika (jedno- nebo vícesloïková). Pfii vy í intenzitû bolesti se ãasto kombinují s nûkter mi adjuvantními analgetiky nebo se slab ími opioidy k ovlivnûní také emoãní sloïky. U siln ch akutních bolestí, u nichï je nutné ovlivnit obû uvedené komponenty bolesti, se podávají opioidní analgetika. SloÏitûj í situace je u bolestí chronick ch, kde je nutné rozli ovat, zda se jedná o bolest pfii nádorovém onemocnûní, nebo o bolest nenádorovou. V obou tûchto pfiípadech je zapotfiebí vyuïívat nejen znalostí farmakologick ch, n brï i znalostí o nemocném a jeho reaktivitû (tj. znalost psychologick ch faktorû), ponûvadï chronická bolest jiï není pouze symptomem, n brï syndromem sui generis. Proto se u tûchto algick ch stavû pfiidávají k úãinn m analgetikûm ãasto cílenû i farmaka pûsobící odli n mi mechanismy a ovlivàující pfiíznivû jejich emoãní, tzv. algothymickou komponentu. Pfii komplexním pfiístupu k terapii chronické bolesti nesmí b t jedin m cílem potlaãení bolesti jako nepfiíjemného proïitku, n brï terapeutická snaha musí zahrnovat i úsilí o zlep ení kvality Ïivota trpícího nemocného. K vyuïití farmakologick ch poznatkû pro potfiebu farmakoterapie bolesti bude v následujícím textu podán rámcov pfiehled o hlavních pouïívan ch lékov ch skupinách, nûkter ch jejich vybran ch zástupcích a o moïnostech kombinací léãiv. Vedle struãn ch charakteristik látek a údajû o Ïádoucích hlavních úãincích bude poukázáno i na nûkteré vedlej í neïádoucí úãinky (NÚ) tûchto léãiv. Lékové skupiny ve farmakoterapii bolesti Hlavní pozornost bude zamûfiena na nejznámûj í skupiny farmak s analgetick mi úãinky, kam se tradiãnû zafiazují analgetika-antipyretika, nesteroidní antiflogistika (antirevmatika) a opioidní Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi 411

4 Tab. 5 ROZDùLENÍ NESTEROIDNÍCH ANTIREVMATIK (neselektivních inhibitorû cyklooxygenázy) deriváty kyseliny salicylové deriváty kyseliny octové deriváty kyseliny propionové deriváty kyseliny antranilové (fenamáty) pyrazolidiny oxikamy ostatní analgetika. Vedle toho budou struãnû charakterizovány i skupiny nebo samostatné látky, které do tûchto skupin nespadají, v znamnû v ak pfiispívají k ovlivàování rûzn ch komponent bolesti, a to jak pfii podání samotném, tak i v kombinacích s analgetiky. Tato léãiva se proto oznaãují jako tzv. adjuvantní analgetika. V dal ím textu nebudou podrobnûji probírány látky s anestetick mi úãinky, tzv. celková anestetika, ani látky reverzibilnû blokující pfienos nociceptivních vzruchû nervov mi vlákny, tj. lokální anestetika. RovnûÏ nebude vûnována pozornost speciální problematice bolestí hlavy ani otázce farmakoterapie migrény, kde odkazuji na práce zamûfiené na tuto problematiku [20,21], které pfiesahují rámec pfiíspûvku. Analgetika-antipyretika NejbûÏnûji dostupn mi prostfiedky k potlaãení jak akutních, tak i nûkter ch chronick ch bolestí jsou analgetikaantipyretika, coï jsou léãiva, která potlaãují nebo sniïují vnímání bolesti, aniï by v raznûji ovlivàovala vûdomí a schopnost vnímání. K oznaãení této skupiny se pouïívá i dal ích synonym, jako napfi. nenarkotická analgetika, prostá analgetika, bûïná analgetika a periferní analgetika. Oznaãení periferní analgetika se stalo v souvislosti se získan mi poznatky nepfiesn m a zavádûjícím. Byla pfiedloïena fiada experimentálních údajû i o centrálních úãincích tûchto látek. Centrální pûsobení se odehrává na rûzn ch spinálních nebo supraspinálních úrovních odli n mi mechanismy, jak bylo prokázáno napfi. pro kyselinu acetylsalicylovou (acidum acetylsalicylicum, ASA), lysin salicylát a paracetamol [22,23,24]. Mezi analgetika-antipyretika se podle chemického sloïení zafiazují deriváty kyseliny salicylové, pyrazolonu a anilinu. (Dfiíve se sem zafiazoval je tû chinin, u nûhoï v ak pfievládaly úãinky antipyretické.) První dvû zde uvedené skupiny se nûkdy zafiazují i mezi nesteroidní antiflogistika, klinicky ãasto ozna- Tab. 6 ROZDùLENÍ OPIOIDÒ PODLE VZTAHU K µ-receptoròm agonisté µ-receptorû morfin codein dihydrocodein oxycodon methadon fentanyl alfentanil sufentanil tilidin tramadol parciální agonisté µ-receptorû buprenorphin agonisté κ-receptorû a antagonisté µ-receptorû pentazocin butorphanol nalbuphin antagonisté µ-receptorû naloxon naltrexon ãovaná jako nesteroidní antirevmatika (NSA), kde se v ak protizánûtlivé úãinky objevují aï pfii jejich vysokém dávkování. Hlavním reprezentantem analgetik-antipyretik je acetylsalicylová kyselina (ASA). Její zavedení do praxe jiï na konci pfiedminulého století znamenalo v znamné roz ífiení terapeutick ch moïností nejen v potlaãení febrilií, n brï i algick ch stavû. V období pfied objasnûním v znamu eikosanoidû se úãinky analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik vysvûtlovaly inhibicí tvorby mediátorû zánûtlivé bolesti a zánûtu i fiadou dal ích mechanismû, jejichï pfiehled podal v na í literatufie Lenfeld [25]. Objasnûní mechanismu úãinku tûchto látek inhibicí cyklooxygenázy [3] v znamnû pfiispûlo k objasnûní analgetick ch i protizánûtliv ch úãinkû obou tûchto lékov ch skupin. V fiadû pfiípadû zásah do metabolismu kyseliny arachidonové nevysvûtluje plnû v echny úãinky. Inhibice tvorby prostaglandinû v ak podmiàuje i rozvoj celé fiady vedlej ích NÚ látek z tûchto skupin. V znamn m posunem v posuzování analgetick ch, protizánûtliv ch i neïádoucích úãinkû byl objev dvou izoforem cyklooxygenázy, oznaãen ch jako cyklooxygenáza 1 (COX-1) a cyklooxygenáza 2 (COX-2). První z nich se oznaãuje jako konstituãní a je dávána do souvislosti s fyziologick mi pochody, COX-2 se oznaãuje jako indukovatelná, ve vztahu s procesem zánûtu. Z neïádoucích úãinkû léãiv této skupiny jsou zfiejmû nejãetnûj í postiïení gastrointestinálního traktu (GIT), kde se vedle rozvoje Ïaludeãního a stfievního dyskomfortu mohou objevovat i závaïné NÚ, k nimï patfií pfiedev ím vznik peptick ch vfiedû, jejich perforace a krvácení z GIT. Na jejich rozvoji se podílí inhibice COX-1. Dal í NÚ se t kají d chacího systému; po podání tûchto látek mûïe dojít k vyvolání bronchospasmu (kde není dosud zcela jednoznaãnû posouzena úloha relativní pfievahy leukotrienû) nebo k provokaci vlastních astmatick ch záchvatû. Nelze opomenout nepfiíznivé pûsobení na ledviny, kde byly prokázány poruchy hemodynamiky, ze závaïn ch pak i papilární nekróza. Z NÚ, které se t kají nejen salicylátû, n brï i vût iny klasick ch nesteroidních antiflogistik, je nutné rovnûï upozornit i na neurotoxické a ototoxické úãinky, rûzné typy koïních reakcí, hematologické zmûny a poruchy jaterních funkcí. Analgetické úãinky hlavního zástupce analgetik-antipyretik ze skupiny salicylátû ASA se objevují jiï pfii niï ích dávkách neï úãinky antiflogistické (tyto obvykle aï po dávkách vy ích neï 3 g za den). Antipyretické úãinky nastupují uï pfii bûïném dávkování, tj. 500 mg v jednotlivé dávce. Pro potlaãení bolesti se doporuãuje dávka ponûkud vy í, kde se pro dosaïení analgetického úãinku doporuãuje jednotlivá dávka ASA kolem 650 mg, tj. o 150 mg vy í neï nejobvyklej í jednotlivá dávka 500 mg v bûïnû dostupn ch hromadnû vyrábûn ch léãiv ch pfiípravcích (HVLP), jako jsou napfi. Acylpyrin nebo Aspirin. Limitujícím faktorem analgetického úãinku ASA, jakoï i dal ích analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik, je v ak tzv. stropov (ceiling) efekt, kdy pfii zvy ování dávek nad nejvy í doporuãenou jednotlivou nebo denní dávku (dms nebo dmd) jiï nedochází k dal ímu zesilování protibolestiv ch úãinkû, ale v raznû se rozvíjejí neïádoucí úãinky. Pfiínosem HVLP obsahujících ASA z hlediska rychlosti nástupu úãinku byla pfiíprava efervescentních forem, u kter ch úãinky nastupují i za ménû neï 30 minut. RovnûÏ rychl nástup úãinku, spolu se sníïením dráïdivého úãinku na sliznici trávicího systému, má ASA ve formû Ïv kacích tablet. Doba analgetického úãinku obvykl ch terapeutick ch dávek ASA je kolem 4 hodin. Vzhledem k jejímu krátkému biologickému poloãasu byly snahy o pfiípravu salicylátû s odli nou farmakokinetikou. Roz ífiení terapeutick ch moïností u akutních algick ch syndromû pfiinesla pfiíprava analgeticky úãinnûj ích (ve srovnání se salicylanem sodn m) parenterálnû aplikovateln ch lékov ch forem salicylátû. 412 Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi

5 Jednou z nich je lysin acetylsalicylát. Ke sníïení iritace GIT byly pfiipraveny pufrované formy ASA, u nichï je v ak obvykle sníïen analgetick úãinek v dûsledku zmûny absorpce. ZávaÏn m omezením podávání nejen ASA, n brï i prakticky celého spektra nesteroidních antiflogistik (antirevmatik), je vznik alergie na salicyláty. Tato alergie se obvykle net ká pouze vlastní skupiny salicylátû, n brï i chemicky nûkdy dosti odli n ch antiflogistik, u nichï nemûïeme jednodu e nebo jednoznaãnû vylouãit moïnost tzv. zkfií- Ïené alergizace. Dal í skupinou analgetik-antipyretik i nesteroidních antiflogistik jsou pyrazolonové deriváty. Tyto látky mají jiï svûj zenit podávání za sebou, nikoliv pro nízkou úãinnost, n brï pro fiadu závaïn ch NÚ, z nichï nejv znamnûj ími jsou hematotoxicita a riziko kancerogenity ze vznikajících nitrosaminû. Z dal ích NÚ je nutné u této skupiny upozornit na úãinky hepatotoxické, nefrologické a neurotoxické, u dûtí i na moïnost vzniku kfieãov ch stavû. Po dlouhou dobu byl jedním z nejãastûji podávan ch derivátû pyrazolonu aminophenazon (amidopyrin), kter vykazoval prakticky celé spektrum v e uveden ch NÚ, a proto se hledaly a pfiipravovaly látky dal í, se sníïen m rizikem jejich vzniku. V souãasné dobû se zástupci této skupiny pouïívají ãastûji v kombinovan ch analgetikách nebo ve spasmoanalgetikách. Z nich jsou nejroz ífienûj í metamizol (noramidopyrin) a propyphenazon. U tûchto látek je sníïené riziko kancerogenity. Je zlep ena i jejich tolerance, pfiestoïe v raznûj í analgetické úãinky ve srovnání s dfiíve uïívan mi léãivy z této skupiny nebyly prokázány. Pfiípady závislosti na derivátech pyrazolonu se dávaly do souvislosti s jejich centrálním pûsobením, stejnû tak jako s psychotropními úãinky dal ích látek (analgetik i farmak jin ch skupin) ve star ích kombinovan ch specialitách. (Byly to napfi. pfiípravky Spasmo- Eunalgit a Spasmoveralgin, u nichï bylo moïné hovofiit o polypragmazii.) Z hlediska souãasn ch znalostí o rizicích látek z této skupiny lze doporuãit pouze jejich krátkodobé podávání u akutnû vznikl ch nebo u opakujících se krátce trvajících bolestiv ch stavû, u kter ch se pfiedpokládá jejich zvládnutí a ústup bûhem nûkolika dnû. Deriváty anilinu se ponûkud li í sv m spektrem úãinkû od dal ích analgetikantipyretik. NepÛsobí protizánûtlivû, protoïe neinhibují cyklooxygenázu (prostaglandinsyntázu) na periferii, n brï pouze v CNS. Proto vykazují pfii samostatném podání niï í úãinnost u zánûtliv ch bolestí. Jejich centrální analgetick úãinek je v ak zfiejmû ir í, neboè byly získány dûkazy o tom, Ïe jejich spinální antinocepãní úãinek je zprostfiedkován i nepfiím m pûsobením na subtyp serotoninov ch receptorû 5-HT 3 [23]. irokou oblibu pfiípravkû obsahujících phenacetin, jako klasického pfiedstavitele této skupiny, pfiinesl v minulosti jeho úãinek na psychické ladûní, zejména projevy euforizace. Ani iroké spektrum NÚ nebylo pro osoby s chronick m algick m syndromem dostateãn m mementem pfied zneuïíváním pfiípravkû obsahujících toto léãivo. Z toho dûvodu bylo nutné ukonãit registraci velkého poãtu HVLP obsahujících phenacetin, a to zejména pro zvy ování poãtu nemocn ch s intersticiální nefritidou, která byla dfiíve, ne zcela pfiesnû, oznaãována jako fenacetinová ledvina", a dále pro vysokou incidenci karcinomu moãov ch cest u osob uïívajících toto léãivo [26]. Nebezpeãné bylo to, Ïe se dûsledky rizika objevovaly vesmûs aï po dlouhodobém podávání a Ïe riziko bylo tzv. kumulativní. Problematika intersticiální nefritidy v ak není podmínûna jednoznaãnû a v hradnû tímto anilinov m derivátem, n brï i dal ími látkami ze skupin analgetik-antipyretik a nesteroidních antiflogistik, respektive jejich kombinacemi, proto se postiïení ledvin nyní oznaãuje jako analgetická nefropatie". Moderní preskripce postupnû eliminuje, v souladu se zásadami úãelné farmakoterapie, phenacetin a deriváty pyrazolonu i z analgetick ch kombinací pfiipravovan ch magistraliter. Zejména ãetné a závaïné NÚ pûvodního hlavního zástupce derivátû anilinu vedly k zavedení paracetamolu (acetaminofenu) do praxe. Jde o metabolit phenacetinu, kter má v znamnû potlaãeny nefrotoxické úãinky i schopnost vyvolávat methememoglobinémii. Jeho antinocicepãní úãinky jsou zprostfiedkovány nejen úãinkem na 5-HT 3, n brï i prostfiednictvím descendentního inhibiãního systému a na spinální úrovni inhibuje substanci P a NMDA-receptory [27]. Z klinického hlediska je u paracetamolu v hodné i zfietelnû niï í riziko rozvoje alergií napfi. ve srovnání s ASA. Proto se v fiadû zemí stal paracetamol obecnû uïívan m analgetikem bûïné potfieby, pfiiãemï i NÚ na GIT jsou niï í oproti skupinû derivátû kyseliny salicylové. ZávaÏné je v ak riziko hepatotoxicity, které závisí na dávce podaného paracetamolu a které se v znamnû zvy uje od dávky 5 g za den. Doba úãinku bûïné terapeutické dávky paracetamolu ( mg) trvá asi 4 5 hodin. U nemocn ch vy ích vûkov ch kategorií se pozorovalo prodlou- Ïení jeho biologického poloãasu eliminace, coï u nich zvy uje riziko intoxikace. Vedle paracetamolu lze v terapii bolesti pouïít i jeho prodrug (proléãivo) k injekãní aplikaci. Touto látkou je pro- Tab. 7 perorální subkutánní intramuskulární ZPÒSOBY APLIKACE OPIOIDNÍCH ANALGETIK intravenózní subkutánní pomocí pumpy napfi. morfin sublinguální napfi. buprenorphin nazální napfi. fentanyl, butorphanol rektální napfi. morfin transdermální fentanyl epidurální napfi. morfin, fentanyl, sufentanil intratekální napfi. morfin intracerebroventrikulární morfin intratracheální napfi. fentanyl iterpleurální napfi. fentanyl pacetamol, jehoï dávka 2 g má srovnateln úãinek s 10 mg parenterálnû podaného morfinu (morphinu). Porovnávání terapeutick ch úãinkû a NÚ zástupcû tfií skupin analgetik-antipyretik je uvedeno v tab. 4 [28]. PfiestoÏe spektra nejãetnûji uïívan ch léãiv se postupnû mûní, v minul ch dvou dekádách se mezi farmaka s nejvy ím poãtem vydan ch balení fiadila analgetika-antipyretika, jak o tom svûdãí mj. údaje ze Slovenska z roku 1990, kdy mezi prvními dvaceti HVLP podle poãtu balení bylo devût pfiípravkû z této skupiny, resp. jeden zástupce spasmoanalgetik [29]. V USA obsadila poãátkem devadesát ch let skupina analgetik mezi volnû prodejn mi léãivy (OTC z angl. pfies pult") první místo s trïbou více neï 2 miliardy USD. Kombinovaná analgetika Monokomponentní analgetika nepfiiná- ela vïdy zcela uspokojiv úãinek. To vedlo k nesãetn m snahám o vytvofiení kombinací, které by sv mi úãinky pfiekonaly samostatnû podávaná léãiva. V prûbûhu dlouhé fiady let se skuteãnû podafiilo vytvofiit kombinace, které dosáhly i iroké obliby, av ak vût ina z nich byla posléze z terapie stahována, a to buì pro riziko NÚ, nebo pro riziko vzniku závislosti. Negativní zku enosti s celou fiadou farmak varují pfied nekritick m podáváním nejúãinnûj ích látek, bez ohledu na neïádoucí úãinky. Proto se hovofií o vztahu mezi prospûchem na stranû jedné a riziky na stranû druhé (tzv. benefit-risk relation). Je potfiebné zvaïovat a znát i rûzné mechanismy vzniku NÚ farmakoterapie [30]. Respektování tûchto zásad se t ká Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi 413

6 nejen volby HVLP, n brï i nyní mnohem vzácnûji pfiedepisovan ch léãiv ch pfiípravkû pfiipravovan ch magistraliter. Není racionální podávat v kombinaci léãiva z téïe farmakologické skupiny nebo pûsobící stejn m mechanismem. Jak jiï bylo upozornûno v úvodní ãásti textu, mají b t do kombinací zafiazována léãiva pûsobící odli n mi mechanismy a na rûzn ch úrovních procesu nocicepce. To je dûleïité zejména tam, kde se jedná o více neï jeden ze základních typû bolesti. RovnûÏ se nepovaïuje za vhodné podávat spolu s analgetiky látky indikující jaterní enzymy nebo tlumící funkci fiady transmisních systémû v CNS. V minulosti obsahovalo mnoho kombinovan ch analgetik barbituráty, které jsou v ak v poslední dekádû z léãebné palety z v e uveden ch dûvodû postupnû eliminovány. Pfiesto byly popsány a objasnûny pfiíznivé zku enosti s barbituráty v léãbû bolesti, kdy bylo experimentálnû zji tûno, Ïe mohou zabraàovat vzniku hyperalgezie [31] a Ïe pûsobí jako antagonisté receptorû (AMPA) pro excitaãní aminokyseliny. V znam kofeinu (coffeinu) v kombinacích není dosud hodnocen jednoznaãnû. PfiestoÏe v sledky nûkter ch prací nesvûdãí pro zesílení analgetického úãinku po pfiidání kofeinu k analgetikûm-antipyretikûm [32], klinické zku enosti, dlouhotrvající obliba tûchto pfiípravkû mezi pacienty i v sledky jin ch studií ukazují, Ïe kofein zvy uje analgetick úãinek oproti samotnému základnímu farmaku pfiibliïnû 1,4 1,6krát [33]. Jeho vliv lze vysvûtlit jak z hlediska farmakodynamického, tak i farmakokinetického zde zrychlením absorpce základního analgetika a urychlením nástupu jeho úãinku. V posledním desetiletí lze pozorovat jednoznaãnou tendenci k eliminaci látek s toxick mi úãinky na kostní dfieà a krvetvorbu a látek s rizikem kancerogeneze, coï se vztahuje pfiedev ím na skupinu pyrazolonû. Hlediskem omezujícím podávání vysoce úãinn ch látek je schopnost navozovat euforii, a tím i následnû zvy ovat riziko vzniku závislosti, coï platilo napfi. pro phenacetin a barbituráty. Za látky objektivnû zesilující úãinky kombinací se povaïují tzv. slabé opioidy (napfi. codein), které vhodn m zpûsobem doplàují v razn periferní úãinek analgetik-antipyretik vlastním hlavním úãinkem centrálním, pfiestoïe i pro nû platí riziko vzniku závislosti ãi rozvoje irokého spektra NÚ. Novûji se kombinují periferní analgetika s tramadolem [34], pfiípadnû s jin mi opioidy [35], z nichï napfi. u dextromethorphanu se pfiedpokládá vyuïití i jeho antagonistického úãinku na NMDA receptory. Centrální myorelaxancia, patfiící téï do skupiny trankvilizérû (napfi. guaifenesin), mohou b t v kombinacích prospû ná pfiedev ím v ãasn ch stadiích vertebrogennû podmínûn ch bolestí, spojen ch se svalov mi spasmy. Jejich zavedení do praxe v ak nevytlaãilo oãekávan m zpûsobem star í kombinované HVLP. Benzodiazepiny nejsou do analgetick ch kombinací vhodné pfiedev ím pro riziko rozvoje závislosti. I pfies dostateãnou ífii spektra dostupn ch analgetick ch kombinací a zdánlivou pestrost v zastoupení jednotliv ch sloïek vyplyne pfii podrobnûj ím hodnocení, Ïe se jedná v podstatû o stereotypní kombinace, pouïívané vesmûs po dlouhou fiadu let. Z hlediska nemocn ch mûïe b t i u kombinovan ch HVLP povaïován za pfiínos vznik pfiípravkû s rychlej í farmakokinetikou, protoïe rychlost nástupu analgezie patfií mezi v znamná kritéria v bûru léãiv k potlaãení bolestí. Nesteroidní antiflogistika (antirevmatika) Dal í v znamnou skupinou látek pouïívan ch pfiedev ím v revmatologii, a to k potlaãení tzv. zánûtlivé bolesti, jsou nesteroidní antiflogistika NSA (nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs), klinicky ãasto oznaãovaná jako nesteroidní antirevmatika (NA, NSAR). Jde o skupinu látek, jejíï první zástupci byli známi jiï od konce 19. století, kdy byl pfiipraven phenazon (znám téï jako antipyrin) a následnû aminophenazon (synonymicky amidopyrin). Obû látky patfií do skupiny derivátû pyrazolonu. Dal í v voj pfiinesl slouãeniny chemicky znaãnû odli né, takïe v dne ní dobû se skupina NSA skládá z chemicky heterogenních podskupin, které se li í jednak úãinností, jednak farmakokinetikou, jakoï i nûkter mi sv mi NÚ. Existuje celá fiada jejich klasifikací, z nichï pro potfiebu praxe dostaãuje dûlení klasick ch NSA uvedené v tab. 5. Klasická nesteroidní antiflogistika jsou ve vût inû pfiípadû slab mi kyselinami s velmi dobrou absorpcí, s mal m distribuãním objemem, které jsou vysoce vázány na plazmatické bílkoviny a schopny se kumulovat v kyselém prostfiedí, napfi. v místû zánûtu. Tûmto látkám je spoleãná schopnost inhibovat syntézu prostaglandinû pûsobením na obû izoformy cyklooxygenázy (COX-1 i COX-2). Rozdíly v pomûru selektivity k COX-2 a COX-1 se v ak mezi nimi v raznû li í, kdy se Ïádoucím nízk m hodnotám tohoto pomûru blíïí diclofenac, zatímco zfietelnû vy í hodnoty vykazují napfi. indometacin nebo piroxicam. V znamnou zmûnou ve farmakoterapii je skuteãnost, Ïe NSA pfiestala b t vyhrazena pro okruh chorob, u nichï byla podávána cílenû patogeneticky, tj. pfiedev ím u revmatick ch chorob, a pfiiblíïila se k analgetikûm, kam patfiili jejich první zástupci deriváty pyrazolonû. K tomuto posunu do lo z nûkolika dûvodû. Analgetick úãinek NSA nastupuje vût inou zfietelnû rychleji neï úãinek antiflogistick, navíc jsou NSA schopna úspû nû potlaãovat bolesti rûzné etiologie, a to i nezánûtlivého pûvodu. Jako pfiíklad lze uvést pfiíznivé úãinky u nûkter ch neuralgií, viscerálních bolestí a v neposlední fiadû migrén. Zde se úãastní i centrální mechanismy potlaãující nocicepci, coï bylo experimentálnû prokázáno pro celou fiadu látek. Diclofenac a pirprofen zvy- ují u pokusn ch zvífiat koncentraci β-endorfinu v CNS [36]. Centrální antinociceptivní úãinky byly pozorovány po intratekální aplikaci (vyluãující úãinky na nociceptory) ibuprofenu a ketorolacu [24]. Nûkterá NSA mají i vlastní centrální analgetické úãinky vyvolané jin mi mechanismy neï inhibicí syntézy prostaglandinû [37]. Pro klinickou praxi je Ïádoucí mít na zfieteli, Ïe mûïe existovat disociace mezi analgetick m a protizánûtliv m úãinkem NSA [38]. Podle toho, zda se jedná spí e o potlaãení bolesti, nebo zánûtu, je nutné volit pfiíslu né NSA. V znam správné volby se zvy uje v situacích, kde se pfiedpokládá dlouhodobûj í podávání NSA. Vzhledem k vesmûs vysoké vazbû na plazmatické bílkoviny mûïe dojít kompeticí s dal í vysokovaznou látkou k farmakokinetické interakci, kdy volná frakce NSA nebo jeho metabolitu mûïe podmínit rozvoj intoxikace. Toto riziko se zvy uje pfii nevhodném dávkovacím schématu, kdy nezbytn m pfiedpokladem racionální farmakoterapie bolestí i zánûtliv ch revmatick ch projevû je znalost doby trvání analgetického (hypalgetického) úãinku a znalost doby biologického poloãasu (t 1/2 ). Zv ené riziko interakcí lze oãekávat v situacích, kdy nemocn uïívá ir í medikamentózní paletu, coï b vá obvykle ve vy ích vûkov ch skupinách. Proto je potfiebné znát i moïné zmûny biologického poloãasu léãiv v závislosti na vûku. Bylo zji tûno, Ïe k prodlouïení biologického poloãasu dochází u star ích osob u diflunisalu a ketoprofenu, zatímco bez ovlivnûní zûstávají diclofenac, flurbiprofen, indometacin a piroxicam [39]. Poslední uvedená látka (piroxicam) mûïe slouïit jako pfiíklad, kdy modifikace základní molekuly (vazbou na ß-cyklodextrin) vede k v raznému zrychlení absorce, zv ení biologické dostupnosti a urychlení nástupu analgetického úãinku. DosaÏená zmûna farmakokinetiky vedla k tomu, Ïe se zaãala pouïívat nejen jako úãinné NSA s dlouhotrvajícím úãinkem, n brï nûkdy nesprávnû jako analgetikum u bolestí bez zánûtlivé sloïky nebo po kození tkánû. adû NÚ klasick ch NSA by bylo moïné v pfiípadû dobré compliance 414 Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi

7 mezi nemocn m a jeho lékafiem pfiedejít, protoïe z praxe je známo, Ïe zejména u analgetik a nesteroidních antiflogistik se jedná ãasto o non-compliance ze strany pacienta, typu pfiíli mnoho a pfiíli ãasto". Jejím dûsledkem b vá i opomíjené riziko vzniku hyperalgezie, coï vede k dal ímu zvy ování dávek, a tím vzniká tûïko fie iteln circulus vitiosus. Ke zvy ování dávek v ak nevede pouze hyperalgezie, n brï i rozvoj tolerance, která se objevuje po dlouhodobém pravidelném uïívání tûchto farmak. Dal ími dûvody pro zvy- ování dávek je indukce mikrosomálních enzymû s následn m zrychlen m odbouráváním podan ch léãiv. V neposlední fiadû vede ke zvy ování dávek i reálná potfieba nemocného zmírnit bolest do té doby neuspokojivû potlaãovanou uïívan m pfiípravkem. Zde se jedná o závaïnou problematiku interindividuálních rozdílû v reakcích na látky téïe chemické skupiny, které jsou podmínûny jak farmakokinetick mi a farmakodynamick mi odli nostmi na stranû léãiva, tak odli nostmi v reaktivitû léãeného organismu [40]. V praxi ãasto dochází k víceménû pau álnímu pfiedepisování látek, kter m lékafi v dané dobû vûfií" a nerespektuje pfiitom fakt, Ïe nemocní jsou schopni své" analgetikum nebo NSA rozpoznat a preferovat. Jedním z kritérií úspû né volby NSA je pfiitom vedle klinického a laboratorního nálezu i doba, po kterou je nemocn s látkou spokojen a je ochoten ji uïívat [41]. Pro srovnání úãinnosti jednotliv ch analgetik a NSA slouïí ukazatel number-needed-to-treat" (NNT), tj. zji tûní potfiebného poãtu osob, jimï je podáván dan lék, aby u jedné osoby tohoto souboru do lo k dosaïení Ïádoucího úãinku (sníïení intenzity bolesti o 50 %). âím niï í je hodnota ukazatele, tím vy í je úãinnost zkoumaného léãiva. Jedním z novûj ích aspektû ovlivàujících zpûsob podávání farmak, vãetnû NSA, je i tzv. chronofarmakologie, kdy se v praxi postupnû zaãíná vyuïívat její souãást chronofarmakokinetika, tj. hodnocení farmakokinetick ch parametrû v závislosti na dobû podané látky. Chronofarmakologické poznatky pfiispívají i k urãení zásad optimálního reïimu podávání, správného ãasování a urãování dávek. Pro ibuprofen bylo pfiekvapivû zji tûno, Ïe vy í noãní dávka zhor ovala kvalitu spánku, coï nemocní i pfies potlaãení bolestí pocièovali jako zhor ení kvality Ïivota. Zejména u dlouhodobého podávání je nutné respektovat nejen analgetickou úãinnost, ale rovnûï míru rizika rozvoje NÚ. Proto se na velk ch souborech studuje typ komplikací, které se objevují pfii podávání jednotliv ch léãiv u bolestí analgetik z rûzn ch skupin. U bûïnû podávan ch látek s analgetick mi úãinky byla uskuteãnûna rozsáhlá studie u více neï nemocn ch s krátce trvajícími bûïn mi nenádorov mi bolestmi, porovnávající sná enlivost kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu a paracetamolu. Bylo zji tûno, Ïe pfii dávkování analgetik-antipyretik do 3 g za den a ibuprofenu do mg za den byla sná enlivost ibuprofenu ekvivalentní paracetamolu a lep í neï kyseliny acetylsalicylové [42]. V znamn m kvalitativním krokem ve v voji nesteroidních antirevmatik byla pfiíprava léãiv pfiednostnû inhibujících cyklooxygenázu 2 (COX-2). Zatímco klasická NSA inhibovala více nebo ménû rovnomûrnû obû izoformy cyklooxygenázy, kde inhibicí COX-1 byla vysvûtlována velká ãást NÚ, k cílenému potlaãení tvorby prostaglandinu u zánûtliv ch stavû byla vytvofiena léãiva inhibující mnohem v raznûji COX-2. Ta se rozdûlují na preferenãní a na selektivní (specifické) inhibitory COX-2. Do první skupiny patfií nimesulid a meloxicam, zatímco do skupiny selektivních inhibitorû, obecnû oznaãovan ch jako coxiby, patfií z jejich hlavních zástupcû rofecoxib a celecoxib. Preferenãní, a zejména selektivní inhibitory COX-2 jsou urãeny pfiedev ím pro pacienty s vysok m rizikem rozvoje nebo s jiï existující gastropatií nebo enteropatií vyvolanou klasick mi NSA ãi analgetiky-antipyretiky, pro nemocné s vfiedovou chorobou Ïaludku nebo dvanáctníku, resp. pro nemocné s prokázan m krvácením do GIT a rovnûï pro pacienty vysokého vûku. Z hlediska diagnóz algick ch stavû jde zejména o nemocné s obtûïujícími bolestmi u osteoartrózy a revmatoidní artritidy [43]. Coxiby vykázaly úãinnost i u akutních bolestí. U ãasto vyuïívané modelové situace, extrakce tfietího moláru, se zjistilo, Ïe rofecoxib má obdobnou úãinnost jako ibuprofen, av ak del í trvání analgetického úãinku [44]. Z hlediska efektivity úãinku a souãasnû pfii respektování zásad benefit-risk relation" je roz ífiením terapeutick ch moïností u zánûtliv ch kloubních bolestí lokální aplikace ve formû mastí nebo nyní ãastûji gelû, sniïující zejména neïádoucí úãinky na GIT. VyuÏívá se zde klasick ch NSA, kde vedle nejãastûji podávan ch diclofenacu a ibuprofenu vykazuje vysokou úãinnost i ketoprofen. V posledních letech se také roz ífiila paleta léãiv a léãiv ch forem, které pfiiná ejí urychlení nástupu analgetického úãinku neopioidních analgetik. Jsou to efervescentní ( umivé") formy, u nichï odpadá doba nutná pro disoluci léãiva. Dnes máme k dispozici fiadu efervescentních pfiípravkû obsahujících kyselinu acetylsalicylovou, paracetamol, paracetamol s codeinem nebo diclofenac ve formû granulátu. Dal í úpravy k urychlení nástupu úãinku pfiedstavují Ïv kací tablety. Novou moïností je také pfiíprava úãinn ch stereoizomerû s rychl m nástupem úãinku, jako je dexketoprofen trometamol. Opioidní analgetika Lékovou skupinou pouïívanou k tlumení bolesti nejvy í intenzity jsou opiáty a látky polosyntetického nebo syntetického pûvodu, jimï je spoleãné pûsobení na receptory, oznaãené souhrnnû pro endogenní i exogenní substance jako opioidní receptory. Proto se i ve farmakologii celá skupina v e uveden ch látek oznaãuje jako opioidy. Jejich zástupci vykazují velkou ífii úãinkû, mezi nimiï dominují úãinky analgetické. Existuje celá fiada oznaãení látek této skupiny analgetik, z nichï termíny morfinová nebo opiátová se vztahují na úzkou skupinu alkaloidû získávan ch z rostlin rodu Papaver L., oznaãení narkotická je pfiesné pouze v situacích, v nichï je cílem dosaïení narkotického úãinku (coï zejména pfii dlouhodobém podávání stfiednû a slabû úãinn ch látek ze skupiny opioidû neb vá Ïádoucí ) a jiï jen sporadicky se pouïívá termín analgetika-anodyna. Proto lze za nejvhodnûj í povaïovat oznaãení opioidní analgetika. Pfii existenci více typû opioidních receptorû se látky ãlení do skupin podle svého vztahu k tûmto typûm. Látky, které mají pouze agonistick vztah k více typûm receptorû (tj. schopnost se na nû vázat a vyvolat vnitfiní aktivitu), se oznaãují jako jejich agonisté. Látky se schopností vázat se na urãit typ receptoru, av ak vyvolávající za obdobn ch podmínek pouze niï í odpovûì neï agonisté, se oznaãují za parciální agonisty. Vedle toho existuje podskupina, jejíï zástupci mají k nûkterému typu vztah antagonistick (napfi. k µ-receptorûm), k jinému agonistick (napfi. ke κ-receptorûm), proto se oznaãují za tzv. smí ené agonisty antagonisty opioidních receptorû (pfiestoïe logiãtûj í by zde bylo oznaãení antagonisté-agonisté). Poslední skupinu pfiedstavují látky s antagonistick m vztahem, tj. pouze s afinitou k opioidním receptorûm, ale bez schopnosti vyvolat vnitfiní aktivitu. Oznaãují se proto jako antagonisté opiodních receptorû. Tab. 6 uvádí pfiíklady opioidû podle jejich vztahu k receptorûm. Základní farmakologické a farmakodynamické údaje o opioidech ve struãn ch pfiehledech pro potfieby klinikû jsou uvedeny v recentních pracích [45,46]. V razn úãinek látek celé této skupiny je podmínûn rozsáhl m místem zásahu, neboè opioidní receptory byly prokázány v mozkové kûfie, talamu, okruhu hypotalamo-limbickém, retikulární formaci, periakveduktální edi mozkového kmene a v oblasti substantia gelatinosa Rolandi (tj. v oblasti funkãnû chápané jako hradlo v zadních rozích mí ních). Vlastní mechanismus jejich úãinku je mnohostrann, pfiiãemï z hlediska 416 Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi

8 potlaãování bolesti pfievaïuje úãinek inhibiãní, jak podmínûn sníïen m uvol- Àováním neurotransmiterû v CNS ovlivnûním presynapticky umístûn ch receptorû, tak i v nûkter ch strukturách pûsobením na receptory umístûné postsynapticky. Z hlediska biochemického se udává, Ïe aktivací µ- a δ- receptorû dochází k inhibici adenylylcyklázy, a tím i ke sníïení tvorby camp, zatímco aktivace κ-receptorû inhibuje vstup kalcia ovlivnûním kalciov ch kanálû. Hlavním reprezentantem skupiny opioidních analgetik je morfin (morphin). Morfin a vût ina dal ích pfiíbuzn ch látek slouïí pfiednostnû k potlaãování bolestí vysoké intenzity, mezi nûï patfií pfiedev ím bolesti pooperaãní a bolesti u nádorov ch onemocnûní (tzv. maligní bolesti). Struãné pfiehledy farmakoterapie nádorov ch bolestí, jiï v souladu se souãasn mi trendy komplexního farmakologického pfiístupu, se objevily v na í literatufie jiï v první polovinû devadesát ch let [47,48]. Základem v ech farmakoterapeutick ch rozvah musí b t zodpovûzení otázky, zda je vûbec opioidní analgetikum vhodné k potlaãení konkrétního druhu bolesti. Pro potfieby praxe bylo vypracováno dûlení [49,50] ãlenící bolesti do kategorií podle reakce na opioidy: 1. rezistentní na opioidy, 2. pouze ãásteãnû tlumené tûmito látkami, 3. úãinnû tlumené, 4. úãinnû tlumené, kde v ak podání opioidû není Ïádoucí. Do první kategorie lze zafiadit nûkteré typy centrálních bolestí, deaferentaãní bolesti, dysautonomní bolest s hyperaktivací sympatiku, bolesti neuropatické a bolesti u svalov ch spasmû. Do druhé kategorie pak bolesti u nervov ch kompresí, bolesti hlavy pfii zv eném nitrolebním tlaku (navíc s rizikem jeho dal ího zv ení pfii hyperkapnii a následné vazodilataci intrakraniálnû v dûsledku dechového útlumu), pfii rozsáhl ch tumorech hlavové a krãní oblasti a pfii rozsáhl ch nádorech v oblasti pánve. Tfietí kategorie je iroká a zahrnuje nejen nádorové a pooperaãní bolesti, n brï postupnû se roz ifiující okruh nenádorov ch bolestí, u nichï opioidy vykazují vysokou úãinnost [51]. Do kategorie ãtvrté zafiazujeme takové typy bolestí, které je moïné zvládnout pfiípravky z jin ch lékov ch skupin a kde je Ïádoucí zabránit vzniku závislosti. ZávaÏná volba nejvhodnûj ího farmaka ze skupiny opioidû k tlumení bolestí (ze tfietí v e uvedené kategorie) má vycházet z hodnocení konkrétní klinické situace, dále ze znalostí farmakokinetiky a farmakodynamiky jednotliv ch léãiv a ze znalosti jejich NÚ. Vodítkem by pfiitom mûla b t znalost vztahû jednotliv ch opioidû k typûm receptorû, znalost ekvianalgetick ch dávek ve srovnání s morfinem a spolu s tím i znalost prûmûrné doby úãinku. PrÛmûrná doba úãinku se pro vût inu opiodních analgetik pohybuje v rozmezí 4 6 hodin. V jimku tvofií napfi. pethidin, jehoï analgetická úãinnost je pouze asi 2 3 hodiny, del í dobu pûsobení naopak vykazuje napfi. buprenorphin, jehoï analgetická úãinnost se po podání jednotlivé dávky pohybuje kolem 6 8 hodin. Volbu zpûsobu aplikace tûchto farmak ovlivàuje znalost doby nástupu jejich plného (vrcholného) analgetického úãinku, která se pohybuje pfii perorálním podání kolem asi 90 minut, pfii intramuskulární aplikaci kolem asi 45 minut a pfii intravenózním zpûsobu podání jiï do 30 minut. Odchylky od v e uveden ch orientaãních ãasov ch údajû závisejí mj. na stupni lipofilie a mífie afinity látek k opioidním receptorûm. Jedním z nejv znamnûj ích pokrokû v podávání opioidních analgetik byla zmûna ze zpûsobu podávání tzv. na poïádání as required" (léãivo je aplikováno nemocnému, aï kdyï pro bolest dal í dávku vyïaduje) na zpûsob podávání tzv. podle hodin by the clock". Znamená to, Ïe jednotlivé dávky jsou aplikovány v závislosti na trvání úãinku analgetik a neãeká se na dal í rozvoj ataky bolesti. Nov zpûsob proto nezbytnû vyïaduje znalost doby úãinnosti jednotliv ch analgetik. Faktorem v znamnû ovlivàujícím rozhodování o lékové formû je schopnost nemocného ji pouïívat. U chronick ch bolestí by mûla b t s ohledem na pacienta vybrána taková forma, k jejíï aplikaci není nutná úãast zdravotnického pracovníka. Proto nejbûïnûj í cestou podání je zpûsob perorální. PfiestoÏe je tû pfied zavedením HVLP opioidû k perorálnímu podání byla moïnost pfiedpisu napfi. morfinu magistraliter ve formû vodného roztoku, bylo tohoto zpûsobu vyuïíváno u nás jen omezenû. Jmenovitû u morfinu se situace zejména v prûbûhu devadesát ch let zmûnila ve prospûch nemocn ch, kdyï se objevily tablety pro perorální podání s fiízen m uvolàováním s obsahem síranu morfinu (morphini sulfas) s rûzn m obsahem tohoto analgetika. Po jejich uïití má trvat potlaãení bolestí po jedné dávce hodin. Dal í zmûnu farmakokinetiky pfiedstavují tobolky s fiízen m uvolàováním a s trváním úãinku jedné dávky aï 24 hodin. Vedle nich byly pozdûji zavedeny do praxe i tablety s obsahem morfinu s okamïit m uvol- Àováním (pro potfiebu velmi rychlého potlaãení bolesti nebo pro zji tûní citlivosti na opioidy). V lékov ch formách pro perorální aplikaci se pouïívá vy í dávkování proto, Ïe pfii tomto zpûsobu podání je nutné dávku opioidu ve srovnání s podáním parenterálním proporcionálnû (odli nû pro jednotlivé opioidy) zvy ovat, aby bylo dosaïeno ekvianalgetického úãinku. Tento pomûr se v závislosti na délce podávání morfinu mûní, pfiiãemï se zpoãátku odhaduje pomûr úãinnosti perorální formy k formû parenterální na 1 : 6, zatímco pfii dlouhodobém uïívání tento pomûr klesá na 1 : 2 3 [49]. Pro nûkteré dal í opioidní látky se tento pomûr udává 1 : 2 aï 1 : 1,5 pro codein, 1 : 4 pro pethidin a asi 1 : 1,7 pro pentazocin. Pro buprenorphin uïit sublingválnû se ve srovnání s podáním intramuskulárním uvádí pomûr dávek asi 1 : 2. Dal í moïností adjustace lékové formy pro domácí aplikaci jsou suppositoria obsahující opioidy. JiÏ dfiíve se magistraliter tímto zpûsobem pfiedepisoval morfin (pfiípadnû dal í látky), navíc u kostních metastáz nûkdy v kombinaci s nesteroidním antiflogistikem inhibujícím syntézu prostaglandinû napfi. s indometacinem nebo diclofenacem, vykazujícím i nûkteré centrální úãinky. O snaze vyuïít rektálního zpûsobu podání svûdãí i pfiíprava ãípkû s fiízen m uvolàováním morfinu [52]. Z dal- ích opioidû je u nás z HVLP ve formû suppositorií dostupn tramadol. V znamnou zku eností u morfinu aplikovaného perorálnû, a velmi pravdûpodobnû i rektálnû, je fakt, Ïe tolerance z hlediska analgetické úãinnosti se rozvíjí pomaleji neï pfii podání parenterálním, zejména u pfiípravkû s fiízen m uvolàováním. Nov m zpûsobem kontinuální neinvazivní aplikace opioidû k dosaïení dlouhotrvající analgezie je pouïití transdermálních terapeutick ch systémû. Ty lze vyuïít u lipofilních opioidû, jako je fentanyl, kdy tato léková forma zaji Èuje stabilizovanou hladinu úãinné látky a analgetick úãinek trvající 72 hodin. Jeho pfiíznivé úãinky byly popsány vedle nádorov ch i u chronick ch nenádorov ch bolestí [51]. MoÏností, jak zesílit úãinek opioidû, je vyuïití zpûsobû aplikací, které lze oznaãit za invazivní intraspinální. K nim se fiadí podání epidurální a intratekální, samostatnû, nebo v kombinaci s dlouhodobû pûsobícími lokálními anestetiky, napfi. s bupivacainem, nebo s farmaky z dal ích lékov ch skupin [53,54]. Pro intraspinální zpûsob podání analgetik jiï byla vypracována a navrïena schémata postupu do nûkolika krokû podle úãinku léãby [55]. Zv ená úãinnost tûchto forem aplikace vypl vá nejen ze zlep ení dostupnosti k opioidním receptorûm v CNS, n brï je dána i ovlivnûním aminergních systémû. Tomu nasvûdãuje zv ení hladin metabolitû noradrenalinu a serotoninu [19] po dal ím invazním zpûsobu podání 418 Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi