Diabetes mellitus. Definice DM. Interpretace glykemie. Diagnostika DM. Klasifikace DM Patogeneze T1DM a T2DM Komplikace diabetu FPG: ogtt 2h PG:

Transkript

1 Diabetes mellitus Klasifikace DM Patogeze T1DM a T2DM Komplikace diabetu Definice DM DM je skupina metabolických omocnění charakterizovaných hyperglykemií v důsledku dostatečného účinku inzulinu absolutní deficit relativnídeficit chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevů (komplikací) DM sítnice ledviny rvy velké cévy 1 2 Diagnostika DM (1) klasické symptomy diabetu + náhodná glykemie 11 mmol/l náhodná = kdykoliv během d bez ohledu na poslední jídlo klasické symptomy = polyurie, polydipsie (2) FPG (fasting plasma glucose) 6.7 mmol/l nalačno = min. 8 h od posledního jídla (3) 2-h PG (postprandial glucose) 11 mmol/l během ogtt 75g glukózy rozpuštěné ve vodě 3 Interpretace glykemie FPG: <5.6 mmol/l = normální glykemie mmol/l = PGT (porušená glukózová tolerance) 6.7 mmol/l = diabetes ogtt 2h PG: <6.7 mmol/l = normální glukózová tolerance mmol/l = PGT 11 mmol/l = diabetes 4 1

2 Orální glukózový toleranční test (ogtt) glykemie (mmol/l) diabetes 10 PGT 10 9 norma na lačno 60 min 120 min Regulace glykemie hormonální hlavní inzulin glukagon modulující glukokortikoidy adrenalin růstový hormon rvová sympatikus parasympatikus 5 6 Vzájemné přeměny látek v intermediárním metabolizmu játra, svaly GLYKOGEN glykogeze, glykogenolýza glykolýza G-1-fosfát játra, ledviny, střevo glukoogeze LAKTÁT, GLYCEROL GLUKOGENNÍ AK Otázka jak se dostává glukóza do buňky??? GLUKÓZA G-6-fosfát KETOLÁTKY ATP pyruvát laktát Coriho (laktátový) cyklus v játrech acetyl- CoA CO2 β-oxidace citrátový cyklus ATP dýchací řetězec a aerobní fosforylace 7 MASTNÉ KYSELINY ATP 8 2

3 Inzulin exocytózou do portální krve 50% odbouráno při prvním průchodu játry denní produkce ~20-40 U 1/2 bazálnísekrece 1/2 stimulovaná bazální sekrece pulzatilní 5-15 min intervaly stimulovaná glukóza, AK, MK, GIT hormony časná fáze (hotový inzulin) pozdní fáze (syntéza de novo) 9 Syntéza inzulinu 10 Vztah glykemie - sekrece inzulinu Inzulinový receptor

4 Metabolický efekt inzulinu Zhlediska působení inzulinu rozeznáváme tkáně: inzulindependentní svalová a tuková tkáň integrace GLUT4 do cytoplazmatické membrány facilitovaná difuze glukózy a následná tvorba zásob játra stimulace glykogenolýzy inhibice glukoogeze noninzulindependentní všechny tkáně (vč. svalů, tuku a jater) transport glukózy závisí na koncentračním spádu hustotě transportérů (GLUT1, 2, 3, 5, ) intenzitě glykolýzy Patofyziologie DM DM je heterogenní syndrom charakterizovaný hyperglykemií způsobenou funkční deficiencí účinku inzulinu, a to buď vdůsledku jeho úplného chybění bo periferní rezistence k působení inzulinu prevalence DM celkové populaci cca 5% nad 65 let je to již 20% 15 Příčiny inzulinové deficience absolutní destrukce β buněk Langerhansových ostrůvků 16 relativní abnormální inzulin abnormální molekula inzulinu (mutace) defektní přeměna preproinzulínu na inzulin cirkulující protilátky proti inzulinu bo receptoru inzulinová rezistence v cílové tkáni receptorový defekt post-receptorová porucha 4

5 Klasifikace DM 1. Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) 2. Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) 3. Jiné specifické typy: a. getické defekty B-bb - monogenní DM typu MODY (1-6) - mutace mitochodndriální DNA b. getické defekty způsobující inzulinovou rezistenci - inzulinová rezistence typu A, leprechaunismus, Rabson-Mendenhalův syndrom, lipoatrofický DM c. moci exokrinního pankreatu - pankreatitida, tumor pankreatu, cystická fibróza, hemochromatóza d. endokrinopatie - Cushingův syndrom, akromegalie, feochromocytom, hypertyreóza aj. e. iatrogenní DM f. Jiné getické syndromy asociované s DM -Downův, Klifelterův, Turrův syndrom, 4. Gestační diabetes mellitus 17 T1DM (dříve IDDM) selektivní autoimunitní destrukce β-bb LO u geticky disponovaných jedinců chrom. 6 HLA II. třídy (DR3-DQ2 a DR4-DQ8) chrom gen pro inzulin (VNTR) v obou případech je důsledkem dostatečná delece autoreaktivních T-lymfocytů v thymu a navození imunologické tolerance cytotoxická autoimunita (Th1) zprostředkovaná T-lymfocyty časné stadium zánět (insulitis), poté kompletní destrukce β-bb. tvoří se i protilátky proti β buňkám (ICA, IAA, GAD) jsou ale pouze markerem insulitidy (mají diagnostický význam) častá asociace T1DM s jinými autoimunitami (celiakie, thyreopatie, Addisonův syndrom) spouštěcí faktory autoimunity časová a geografická variabilita!!! virová infekce (jč. zarděnky, spalničky, coxsackie B, CMV, EBV, enteroviry, retroviry) mechanizmus ní jasný cytolytické ( sekvestrace antigenů) vytvoření oantigenů molekulární mimikry bo superantigeny zevní faktory epidemiologická evidence nárust meziroční incidence 3% příliš pro get. změny proteiny kravského mléka (také experimentálně u BB krys) vitamin D důvod pro severojižní gradient? toxiny (dieta, voda, bakterie) gluten??? dynamika manifestace obvykle v dětství (ale vždy do 30 let), ve většině případů autoimunita dokončena, absolutní závislost na exogenním inzulinu 18 Dynamika T1DM T2DM (dříve NIDDM) základní patofyziologickým faktorem je rovnováha mezi sekrecí a účinkem inzulinu při manifestním T2DM je současně přítomná inzulinová rezistence a porucha sekrece inzulinu co bylo první - slepice bo vejce???? inz. rezistence kompetice glukózy a TAG (NEFA)!!! inz. sekrece redukce B-bb. o 20-40% ale 80% redukce uvolňování inzulinu!!! komplexní choroba se vším všudy getická dispozice familiární agregace, úplná petrance, fenokopie, getická heterogenita (lokusová i alelická), polygenní dědičnost významný efekt faktorů zevního prostředí manifestace ve stř. a vyšším věku 90% jedinců obézních metabolický syndrom

6 Patogeze T2DM Dynamika T2DM Další typy DM LADA (Latent Autoimmu Diabetes in Adults ) = slow-onset T1DM diagnóza > 30 let věku, zpravidla mylně jako T2DM zpočátku dobře kontrolovatelný dietou a PAD, vede k diabetické ketoacidóze postupně však závislost na inzulinu (měsíce 1 rok) positive protilátky (autoimunita), nízký C-peptid gativní rodinná anamnéza T2DM MODY (Maturity-onset diabetes of the young) cca 5% T2DM skupina monogenních diabetů s familiárním výskytem a dobře definovaným mendelistickým způsobem dědičnosti (zpravidla AD), časnou manifestací (dětství, adolescenci či časná dospělost) a bez vztahu k obezitě cca 6 typů (MODY1-6) patofyziologie: geticky podmíněná dysfunkce β-buněk ale dlouhodobě měřitelný C- peptid bez známek autoimunity dvě podskupiny MODY v důsledku mutací v glukokináze (MODY2) glukokináza = glukózový senzor (váz uvolňování a produkce inzulinu) lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací MODY v důsledku mutací v transkripčních faktorech (ostatních 5 typů) těžké defekty β-buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulinu a proliferace a diferenciace β-buněk Autoimunitní proces MODY lokus gen produkt prim. defekt závažnost komplikace 1 20q HNF4A hepatocyte nuclear factor-4α pankreas vysoká časté Inzulinová rezistence 2 7p GCK glukokináza pancreas/játra mírná vzácně 3 12q TCF1 (HNF1A) hepatocyte nuclear factor-1α pancreas/ledviny vysoká časté Závislost na inzulinu 4 13q IPF1 insulin promoter factor-1 pancreas vysoká? Spojení s obezitou 5 17q TCF2 (HNF4B) hepatocyte nuclear factor-1β pancreas/ledviny vysoká renální 6 2q32 NEUROD1 NEUROD1 pankreas vysoká? Shrnutí - základní charakteristiky T1DM, T2DM a MODY Nástup Gen. predispozice Klinická manifestace T1DM mládí (výjimečně vdospělosti LADA) T2DM dospělost MODY mládí ano (oligogenní) ano (polygenní) ano (monogenní) často akutní pozvolná či náhodné pozvolná zjištění ano ano ano ano 6

7 Akutní a pozdní komplikace diabetu Otázka jaký efekt má rostoucí hladina glukózy v plazmě??? Klinický obraz manifestního DM důsledkem vzestupu osmolarity krve, osmotické diurézy a dehydratace klasické příznaky polyurie (nokturie) žízeň polydipsie únavnost a malátnost přechodné poruchy zrakové ostrosti poruchy až ztráta vědomí dech páchnoucí po acetonu další příznaky časté infekce močového ústrojí a kůže zvýšená kazivost chrupu a paradentóza 27 extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l) diabetická ketoacidóza hyperketomie, metabolická acidóza a hyperglykemie hyperosmolární ketoacidotická hyperglykemie hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy laktátová acidóza terapii biguanidy (typ perorálních antidiabetik) přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání) Pozdní projevy (komplikace) DM mikrovaskulární specifické diabetická retinopatie diabetická fropatie diabetická uropatie senzorická, motorická, autonomní makrovaskulární specifické akcelerace moci velkých tepen ICHS, ICHDK, COM kombinované diabetickánoha další parodontitida, katarakta, 28 glaukom, makulární edém komplikace zvyšují morbiditu porucha zraku až oslepnutí, renální selhání, ulcerace, amputace končetin, kardiovaskulární příhody mortalitu diabetiků a zhoršujíkvalitu života prevalence retinopatie ~30%/20 letech, (5% oslep) fropatie ~35%/20 letech uropatie ~50%/20 letech 7

8 Chronická hyperglykemie Patogeze komplikací Patogeze komplikací - shrnutí Pokročilé produkty glykace (AGEs) v patogezi diabetických komplikací hrají klíčovou roli: regulovaný příjem glukózy buňkami některých tkání (např. endotel) a následná nadprodukce ROS v dýchacím řetězci mitochondrií relativní inhibice glykolýzy na úrovni GAPDH s následnou metabolizací glukózy alternativními drahami produkty a meziprodukty těchto srah mohou být toxické, měnit expresi genů, popř. spotřebovávat kofaktory nutné pro jiné reakce nadprodukce AGEs a jejich vazba na receptory (RAGE) amplifikuje poškození vyvolané hyperglykemií společným důsledkem zvýšeného oxidačního stresu je aktivace transkripčního faktoru NF κ B a transkripce prozánětlivých genů hyperglykemie = chronický zánět zesíťovatění extracelulárních proteinů modifikace intracelulárních proteinů a DNA ubiquitin/proteasom vazbanareceptorya aktivace signálních drah 8

9 Maillardova reakce AGEs v dietě AGEs jsou podobné produktům Maillardovy reakce (MRP) vznikajícím při tepelné úpravě potravin cukr + bílkovina Louis Camille Maillard ( ) popsal reakce probíhající při tepelné úpravě potravy ( browning ), která vede k tvorbě MRP (=AGEs) ovlivňují chuťové vlastnosti, vzhled, vůni, životnost biologické vlastnosti MRP pozitivní melanoidiny, polyfenoly gativní akrolein (karcinogen) Kitika AGEs v organizmu