Markery myokardiální ischemie: slepá ulička nebo budoucnost laboratorní diagnostiky v kardiologii?

Transkript

1 190 Markery myokardiální ischemie: slepá ulička nebo budoucnost laboratorní diagnostiky v kardiologii? Jaroslav Dušek 1, James Lago Chek 1, Josef Šťásek 1, Josef Bis 1, Martina Vašatová 2, Jan Vojáček 1 1 I. interní klinika, LF UK a FN Hradec Králové 2 Ústav klinické biochemie a diagnostiky, LF UK Hradec Králové Práce analyzuje v současnosti známé markery myokardiální ischemie ischemií modifikovaný albumin, unbound free fatty acids a zmiňuje se také o cholinu a glykogenfosforyláze B markerech na hranici mezi ukazateli myokardiální nekrózy a ischemie. Jsou rozebrány výhody a nevýhody ischemií modifikovaného albuminu s poukazem na nedostatek podložených dat, což zatím brání jeho širšímu klinickému využití. V případě unbound free fatty acids jsou naše znalosti o tomto markeru ještě chudší a problém představuje i jeho laboratorní stanovování. Klíčová slova: ischemií modifikovaný albumin, unbound free fatty acids, cholin, glykogenfosforyláza B. Markers of myocardial ischemia: the blind alley or the future of laboratory diagnostics in cardiology? The article provides the current data on markers of myocardial ischemia ischemia modified albumin, unbound free fatty acids and alludes also to cholin and glycogenphosphorylase B markers on the border between myocardial ischemia and necrosis. Advantages and disadvantages of ischemia modified albumin are analysed with regards to the absence of sufficient number of evidence based data about this marker. This is the main reason, which inhibits its clinical use. We have also very poor information about unbound free fatty acids and their laboratory analysis is very complicated. Key words: ischemia modified albumin, unbound free fatty acids, cholin, glycogenphosphorylase B. Interv Akut Kardiol 2010; 9(4): Úvod V současné době je založena laboratorní diagnostika myokardiálního postižení na stanovení aktivity některých enzymů a některých kontraktilních proteinů, které se dostávají ve větší míře z nekrotického myokardu do krevního oběhu. V minulosti to byla především kreatinkináza CK (izoenzym CKMB), aspartátaminotransferáza (AST) a laktátdehydrogenáza (LD), dnes je to CKMBmass. Citlivým a především časným ukazatelem svalové nekrózy je vzestup sérového myoglobinu. Nevýhodou je nízká specificita. Dnes k tomu přistupují další kontraktilní proteiny, jako troponin T nebo troponin I (1). Nadějné se zdá stanovování fatty acid binding proteinu, intracelulárního proteinu s velmi časnou pozitivitou v séru (2, 3). Tyto markery mají schopnost detekovat pouze myokardiální nekrózu a nikoli myokardiální ischemii. Topografii diagnosticky užitečných komponent v kardiomyocytu znázorňuje tabulka 1. Ne všechny uvedené ukazatele jsou však v dnešní době vhodné pro sledování myokardiálního poškození. Týká se to např. jejich nízké specificity a senzitivity a jejich rozdílné dynamiky hladin v séru. Kromě markerů myokardiální nekrózy se v kardiologii těší velké pozornosti i široká plejáda biochemických a imunologických ukazatelů odrážejících aktivitu různých fází zánětu, základního patogenetického mechanizmu vedoucího k aterosklerotickému postižení. V literatuře jsou nejčastěji zmiňované vysoce senzitivní C-reaktivní protein, interleukin 6, tumor necrosis factor α. Další velmi studovanou skupinu představují markery destabilizace plátu a ruptury plátu. Sem patří solubilní CD40 ligand, myeloperoxydáza, skupina metaloproteináz, intracellular adhesion molecule-1 (ICAM), vascular adhesion molecule (VCAM), pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), placental growth factor (PlGg) a řada dalších. Za určitý přelom v laboratorní diagnostice je pak možno považovat rok 2003, kdy byl k detekci myokardiální ischemie schválen The Albumin- Cobalt Binding (ACB) Test ke stanovení ischemií modifikovaného albuminu (4), který dal vzniknout skupině markerů myokardiální ischemie. Schopnost detekovat myokardiální ischemii by mělo mít také stanovení unbound free fatty acids. Také cholin a glykogenfosforylázu B řadí někteří autoři mezi markery myokardiální ischemie, i když o tom nepanuje úplná shoda. Objevují se názory, že mírné zvýšení high sensitivity troponinu T nemusí být způsobeno pouze myokardiální nekrózou, ale mohou za ním stát změny v metabolizmu myokardu během ischemie. Hlavní přínos by tyto markery měly mít u skupiny nemocných vyšetřovaných pro bolest na hrudi k rozlišení koronární a nekoronární etiologie. Na základě laboratorního vyšetření bychom pak měli být schopni navíc identifikovat i nemocné se syndromem anginy pectoris (ještě bez myokardiální nekrózy) a v ideálním případě adekvátní terapií zabránit rozvoji infarktu myokardu. Ischemií modifikovaný albumin Vyšetření albuminu modifikovaného ischemií (ischemia modified albumin, IMA) měřené vyšetřením vazby albuminu-kobaltu (The Albumin-Cobalt Binding Test, ACB) bylo navrženo jako nový standardní marker tranzitorní ischemie myokardu. Tento marker byl objeven na začátku devadesátých let dvacátého století a v únoru 2003 schválen FDA jako první marker myokardiální ischemie (4, 5). Za fyziologických podmínek se N-terminální část lidského albuminu dokáže silně vázat na stopové prvky, jako je kobalt, měď a nikl (6). K vývoji tohoto testu vedl poznatek, že při ischemii dochází u albuminu v cirkulaci ke strukturálním změnám na místě N-terminální části, což má za následek snížení vazebné schopnosti

2 191 Tabulka 1. Lokalizace diagnosticky užitečných komponent v kardiomyocytu (1) Lokalizace Komponenta Sarkoplazma CK (především CK-MB) LD (především LD1) AST Myoglobin Troponin (cytoplazmatické frakce asi 5 %) Mitochondrie CK mito (asi 10 %) AST (mitochondriální izoenzym) Granula Kontraktilní aparát Glykogenfosforyláza BB Troponin T Troponin I Lehké řetězce myozinu CK kreatinkináza; LD laktátdehydrogenáza; AST aspartátaminotransferáza Obrázek 1. Rozložení hodnot ischemií modifikovaného albuminu (IMA) u zdravých jedinců (4,10) Frequency 40 N = ACB Test Value (U/ml) pro tyto kovy. Tento test tedy nepřímo měří schopnost N-terminální části lidského albuminu vázat se na exogenní kobalt Co II. Předpokládá se, že změny na N-terminální části albuminu, který přijde do styku s ischemickou tkání, jsou důsledkem produkce aktivních forem kyslíku, ischemie a/nebo reperfuze, hypoxie a acidózy (7). Vlivem těchto faktorů dochází také k uvolňování mědi z ceruloplazminu a jiných proteinů, které obsahují měď. Měď je navázána albuminem, přičemž dochází ke kompetici mědi a kobaltu na stejných vazebných místech N-terminálního konce albuminu, čímž je blokováno navázání kobaltu na albumin. Také proto se pokles měření kapacity albuminu pro kobalt považuje za nejvhodnější test pro hodnocení ischemie. Mechanizmus změn na N-terminálním konci albuminu není přesně znám a spekuluje se, že by změny spíše než ischemií mohly být způsobeny aktivními formami kyslíku. Pro to by svědčilo pozorování, že zvýšená hladina IMA u nemocných se systémovou sklerózou koreluje s hladinou markerů oxidativního stresu a nikoli s myokardiálním perfuzním skóre a počtem perfuzních defektů zjištěných při thaliové scintigrafii myokardu (8). Jinde se můžeme setkat s vysvětlením, že snížená vazebná schopnost albuminu pro kobalt může být způsobena obsazením jeho vazebných míst volnými mastnými kyselinami uvolněnými ve zvýšené míře během ischemie (9). Jako fyziologické rozpětí IMA získané vyšetřením 283 zdravých dobrovolníků jsou udávány hodnoty ku/l s 95. percentilem 85 ku/l. Rozložení hodnot IMA u zdravých jedinců ukazuje obrázek 1 (4, 10). Výhody ischemií modifikovaného albuminu Hlavní přínos stanovení IMA je spatřován v diagnostice akutních koronárních syndromů. V klinických studiích byly normální koncentrace IMA u pacientů s akutní bolestí na hrudi prediktorem následných negativních výsledků při stanovení srdečních troponinů a naopak (7, 11, 12). Senzitivita pro záchyt akutního koronárního syndromu je udávána kolem 82 %. Pro srovnání senzitivita EKG je v této situaci udávána kolem 45 % a troponinu T kolem 20 %. Při kombinaci IMA a troponinu T dosahuje senzitivita 90 %, IMA a EKG 92 % a při kombinaci všech tří vyšetřovacích modalit dokonce 95 %. Pozitivní prediktivní hodnota IMA pro stanovení diagnózy akutního koronárního syndromu je udávána v rozmezí % a negativní prediktivní hodnota 59 97,1 % (13, 14, 15). IMA je považován vedle anamnézy, EKG a vyšetření troponinů za další ukazatel, který by měl napomoci lékaři v rozhodnutí, kterého pacienta s bolestí na hrudi je možno z ambulance bezpečně propustit domů, a kterého je naopak třeba observovat a dále vyšetřovat (16, 17). Někteří autoři však tento význam zpochybňují (18). Postavení IMA je tak při současném stavu znalostí o tomto ukazateli spatřováno v jeho zařazení mezi další testy (EKG, troponin ), které nemocní se suspekcí na akutní koronární syndrom podstupují při přijetí, a nikoli v jeho izolovaném použití (19). Další zkoumanou indikací použití ischemií modifikovaného albuminu je jeho použití při zátěžovém EKG testu ke zvýšení jeho senzitivity a specificity. Zde se výsledky značně liší, někteří považují jeho stanovení při zátěžovém EKG testu za přínosné (20), jiní za zbytečné (21). U skupiny nemocných s akutním infarktem myokardu s elevacemi ST úseků byla hladina IMA těsně po direktní perkutánní koronární angioplastice signifikantně vyšší u těch pacientů, u který se později rozvinulo srdeční selhání (22). K vzestupu IMA dochází také u pacientů po radiofrekvenční ablaci (23) nebo po elektrické kardioverzi (24). Ve skupině nemocných, kteří podstoupili aortokoronární bypass, je popisován signifikantní vzestup IMA u všech nemocných bez ohledu na to, zda byli operováni v mimotělním oběhu či bez něho a je považován za potenciálně velmi přínosný marker ischemie myokardu během operace, který u konkrétního nemocného může vysvětlit komplikovaný pooperační průběh (25). Vzestup IMA byl pozorován také po perkutánní koronární intervenci, kde byl dokonce prokázán jeho prognostický význam (26). Ischemiií modifikovaný albumin má pro účely klinické detekce myokardiální ischemie velmi výhodnou kinetiku. K vzestupu IMA dochází již za několik minut od začátku ischemie, maxima dosahuje za 2 3 hodiny a zůstává zvýšený po několik hodin. K návratu k normě dochází za 6 h od vzniku ischemie. Pro výzkumné účely je velmi výhodné, že po centrifugaci g a následném zmražení séra na -20 C je IMA stabilní, sérum lze takto uchovávat a před stanovením rozmrazit na pokojovou teplotu (27). Ve prospěch IMA svědčí také to, že na jeho hodnotu by neměly mít vliv různé hladiny hemoglobinu, bilirubinu, cholesterolu, triacylglyceridů a celkového proteinu (28, 29). Byla sledována i potenciální možnost interference ACB testu s běžně podávanými léčivy sledováno od hladiny terapeutické po hladinu vysoce překračující terapeutické rozpětí. Interference nebyla prokázána u warfarinu, heparinu, kaptoprilu, chinidinu, kyseliny acetylosalicylové a nitroglycerinu (28). Nebyly zjištěny rozdílné hladiny IMA mezi muži a ženami a závislost na věku (29). Nevýhody ischemií modifikovaného albuminu Ischemií modifikovaný albumin nebyl k dnešnímu dni zavzat do žádných doporuče ; 9(4) Intervenční a akutní kardiologie

3 192 Obrázek 2. Vztah IMA a hladinou albuminu (r = -0,756; P < 0,001; n = 152) (31) IMA (kilounits/l) ní týkajících se přístupu k pacientům se suspekcí na akutní koronární syndrom. Aby tomu tak bylo, je třeba vyjasnit řadu mnohdy zcela zásadních otázek týkajících se toho markeru. Stále je diskutována maximální hodnota IMA, kterou lze ještě považovat za normu. Pro zvýšení specificity testu jsou různými autory užívány v konkrétních případech obvykle hodnoty mírně vyšší než je všeobecně uznávaných 85 ku/l. Např. Anwaruddin (30) navrhuje hodnotu 90 ku/l (senzitivita 80 % a specificita 31 %), Roy (16) hodnotu 93,5 ku/l, Abadie (12) doporučuje hodnotu 97 ku/l, při které by senzitivita testu měla dosahovat 98 % a specificita 45 %, a Zapico- Muñiz (31) dokonce 101 ku/l. Další problém představuje skutečnost, že některé publikované práce použily ke stanovení hodnoty IMA tzv. home-made diagnostické sety s neznámou výpovědní hodnotou občas překvapivých výsledků. V současnosti většina autorů používá ke stanovení diagnostický set Albumin Cobalt Binding (ACB ) Test pro Cobas Mira Plus analyzer (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Nejasný je vliv hladiny albuminu na hodnotu IMA. Stále více autorů uvádí, že tento vliv může být velmi významný a hodnotu IMA je třeba interpretovat pouze se znalostí aktuální hladiny albuminu (31, 32, 33). Zapico-Muñiz (31) uvádí, že každý vzestup hladiny albuminu o 1 g v rámci fyziologického rozpětí je provázen poklesem hladiny IMA o 2,6 % (obrázek 2). Proto je hladinu IMA vhodné uvádět jako podíl naměřené hladiny IMA a hladiny albuminu v ku/g. Tato skutečnost nebyla reflektována ve většině prací, ze kterých dnešní znalosti o IMA čerpáme. Ojediněle se dokonce objevují práce zcela zpochybňující přínos měření IMA založené na tvrzení, že vzestup IMA Albumin (g/l) u akutních koronárních syndromů souvisí s poklesem hladiny albuminu (34). Dle mého názoru zůstává naprosto nedořešena i otázka možné falešné pozitivity IMA, jakožto markeru myokardiální ischemie. Ta vyplývá už z mechanizmu vzniku IMA v organizmu, který není specifický pouze pro myokardiální ischemii. Teoreticky by mohlo dojít k vzestupu hladiny IMA při jakékoli ischemii, což však v praxi nebylo prezentováno, jak to potvrzuje např. práce Zapico- Muñize (31). Ten sledoval hladinu IMA po ischemii horní končetiny vyvolané nafouknutou tlakovou manžetou na tlak o mm Hg vyšší, než byl maximální systolický tlak vyšetřovaných osob a potencovanou cvičením končetinou. Zaznamenal statisticky významný vzestup laktátu a amoniaku, ale u IMA došlo dokonce k poklesu. Ke stejnému výsledku došel i Roy (35), který sledoval IMA u nemocných s ischemickou chorobou dolních končetin, u kterých chodeckým testem indukoval ischemii. Také zde došlo ve vzorku odebraném ihned po ukončení zátěže ke statisticky významnému snížení hladiny IMA. K návratu k hodnotě jako před začátkem zátěže došlo do 1 h. Tito autoři spekulují, že by tento časný pokles hladiny IMA mohl být způsoben interferencí s laktátem během biochemického stanovení, který je ve zvýšené míře během fyzické zátěže uvolňován. IMA u nemocných s ischemickou chorobou dolních končetin sledoval i Montagnana (36) opět s negativním výsledkem. V této souvislosti je zajímavá práce Appla (37), který stanovoval IMA u závodníků po doběhnutí maratónského běhu. U všech běžců došlo k signifikantnímu vzestupu IMA, ale pouze u 63 % z nich nad horní hranici normy a to až za h po doběhnutí. Také zde byl pozorován ihned po zátěži spíše pokles IMA. Vzestup je vysvětlován prolongovanou muskuloskeletální a gastrointestinální ischemií. Teoreticky bychom tak mohli získat v případě souběhu nekardiální a kardiální ischemie falešně negativní výsledek. Falešně pozitivní hodnota IMA by mohla být také získána u 1 3 % lidí s delečním defektem N-terminálního konce albuminu. Pozitivita IMA je popisována např. u nemocných s cévní mozkovou příhodou (CMP) vyšší vzestup u lidí s ischemickou CMP než hemoragickou. Je popisováno, že vyšší hodnota IMA může být také u nemocných s aktivním karcinomem, bakteriálním nebo virovým infektem a v konečném stadiu renálního selhání a jaterní cirhózy. Unbound free fatty acids (FFAu) Volné mastné kyseliny (free fatty acids, FFAs) hrají významnou roli v metabolizmu myokardu a za aerobních podmínek představují hlavní metabolický zdroj. V plazmě je většina FFAs s dlouhým řetězcem vázaná na albumin. V cytoplazmě kardiomyocytů jsou FFAs s dlouhým řetězcem vázané na fatty acids binding protein (FABP), který se podílí na jejich transportu do mytochondrií, kde probíhá jejich esterifikace. Během hypoxie a ischemie poškozují volné mastné kyseliny myokard a jsou spojovány s vyšším výskytem komorových arytmií a vyšší mortalitou pacientů s akutním infarktem myokardu (38, 39). Stanovení FFAu je relativně obtížné. Sérová koncentrace FFAu je určována poměrem sérových FFAs a albuminu (40). Stanovení je založeno na vazbě FFAu na modifikovaný fatty acids binding protein, což je detekováno spektrofotometricky (41). Určitý problém může představovat i skutečnost, že heparin může způsobit aktivací lipoproteinové lipázy vzestup FFA (42). Průměrná hodnota FFAu ve zdravé populaci se pohybuje kolem 7,5 nmol/l a není závislá na věku či pohlaví (43). O FFAu jako markeru myokardiální ischemie toho víme ještě mnohem méně než o ischemií modifikovaném albuminu. U nemocných s infarktem myokardu se udává korelace mezi vrcholovou hodnotou FFAu a troponinu I (44). Je popisován výrazný vzestup FFAu po PCI (45, 46). Je ale zajímavé, že vzestup FFAu po PCI neměl vztah k délce insuflace dilatačního balónu, periprocedurálním komplikacím, počtu intervenovaných lézí či event. výskytu anginózních bolestí během koronární intervence. K normalizaci po PCI zvýšených hladin došlo do 6 h od výkonu (46). Spíše otázky vyvolávají 2 práce, které popisují zvýšenou hodnotu FFAu u zatím zdravých jedinců jako nezávislý prognostický

4 193 faktor pro náhlou smrt, ale ne pro fatální infarkt myokardu (47) či pro rozvoj ischemické choroby srdeční (48). Glykogenfosforyláza, izoenzym BB Na rozhraní mezi markery myokardiální nekrózy a myokardiální ischemie je některými autory řazen enzym glykogenfosforyláza, izoenzym BB (GPBB). Jedná se o klíčový enzym glykogenolýzy v myokardu, velmi citlivý na ischemii. Katalyzuje konverzi glykogenu na glukózo-1-fosfát v sarkoplazmatickém retikulu. Při ischemii se uvolňuje do cytoplazmy a přes buněčnou membránu, která má za ischemických podmínek zvýšenou propustnost, se dostává extracelulárně. Představuje velmi citlivý a především časný indikátor poškození myokardu (49, 50). Je možno ji použít také k detekci peroperačního myokardiálního postižení během chirurgické revaskularizace (51). Kinetika GPBB je zhruba stejná jako u myoglobinu, k vzestupu dochází již za 2 4 h od ischemického inzultu (44). Kromě myokardu se nachází i v mozkové tkáni. Fyziologické hodnoty jsou do 7,0 μg/l. Cholin Někteří autoři řadí do skupiny markerů myokardiální nekrózy i whole blood choline (WBCHO) a plasma choline (PLCHO), které stoupají rychle po stimulaci fosfolipázy D a aktivaci povrchových buněčných receptorů při destabilizaci sklerotického plátu a tkáňové ischemii (52). WBCHO se jeví u nemocných se suspektním koronárním syndromem jako prediktor srdeční zástavy, život ohrožujících srdečních arytmií, srdečního selhání a infarktu myokardu. Není vhodným markerem pro průkaz myokardiální nekrózy (53). Ke správné interpretaci výsledků je doporučováno současné měření WBCHO i PLCHO. Nevýhodou je velmi obtížná laboratorní diagnostika. Závěr Zdá se tedy, že ischemií modifikovaný albumin by mohl do budoucna představovat slibný biochemický marker využitelný k průkazu ischemie myokardu. Jedná se o první test schopný detekovat myokardiální ischemii a nikoli až nekrózu. Velkou výhodou pro klinickou praxi je časný vzestup od vzniku ischemie. Než však budeme ischemií modifikovaný albumin v praxi běžně používat (pokud vůbec někdy) čeká nás ještě dlouhá cesta. Vždyť ani přesně neznáme mechanizmus jeho vzniku. Poznání jeho vlastností nám komplikuje absence zlatého standardu mezi markery myokardiální ischemie, a tak nám nezbývává než ho srovnávat s markery myokardiální nekrózy za nejlepší se jeví ultrasenzitivní stanovení srdečních troponinů. Otázkou zůstává specificita testu, která je však v současné době opět vzhledem k nedostatku klinicky dostupných zlatých standardů pro hodnocení ischemie myokardu velmi obtížně zodpověditelná. Pro větší rozšíření tohoto markeru do běžné praxe bude ještě třeba potvrdit popsané vlastnosti ischemií modifikovaného albuminu ve velkých studiích, protože dosavadní data byla získána na studiích s malým počtem pacientů s velmi rozdílným designem. Ještě více tyto spíše nelichotivé závěry platí i pro ostatní zmiňované markery myokardiální ischemie, kde kromě nedostatku validních informací o jejich vlastnostech situaci komplikuje i jejich obtížné laboratorní stanovení. Práce byla podpořena grantem ROCHE a Výzkumným záměrem MZO Literatura 1. Masopust J. Požadování a hodnocení biochemických vyšetření. Praha: Karolinum, 1998: Okamoto F, Sohmiya K, Ohkaru Y, et al. Human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein (H-FABP) for the diagnosis of acute myocardial infarction. Clinical evaluation of H-FABP in comparison with myoglobin and creatine kinase isoenzyme MB. Clin Chem Lab Med 2000; 38: Seino Y, Ogata K, Takano T, et al. Use of a whole blood rapid panel test for heart-type fatty acid-binding protein in patients with acute chest pain: comparison with rapid troponin T and myoglobin tests. Am J Med 2003; 115: Wu AH. The ischemia-modified albumin biomarker for myocardial ischemia. Med Lab Obs 2003; 35: Bar-Or D, Lau E, Rao N, et al. Reduction in the cobalt binding capacity of human albumin with myocardial ischemia. Ann Emerg Med 1999; 43: Bar-Or D, Lau E, Winkler JV. A novel assay for cobalt-albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia a preliminary report. J Emerg Med 2000; 19: Christenson RH, Duh SH, Sanhai WR, et al. Characteristics of an albumin cobalt binding test for assessment of acute coronary syndrome patients: a multicenter study. Clin Chem 2001; 47: Borderie D, Allanore Y, Meune Ch, et al. High ischemiamodified albumin concentration reflects oxidative stress but not myocardial involvement in systemic sclerosis. Clin Chem 2004; 11: Mothes E, Faller P. Evidence that the principal CoII-binding site in human serum albumin is not at the N-terminus: implication on the albumin cobalt binding test for detecting myocardial ischemia. Biochemistry 2007; 4: Sinha MK, Gaze DC, Tippins JRm et al. Ischemia modified albumin is a sensitive marker of myocardial ischemia after percutaneous coronary intervention. Circulation 2003; 107: Wu AH, Morris DL, Fletcher DR, et al. Analysis of the Albumin Cobalt Binding (ACB) test as an adjunct to cardiac troponin I for the early detection of acute myocardial infarction. Cardiovasc Toxicol 2001; 1: Abadie JM, Blassingame CL, Bankson DD. Albumin cobalt binding assay to rule out acute coronary syndrome. Ann Clin Lab Sci 2005; 35: Bhagavan NV, Lai EM, Rios PA, et al. Evaluation of human serum albumin cobalt binding assay for the assessment of myocardial ischemia and myocardial infarction. Clin Chem 2003; 49: Sinha MK, Roy D, Gaze DC, et al. Role of Ischemia Modified Albumin, a new biochemical marker of myocardial ischemia, in the early diagnosis of acute coronary syndromes. Emerg Med J 2004; 21: Peacock F, Morris DL, Anwaruddin S, et al. Meta-analysis of ischemia-modified albumin to rule out acute coronary syndromes in the emergency department. Am Heart J 2006; 152: Roy D, Quiles J, Aldama G, et al. Ischemia Modified Albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or nondiagnostic 12-lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T. Int J Cardiol 2004; 97: Shen XL, Lin CJ, Han LL, et al. Assesment of ischemia-modified albumin levels for emergency room diagnosis of acute coronary syndrome. Int J Cardiol 2010; v tisku. 18. Hjortshoj S, Kristensen SR, Ravkilde J. Diagnostic value of ischemia-modified albumin in patients with suspected acute coronary syndrome. Am J Emerg Med 2010; 28: Worster A, Devereaux PJ, Heels-Ansdell D, et al. Capability of ischemia-modified albumin to predict serious cardiac outcomes in the short term among patients with potential acute coronary syndrome. CMAJ 2005; 172: Lee DH, Jeon HK, Park HJ, et al. Change in ischemia-modified albumin and its clinical significance during exercise stress testing. Circ J 2010; 74: Zhu Z, Yan Y, Wang Q, et al. Analysis of serum cardiac biomarkers and tredmill exercise test-electrocardiogram for the diagnosis of coronary heart disease in suspected patiens. Acta Biochim Biophys Sin 2010; 42: Dominguez-Rodriguez A, Areu-Gonzales P, Garcia-Gonzales MJ, et al. Relation of ischemia-modified albumin levels and left ventricular systolic function in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervetion. Clin Chim Acta 2008; 388: Roy D, Quiles J, Sinha M, et al. Effect of radiofrequency catheter ablation on the biochemical marker ischemia modified albumin. Am J Cardiol 2004; 94: Roy D, Quiles J, Sinha M, et al. Effect of direct current cardioversion on ischemia modified albumin levels in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2004; 93: Škvařilová M, Stejskal D, Bulava A, at al. Změny hladin vazebné kapacity pro kobalt (ACB), jako markeru ischemie u nemocných podstupujících kardiochirurgickou revaskularizaci. Supplementum Cor Vasa 2005; 47: Dušek J, Šťásek J, Tichý M, et al. Prognostic significance of ischemia modified albumin after percutaneous coronary intervention. Clin Chim Acta 2006; 367: Bar-Or D, Winkler JV, Vanbenthuysen K, et al. Reduced albumin-cobalt binding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty: a preliminary comparison to creatine kinase-mb, myoglobin and troponin I. Am Heart J 2001; 141: Fagan GJ, Waymet H, Morris DL, et al. The albumin cobalt binding test: analytical performance of a new automated chemistry assay for the detection of ischemia modified albumin (IMATM). J Clin Ligand Assay 2002; 25: Gidenne S, Ceppa F, Fontan E, et al. Analytical performance of the Albumin Cobalt Binding (ACB) test on the Cobas MIRA Plus analyzer. Clin Chem Lab Med 2004; 42: Anwaruddin S, Januzzi JL Jr, Baggish AL, et al. Ische miamodified albumin improves the usefulness of standard cardiac biomarkers for the diagnosis of myocardial ischemia in the emergency department setting. Am J Clin Pathol 2005; 123: Zapico-Muñiz E, Santaló-Bel M, Mercé-Muntañola J, et al. Ischemia-modified albumin during skeletal muscle ischemia. Clin Chem 2004; 6: ; 9(4) Intervenční a akutní kardiologie

5 Collinson PO, Gaze DC. Ischaemia-modified albumin: clinical utility and pitfalls in measurement. J Clin Pathol 2008; 61: Maguire OC, O Sullivan J, Ryan J, et al. Evaluation of the cobalt binding (ACB) assay for measurement of ischaemiamodified albumin (IMA) on the Beckman Coulter LX-20. Ann Clin Biochem 2006; 43: Maguire OC, Cunninngham SK. Ischaemia-modified albumin: fact or fiction? Ann Clin Biochem 2010; 47: Roy D, Quiles J, Sharma R, et al. Ischemia-modified albumin concentrations in patients with peripheral vascular disease and exercise-induced skeletal muscle ischemia. Clin Chem 2004; 50: Montagnana M, Lippi G, Fava C, et al. Ischemia-modified albumin and NT-prohormone-brain natriuretic peptide in peripheral arterial disease. Clin Chem Lab Med 2006; 44: Apple FS, Quist HE, Otto AP, et al. Release characteristics of cardiac biomarkers and ischemia-modified albumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race. Clin Chem 2002; 48: Oliver MF, Kurien VA, Greenwood TW. Relation between serum-free-fatty acids and arrhytmias and death after acute myocardial infarction. Lancet 1968; 1: Gupta DK, Jewitt DE, Young, et al. Increased plasma-freefatty-acids concentrations and their significance in patients with acute myocardial infarction. Lancet 1969; 2: Spector AA. Fatty acid binding to plasma albumin. J Lipid Res 1975; 16: Richieri GV, Ogata RT, Kleinfeld AM. A fluorescently labeled intestinal fatty acid binding protein. Interaction with fatty acids and its use in monitoring free fatty acids. J Biol Chem 1992; 267: Azzazy HME, Pelsers MMA, Christenson RH. Unbound free fatty acids and heart-type fatty acid-binding protein: diagnostic assays and clinical applications. Clin Chem 2006; 52: Richieri GV, Kleinfeld AM. Unbound free fatty acids levels in human serum. J Lipid Res 1995; 36: Apple FS, Wu AH, Mair J, et al. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome. Clin Chem 2005; 51: Kleinfeld AM, Prothro D, Brown DL, et al. Increases in serum unbound free fatty acids levels following coronary angioplasty. Am J Cardiol 1996; 78: Cantor WJ, Kim HH, Jolly S, et al. B-type natriuretic peptide and serum unbound free fatty acids levels after contemporary percutaneous coronary intervention. J Invasive Cardiol 2008; 20: Joouven X, Charles MA, Desnos A, et al. Circulating nonesterified fatty acid level as a predictve risk factor for sudden death in the population. Circulation 2001; 104: Pirro M, Mauriege P, Tchernof A, et al. Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis 2002; 160: Rabitzsch G, Mair J, Lechleitner P, et al. Immunoenzymometric assay of human glycogen phosphorylase isonenzyme BB in diagnosis of ischemic myocyrdial injury. Clin Chem 1995; 41: Mair J, Puschendorf B, Smidt J, et al. Early release of glycogen phosphorylase in patient with unstable angina and transient ST-T alterations. Br Heart J 1994; 72: Mair P, Mair J, Krause EG, et al. Glycogen phosphorylase isonenzyme BB mass release after coronary artery bypass grafting. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1994; 32: Wu AH, Crosby P, Fagen G, et al. Ischemia modified albumin, free fatty acids, whole blood choline, B-type natriuretic peptide, glycogen phosphorylase BB, and cardiac troponin. Cardiac markers. Humana pres 2003; Devers R, Reyes G, Krupka RM. The carrier reorientation step in erythrocyte choline transport: ph effects and the involvement of a carrier ionizing group. J Membr Biol 1986; 93: Článek přijat redakcí: Článek přijat k publikaci: MUDr. Jaroslav Dušek, Ph.D. I. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581, Hradec Králové dusek@fnhk.cz