Farmakoterapie karcinomu prostaty

Transkript

1 MUDr. Michaela Matoušková Urocentrum, Praha Úvod Svûtová zdravotnická organizace fiadí nádory prostaty k chronick m onemocnûním. Jeden z dûvodû, které k tomu vedly, je moïnost v znamného farmakologického ovlivnûní prûbûhu nádorového onemocnûní. Karcinom prostaty zaujímá v souãasné dobû v âeské republice tfietí místo mezi zhoubn mi nádory muïské populace. Objev prostatického specifického antigenu (PSA) jako citlivého markeru pfiítomnosti karcinomu prostaty v znamnû posunul na e diagnostické moïnosti smûrem k diagnostikování ãasn ch fází onemocnûní. Témûfi u jedné tfietiny nemocn ch se dafií odhalit nádor dosud lokalizovan jen na Ïlázu. To umoïàuje kurabilní léãebné postupy, nejãastûji chirurgické radikální prostatektomii. Stále v ak pfiichází velká ãást nemocn ch s lokálnû pokroãil m ãi generalizovan m onemocnûním, kde je moïná jiï jen léãba paliativní, i kdyï dlouhodobû stabilizující. Biologické chování karcinomu prostaty je znaãnû odli né od ostatních solidních nádorû a od toho se odvíjí i filosofie v bûru terapeutick ch modalit. k dispozici jeden z nejcitlivûj ích onkologick ch markerû a vyhledávání karcinomu je plo nû organizováno. MoÏnosti prevence nemoci jsou velmi omezené, snad by mohly b t úãinné dietní návyky, ov em uplatàované od mládí, a jisté moïnosti sk tá chemoprevence CaP, i kdyï definitivní studie je tû nejsou ukonãeny. B vá zmiàován dutasterid, inhibitor obou typû 5α-reduktázy. Patofyziologie Karcinom prostaty na rozdíl od ostatních solidních nádorû roste jen pomalu a má dlouh doubling time (ãas nutn k zdvojnásobení velikosti). Patfií k nádorûm, které jsou, alespoà po urãitou dobu, vnímavé vûãi androgenní supresi. Základním stimulem replikace prostatické buàky je testosteron, androgen produkovan Leydigov mi buàkami varlete. Produkce testosteronu je fiízena osou hypothalamus-hypof za-testis prostfiednictvím gonadotropin releasing hormonû (GnRH) stimulujících následnû LH (lutropin) s FSH a tlumená zpûtnovazebn mi mechanismy. Testikulární produkce testosteronu pfiesahuje 92 % z celkového objemu hormonu, cca 5 % pochází z kûry nadledvin a asi 2 % vznikají periferní konverzí v tukové tkáni z estradiolu. PÛsobením enzymu 5α-reduktázy na testosteron vzniká v pro- Epidemiologie V posledních tfiech desetiletích je zaznamenáván trval v znamn vzestup poãtu diagnostikovan ch karcinomû prostaty. V roce 2003 dosáhla incidence 75,0/ obyvatel (tab. 1) a tím se karcinom prostaty (CaP) fiadí na 3. místo mezi nádorov mi onemocnûními muïû v âeské republice. S nev znamn mi v kyvy je incidence shodná po celém území republiky. Incidence onemocnûní narûstá s vûkem, od 50. roku vûku poãet onemocnûní charakterizuje strmûj í vzestup. V autoptickém materiálu u osmdesátilet ch muïû lze prokázat CaP prakticky u 100 %. Hereditární v skyt posouvá incidenci o dekádu níïe, tedy od 40. roku a v e. Autozomálnû dominantní závislost je dávána do souvislosti se zmûnou exprese tumor-supresorov ch genû (napfi. TrKA, PTEN, MXI1, CD44, p53 a dal í). Ze zevních vlivû se uplatàují dietní návyky a v Ïiva, v kancerogenezi CaP pfiedpokládáme procentuálnû vyãíslenou míru jejich vlivu mezi %. Smûrem na v chod klesá v skyt karcinomu prostaty a v Japonsku je nejniï í. To je pfiiãítáno pfieváïnû rostlinné stravû. Prudk nárûst incidence ale provází jen mírn vzestup mortality. Zmínûn vzestup incidence onemocnûní je zpûsoben dvûma faktory: máme Obr. 1 Schéma regulace syntézy testosteronu a místa jejího terapeutického ovlivnění v léčbě karcinomu prostaty 84

2 Tab. 1 INCIDENCE ZHOUBN CH NÁDORÒ U MUÎÒ V âr lokalizace nádoru (diagnóza) poãet incidence (x/ obyv.) prûdu ky, plíce (C33 C34) ,5 kolorektum (C18 C21) ,9 prostata (C61) ,0 moãov mûch fi (C67) ,1 ledvina (C64) ,9 Ïaludek (C16) ,2 pankreas (C25) ,6 melanoblastom kûïe (C43) ,1 statické buàce vlastní úãinn androgen, dihydrotestosteron (DHT). 5α-reduktáza existuje ve dvou izomerech, pfiedev ím typ II dosahuje vysoké koncentrace v prostatû, kûïi i tukové tkáni. Vazbou DHT na specifické androgenní receptory vytváfií komplex DHT-AR a spou tí kaskádu proteosyntézy a replikace buàky. Cílen m zásahem na jednom nebo nûkolika místech bráníme bunûãné replikaci a navodíme apoptózu hormonálnû citliv ch nádorov ch bunûk (obr. 1). Obecnû je fyziologická integrita humánních tkání kontrolována aktivitou kmenov ch bunûk (stem cells). Charakteristická je pro nû vysoká proliferaãní aktivita, dlouhá Ïivotnost a z hlediska tkáàové specificity relativnû nediferencovan stav. Prostatick epitel tvofií dva základní morfologicky odli né typy bunûk, a to buàky bazální a luminální [6]. Bazální buàky mají vlastnosti kmenov ch bunûk, vytváfiejí tzv. bazální kompartment. Kromû obecn ch vlastností jsou charakterizovány prakticky nedetekovatelnou hladinou androgenû, nepodléhají proto stimulaãnímu vlivu androgenû. Luminální buàky mají exokrinní schopnosti, jsou orientovány intraluminálnû, obsahují velk poãet androgenních receptorû a jejich ãinnost a pfieïití jsou závislé na androgenech. Do lumina Ïláz produkují prostatick specifick antigen a dal í látky. Imunohistochemicky mûïeme detekovat je tû buàky intermediální, které jsou pfiechodnou formou mezi bazálními a luminálními buàkami, a buàky neuroendokrinní. Funkce neuroendokrinních bunûk není zcela objasnûna. Jsou v epitelu disperznû uloïeny, charakteristická je parakrinní sekrece neuropeptidû chromatograninu A a synaptofyzinu. Jejich pûsobením dochází k proliferaci sousedních bunûk. Diferenciace bunûk prostatického epitelu zahájí asymetrické dûlení bazální buàky se vznikem nové kmenové buàky jako progenitoru, z nûhoï se po nûkolika cyklech utvofií luminální nebo neuroendokrinní buàka. Ta po nûkolika dal ích cyklech programovû zaniká (apoptóza) [19]. Pomûrem mezi apoptózou a proliferací je dána homeostáza bunûk prostatického epitelu. DÛsledkem poruchy homeostázy glandulárního epitelu prostatické buàky jsou atrofické zmûny dvojího typu: plo né (typicky navozené androgenní deprivací), vyuïívané terapeuticky v léãbû CaP, a loïiskové (nezávislé na androgenní supresi), které jsou oznaãovány jako proliferativní zánûtlivá atrofie (PIA). PIA má shodnou lokalizaci jako proliferativní intraepiteliální neoplazie (PIN), tyto buàky jsou prekurzorem karcinomu. PIN je prekancerózou, pravdûpodobnû pfiedchází vzniku karcinomu o let. SloÏit mitogenní proces je fiízen podle dne ních pfiedstav signální cestou androgenního receptoru (AR) a signální transdukãní cestou, zvanou fosforylaãní kaskáda. VyváÏen vztah mezi obûma signálními cestami je nezbytn pro náleïitou androgenní odpovûì normální i nádorové epiteliální prostatické buàky. Pfiedpokládá se, Ïe AR signální cesta je alespoà na základní úrovni aktivní i pfii chybûní DHT, a to formou nezávislou na ligandech. Znamená to, Ïe maximální androgenní blokáda (MAB, viz dále) mûïe eliminovat vliv DHT na nádorov rûst, av ak nedokáïe sníïit úroveà androgenních receptorû. Bazální buàky se pomocí stimulace rûstov mi faktory (GF) dále dûlí. Receptory GF byly detekovány také v neuroendokrinních a intermediálních buàkách normální i nádorové tkánû prostaty. Propojením aktivní AR signální cesty s dal ími kaskádami (napfi. GF) je na molekulární úrovni vysvûtlována nádorová progrese androgen-independentních linií. Diagnostika KaÏd zhoubn nádor prostaty musí b t histologicky pfied zahájením léãby verifikován. Diagnostika se opírá o stanovení hladiny prostatického specifického antigenu (PSA), vy etfiení per rectum a transrektální ultrasonografii s odbûrem tkánû k histopatologickému vy etfiení. Obvykle odebíráme tkáà prostaty transrektálnû pod ultrasonografickou kontrolou. Poãet pozitivních vzorkû, stanovení Gleasonova skóre, pfiípadné perineurální ífiení a iniciální hladina PSA jsou u ãasn ch forem onemocnûní dûleïit mi prognostick mi znaky a v znamnû ovlivàují úvahy o adjuvantní terapii. K urãení stagingu (rozsahu onemocnûní) kromû hladiny PSA, transrektální ultrasonografie (TRUS) a vy etfiení per rectum, doplàujeme scintigrafii skeletu a ultrasonografii parenchymov ch orgánû. PostiÏení uzlin verifikujeme pánevní lymfadenektomií. Národní onkologick registr, 2003 Terapie karcinomu prostaty V bûr léãebn ch postupû u karcinomu prostaty se odvíjí od stadia onemocnûní a pfiítomnosti rizikov ch faktorû progrese onemocnûní. Pro nemocné v klinickém stadiu I a II (karcinom ohraniãen na Ïlázu) mûïeme vyuïít nûkolik léãebn ch modalit, od pfiísného dohledu ( watchful waiting ) aï po kurativní radikální prostatektomii ãi radikální radioterapii. Volba do znaãné míry také závisí na preferenci pouãeného pacienta. Orientaãnû v ak platí, Ïe pro nemocné s nízk m nádorov m grade (stupnûm bunûãné dediferenciace) a Gleasonov m skóre, ve vy ím vûku preferujeme watchful waiting. Pro mlad í nemocné s dlouhou pfiedpokládanou dobou Ïivota b vá metodou volby radikální prostatektomie, pro ostatní radioterapie samostatnû, ãi s konkomitantním podáváním hormonální terapie. Pfii prorûstání nádoru pouzdrem Ïlázy (stadium III) není jiï léãba kurabilní, ale pouze paliativní. Hormonální terapie Principem hormonální léãby je blokování úãinku nebo potlaãení tvorby androgenû. Absence androgenû navozuje apoptózu androgen-dependentních bunûk. Proto léãba karcinomu prostaty orchiektomií znamenala zaãátek hormonální terapie a bystr úsudek z pozorování efektu kastrace u diseminovaného CaP [5] pfiinesl Hugginsovi a Hodgesovi Nobelovu cenu. V dobû diagnózy b vá obvykle více neï 80 % nádorû citliv ch na hormonální léãbu. Trvání léãebné odpovûdi se pohybuje mezi mûsíci, prûmûrné pfieïití relapsu má medián 6 12 mûsícû. Redukce hladin testosteronu lze dosáhnout chirurgicky orchiektomií, nebo farmakologicky, podáváním LHRH analog (agonistû), LHRH antagonistû (nejsou u nás k dispozici), antiandrogenû a estrogenû 85

3 goserelin buserelin leuprorelin triptorelin (BU): C 4 H 9 Obr. 2 Struktura LHRH a jeho syntetických analog (nejsou k dispozici, jejich hlavním pfiedstavitelem je diethylstilbestrol viz. obr. 1). Roku 1971 byla chemicky systetizována Andrewem Schellym LHRH analoga. Jejich molekula je podobná struktufie pfiirozeného LHRH. Odli uje se na pozici 6 a 10 (obr. 2). Podávání LHRH analog navodí medikamentózní kastraci obdobnou chirurgické orchiektomii. Mechanismus úãinku je vysvûtlován úãinkem naz van m down regulation, jak msi vyãerpáním tvorby hormonu po pfiedchozí hyperstimulaci hypof zy. DÛsledkem je pokles produkce LH a následnû testosteronu. Pfii nasazení analog nejprve stoupne produkce LH a testosteronu asi po dobu 1 3 t dnû, pak 2 4 t dny klesá ke kastraãním hodnotám. Jsou-li podány v monoterapii nemocn m s generalizovan m onemocnûním, vzestup hladiny testosteronu vyvolává návaly, flare up fenomén, doprovázené zhor ením klinick ch obtíïí a elevací PSA. Ke tlumení tûchto pfiíznakû b vá v úvodu pfiidáván antiandrogen. Z LHRH analog jsou k dispozici goserelin, leuprorelin, buserelin a triptorelin. Novû byl pfiipraven analog II. generace leuprorelin Eligard. Analoga jsou aplikována parenterálnû, obvykle s.c. ãi i.m., Tab. 2 ENDOKRINNÍ PROFIL ANTIANDROGENÒ pouze buserelin se podával intranazálnû. Jednotlivé pfiípravky navozují rûznou míru kastraãních hodnot PSA [24] a udrïují ji bezpeãnû v urãeném rozmezí po dobu stanovenou v robcem. Historicky byla za kastraãní mez povaïována hodnota 5 nmol/l, v souãasné dobû je za optimální pfii léãbû analogy stanovena hladina testosteronu 2 nmol/l [25]. Po vysazení analog LHRH hladiny testosteronu zvolna stoupají, nedosahují v ak podle na ich sledování úrovnû hladin pfied léãbou [11]. Srovnání mezi jednotliv mi analogy LHRH nebylo dosud provedeno. Jejich úãinnost je porovnávána nepfiímo orchiektomií. Pro v echna stadia hormonálnû dependentního karcinomu je vhodn pouze goserelin, ostatní pfiípravky mají registraci pouze pro pokroãil ãi metastatick karcinom prostaty. Goserelin mûïe b t rovnûï podáván premenopauzálním pacientkám s karcinomem mammy. V rozhodování pfii v bûru analoga LHRH nepochybnû hraje roli i nutnost finální pfiípravy nûkter ch analog (leuprorelin, triptorelin) pfied vlastní aplikací, bolestivost aplikace (jehla 14 G u goserelinu vs 21 G u leuprorelinu), ãetnost lokálních vedlej ích úãinkû v místû aplikace (goserelin ãi leuprorelin 1 2 % vs nová léková forma steroidní nesteroidní LH sníïení zv ení testosteron sníïení zv ení dihydrotestosteron sníïení zv ení estradiol sníïení zv ení Leydigovy buàky atrofie hypertrofie prostata atrofie atrofie gynekomastie + NH-NH-CO-NH 2 NH-C 2 H 5 NH-C 2 H 5 GLY-NH 2 leuprorelinu kolem 30 %), ale i v zabezpeãení personálu speciálními systémy ochrany aplikaãních zafiízení. Na úrovni prostatické buàky se kompetitivní vazbou k androgennímu receptoru váïou antiandrogeny. Rozli ujeme dva typy antiandrogenû, a to steroidní, jejichï jedin m zástupcem je cyproteronacetat (CPA), a nesteroidní, tzv. ãisté. Cyproteronacetat pûsobí na prostatickou tkáà inhibicí vazby 5α-dihydrotestosteronu na jeho cytosolov receptor. Má dvojí mechanismus úãinku: antigonadotropní inhibicí LH a antiandrogenní blokováním aktivity C21-19 desmolázy. To umoïàuje bezpeãné podávání pfii HD (high dose) monoterapii podáváním 300 mg dennû, stejnû u kombinované terapie v rámci maximální androgenní blokády spolu s LHRH analogy nebo po orchiektomii. CPA podáváme také v úvodu léãby analogy, jak jiï zmínûno, k potlaãení flare up fenoménu. Ze stejného dûvodu mûïe b t podáván dlouhodobû po orchiektomii. V úvodu léãby je nezbytné kontrolovat hladinu transamináz. K ãist m antiandrogenûm patfií flutamid, bicalutamid, nilutamid. Rozdíly v endokrinním profilu steroidních a nesteroidních antiandrogenû ukazuje tab. 2. Podobnû jako u LHRH analog nebyla téï mezi jednotliv mi antiandrogeny dosud provedena srovnávací studie. Gynekomastii, která provází léãbu nesteroidními antiandrogeny, lze pfiíznivû ovlivnit radiací mléãn ch Ïláz pfied zahájením terapie nebo podáváním tamoxifenu [2], popfiípadû inhibitorû aromatázy. Pokles libida a erektilní dysfunkce jsou pro ãást nemocn ch velmi nepfiíznivû vníman m vedlej ím úãinkem hormonální suprese. Mlad í muïi se obtíïnû vyrovnávají s orchiektomií. Je pro nû v hodou monoterapie antiandrogeny zachovávající potenci a libido. V ovlivnûní sexuální dysfunkce nebyl pozorován rozdíl mezi obûma typy antiandrogenû. Dal í v hodou monoterapie antiandrogeny je pfiedcházení symptomûm hypogonadismu, jako je osteoporóza, anémie, obezita, deprese, poruchy kognitivních funkcí, svalová dystrofie, zmûny v profilu lipidû, gynekomastie a dal í. Dal í variantou léãby je maximální androgenní blokáda (MAB). Je v znamnû nákladnûj í a provází ji vy í procento vedlej ích neïádoucích úãinkû oproti monoterapii. MAB má za cíl blokování testikulárních i nadledvinov ch androgenû. Metaanal za 5710 pacientû [26] dokládá, Ïe MAB pfiedstavuje pfiínos pro pouh ch 3,6 % pacientû. Dal í práce tyto závûry nejen potvrzují, ale poukazují dále na ekonomickou neefektivnost léãby a zv - ení poãtu neïádoucích úãinkû. Pro klinickou praxi vypl vá, Ïe: MAB není vhodnou léãbou první volby. MAB prodluïuje odpovûì na léãbu o cca 6 mûsícû po pfiidání k monoterapii ve druhé linii léãby. 86

4 Náhlé vysazení ãist ch antiandrogenû, podávan ch v reïimu MAB pfii progresi onemocnûní vede u ãásti nemocn ch ke zlep ení klinického stavu i laboratorních parametrû (withdrawal fenomen). Má prûmûrné trvání 5 mûsícû. Intermitentní androgenní suprese (IAS) spoãívá v pfieru ování kontinuální suprese androgenû s cílem zabránit vzniku a selekci androgen-independentních klonû bunûk. Prostfiedí dlouhodobû chudé na androgeny navozuje apoptózu diferencovan ch nádorov ch bunûk a hypersenzitivitu AR. Neovlivnûny jsou buàky intermediální a neuroendokrinní, které vyzrávají v androgen- -independentní populaci. Adaptací nádorov ch kmenov ch bunûk dochází k selekci androgen-nezávisl ch bunûk. Doplnûní androgenû po cyklu apoptotické regrese vede k regeneraci diferencovan ch nádorov ch bunûk se schopností nové hormonální odpovûdi. V léãbû je moïno vyuïít jak analoga LHRH, tak i antiandrogeny [22]. Cykly je moïno opakovat nûkolikrát po sobû, medián trvání prvního cyklu je 18 mûsícû, dal í cykly se zkracují, pfii neúspûchu je moïno pfiejít na kontinuální podávání. Indikací k léãbû jsou lokálnû pokroãilá onemocnûní nebo generalizace do 4 kostních loïisek, selhání po radikální léãbû, konkomitantní reïimy se záfiením. Konkomitantní reïim radiace a hormonální suprese vychází z pfiedpokladu down stagingu pfii podání neoadjuvantní endokrinní léãby s redukcí ozafiovaného objemu a zlep ením citlivosti bunûk k radiaci. Navíc pak mûïe eradikovat mikrometastázy pfii dal ím adjuvantním podávání. Obvykle je podávána pacientûm s vy ím rizikem a pacientûm s lokálnû pokroãil m nádorem T3, T4. Inhibitory 5α-reduktázy (finasterid, dutasterid) sniïují hladinu DHT. V souãasné dobû jsou souãástí tzv. minimální androgenní blokády, kdy je podáváme souãasnû s antiandrogeny, obvykle flutamidem. Pfiedpokládan m efektem je men í mnoïství DHT, které je blokováno antiandrogenem. Finasterid není v souãasné dobû doporuãován v rámci chemoprevence CaP, sniïoval sice poãet detekovan ch karcinomû v kontrolované skupinû, av ak u nemocn ch s verifikovan m karcinomem se zmûnilo rozloïení Gleasonova skóre v neprospûch dobfie diferencovan ch karcinomû. Slibn m se zdá dutasterid, zatím je v ak tfieba vyãkat na v sledky studií. Nedofie enou otázkou zatím zûstává, zda hormonální supresi zahajovat ihned pfii prûkazu generalizace, nebo aï pfii klinick ch projevech. Pro oba postupy, i proti nim, existují ãetné argumenty. Jednoznaãné odpovûdi zatím nejsou k dispozici, i kdyï nyní se pomysln jaz ãek vah více kloní k léãbû ãasné. Poslední slovo v léãbû karcinomu prostaty vïdy patfií pouãenému Tab. 3 P EDPOKLÁDANÉ P EÎITÍ PACIENTÒ S HICaP charakteristika onemocnûní pacienta pouze vzestup PSA, bez mûfiitelného onemocnûní 52 PSA, mal objem metastatického postiïení, asymptomatick PSA, velk objem metastatického postiïení, asymptomatick PSA, mal objem metastatického postiïení, symptomatick PSA, velk objem metastatického postiïení, symptomatick pacientovi, kter musí spolu s o etfiujícím lékafiem zvaïovat v echna pro a proti, vãetnû ovlivnûní kvality Ïivota. Lokalizovaný karcinom prostaty T1 2 N0 M0 Neoadjuvantní léãba pfied radikální chirurgickou léãbou nesplnila oãekávané sní- Ïení poãtu biochemick ch relapsû. V souãasné dobû je podávána omezenû. Adjuvantní hormonální terapie zahájená ãasnû po chirurgické léãbû má za cíl eliminaci reziduální nemoci jak místní, tak i mikrometastáz. âasná léãba LHRH analogem goserelinem nebo orchiektomií podle studie ECOG 7887 [27] vede ke zlep ení bezpfiíznakového i celkového pfie- Ïití. V rámci projektu EPC (Early prostate cancer) jsou uvádûna stále nová data pfii podávání bicalutamidu velké skupinû 4454 nemocn ch s CaP [7, 8]. U lokálnû pokroãilého onemocnûní do lo po aplikaci bicalutamidu ke sníïení rizika progrese o 29 % po 5,4 letech ve srovnání se samotnou radikální prostatektomií. Indikací k ãasné adjuvantní léãbû jsou rizikové faktory progrese pt3, Gleasonovo skóre > 7, PSA > 10 ng/ml, ãasn doubling time PSA, event. v skyt perineurálního ífiení a dal í. latentní karcinom antiandrogeny nebo chemoterapie? lokalizovan karcinom chirurgická léãba Obr. 3 Algoritmus farmakoterapie karcinomu prostaty pfiedpokládané pfieïití (t dny) Nejãastûj í indikací k zahájení hormonální léãby po radikální chirurgické léãbû je biochemické selhání vzestup PSA [9]. Pfii desetiletém sledování po RAPE jej prokáïeme u % muïû. Medián do rozvoje metastáz u této skupiny dosahuje 8 let, do dal ích 5 let pacient umírá. Pokud zahájíme hormonální supresi ãasnû po biochemickém relapsu, nemocní dobfie odpovídají na léãbu a v znamnû, aï o let, prodluïujeme jejich Ïivot [18, 22]. Radiaãní léãba spolu s hormonální supresí je u lokalizovan ch nádorû vyhrazena nemocn m s rizikov mi faktory PSA > 10, GS > 7, event. s extraprostatick m ífiením. Obvykl reïim b vá estimûsíãní s aplikací analog LHRH ãi antiandrogenu ve vysok ch dávkách. Oproti terapii záfiením zvy uje pûtileté pfieïití ze 78 % na 88 % [1, 3, 15, 18]. Pokročilý karcinom prostaty Do skupiny patfií nemocní s lokálnû pokroãil m ãi generalizovan m onemocnûním, novû pfiifiazena je skupina pacientû s relapsem PSA po radikální terapii. Na celou skupinu se pak vztahují tfii základní otázky: 1. Kdo má b t léãen? LHRH agonisté nebo antiandrogeny pokroãil nebo generalizovan karcinom chemoterapie + bisfosfonáty hormonální independentní karcinom genová terapie 87

5 Tab. 4 INDIKACE K PODÁNÍ BISFOSFONÁTÒ PACIENTÒM S KARCINOMEM PROSTATY diagnóza indikace bisfosfonátû scan skeletu negativní, HDCaP ne scan skeletu negativní, HICaP moïná [14]. ReÏim docetaxelu s EMP vedl k signifikantnímu prodlouïení pfieïití, prodlouïení doby do progrese onemocnûní a zlep ení odpovûdi jak biochemické, tak i objektivní. Studie TAX 327 s 1006 pacienty pfiinesla obdobné závûry [23, 4]. Tfiít denní aplikace docetaxelu se zdá b t optimální. scan skeletu pozitivní, HDCaP scan skeletu pozitivní, HICaP 2. Jak typ hormonální léãby má b t podán? 3. Jak ãasov plán léãby má b t zvolen? V souãasné dobû jsou sledovány velké skupiny nemocn ch se vzestupem hladin PSA po radikální léãbû. Doubling time PSA se zdá b t dûleïit m ukazatelem v rozhodování, které pacienty léãit. Nejvíce preferovanou modalitou v léãbû nemocn ch s biochemick m relapsem je aplikace analog LHRH v monoterapii, ekonomicky v hodn m a onkologicky bezpeãn m reïimem pfii zachování dobré kvality Ïivota je IAS. Léãbou volby generalizovaného onemocnûní je hormonální deprivace. adu let byla orchiektomie standardem léãby a zûstává jím i nadále. Nicménû velká skupina nemocn ch není psychicky schopna trval mutilující zákrok pfiijmout. Jednoznaãnou indikací k chirurgické kastraci je hrozící mí ní léze, dále pak nemocní, ktefií nemohou nebo nejsou schopni pfii léãbû spolupracovat. U ostatních mûïeme s pfiihlédnutím ke kvalitû Ïivota zvolit endokrinní manipulaci. Ov em i v USA se oz vají hlasy o nákladnosti léãby. moïná HDCaP hormonálnû dependentní karcinom prostaty, HICaP hormonálnû independentní karcinom prostaty ano Hormonálně independentní karcinom prostaty Ke vzniku a rozvoji hormonálnû independentního karcinomu prostaty (HICaP) dochází pfiirozenou progresí onemocnûní od lokalizovaného stadia pfies stadium lokálnû pokroãilé a generalizované. Pro HICaP je charakteristické kontinuální zvy- ování hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) pfii kastraãních hladinách testosteronu a adekvátní androgenní supresi. Medián pfieïití muïû s HICaP dosahuje 12 mûsícû. V klinickém obraze dominuje algick syndrom pfii kostním postiïení, anémie a zhor en performance status. Skeletové komplikace pfii kostním postiïení patologické zlomeniny, komprese mí ní a myelosuprese v znamnû ovlivní kvalitu Ïivota nemocn ch. Kostní postiïení není plo nû mûfiitelné, ostatní metastatické léze (lymfatické uzliny, parenchymové orgány, mûkké tkánû a dal í) hodnotíme dvojdimenzionálním mûfiením. Pfiedpokládaná doba pfie- Ïití závisí na rozsahu postiïení a symptomech onemocnûní (tab. 3). Hladina prostatického specifického antigenu (PSA) je indikátorem léãebné odpovûdi ve v ech stadiích onemocnûní. Úãinnost cytotoxické léãby dokládá pokles PSA, jako efektivní je stanovena hranice poklesu o 50 %, resp. 75 %. âas zdvojnásobení hladin PSA pfii cytotoxické léãbû je pomocn m ukazatelem ovlivnûní stabilizace onemocnûní. Pokles PSA o ménû neï 50 % a ãasná progrese PSA (krátk doubling time) jsou nepfiízniv mi faktory. Pacienti s hormonálnû independentním karcinomem prostaty dostávají multimodální léãbu, která závisí na jejich klinickém stavu. Její souãástí je léãba cytotoxická. Chemoterapie CaP Malá úspû nost léãby a nepfiíznivá prognóza léãen ch pacientû je dokládána historick mi studiemi, kdy jednotlivá cytostatika nedosahovala více neï 30% odpovûdi. Pfiesvûdãiv zlom s úãinn m ovlivnûním algického syndromu pfiinesla kombinace mitoxantronu s prednisonem [20, 21]. V znam pro pfieïití nebyl zásadní, aãkoliv podle nov ch prací i na ich zku eností prolongoval pfieïití aï na 16 mûsícû [10, 14]. U 65 % hormonálnû independentních karcinomû byla detekována nadmûrná exprese bcl-2. Recentní studie se zamûfiují na proteiny regulující apoptózu jako cílová místa léãby HICaP. Estramustin (inhibice mikrotubulû) a taxany (tlumí expresi bcl-2) [14] mají vysokou aktivitu u hormonálnû independentního karcinomu prostaty. Kombinovaná léãba estramustinem (EMP) s docetaxelem dosahuje vy í odpovûdi neï docetaxel v monoterapii. Souãasnû v ak vzrûstá mnoïství neïádoucích úãinkû jako nauzea, zvracení, metabolick rozvrat a tromboembolické komplikace neovlivnitelné antikoagulaãní profylaxí. Kombinovaná léãba vyïaduje redukci dávky EMP. Srovnání reïimu mitoxantron s prednisonem a docetaxel s estramustinem u muïû s HICaP zhodnotil Petrylac v souboru 770 pacientû ve studii SWOG Chemoterapie u hormonálně dependentního karcinomu prostaty Recentní studie jsou zamûfieny na ãasnou adjuvantní léãbu pacientû s rizikov mi faktory pfii radikální léãbû. RTOG-9902 porovnává hormonální léãbu s chemohormonální terapií (EMP, paclitaxel a etoposid) po zevní radiaci [13]. Velmi rizikové nemocné po radikální prostatektomii sleduje ve dvou ramenech studie SWOG 9921, a to léãbu goserelinem s bicalutamidem proti terapii goserelinem s mitoxantronem. Studie AUO randomizuje rizikové pacienty po radikální prostatektomii do tfií ramen se sledováním po dobu tfií let. Srovnává hormonální léãbu v monoterapii a spolu s ibandronatem, posledním ramenem je hormonální léãba, ibandronat plus docetaxel. Možnosti farmakoterapie kostních procesů při CaP Bohatû vaskularizovaná tkáà skeletu (pfiedev ím obratle a proximální ãásti dlouh ch kostí) b vá místem vzniku metastáz zhoubn ch národû. Kromû vaskularizace podporují vznik kostního postiïení i mechanismy chemoatrakce a speciální mikroprostfiedí ( seed and soil ). Neãastûji b vá skelet postiïen u mnohoãetného myelomu, následován dvûma hormonálnû dependentními nádory karcinomem prsu a prostaty, kdy prevalence se pohybuje mezi %. Karcinom prostaty b vá zdrojem osteoblastick ch, event. smí en ch metastáz, jen v procentech lze detekovat osteolytické metastázy. Klinicky provází kostní metastázy algick syndrom s moïn mi skeletov mi komplikacemi (mí ní komprese, patologické zlomeniny), hyperkalcémie a myelosuprese pfii útlaku kostní dfienû. Poãet metastatick ch loïisek v kostech u karcinomu prostaty koreluje s dobou pfieïití, poãet men í neï 4,6 metastáz vykazuje signifikantnû lep í pfieïití. Naopak patologická zlomenina pfieïití v znamnû zkracuje. Léãba kostního postiïení je obvykle konzervativní. U karcinomu prostaty, kter je hormonálnû dependentní, je hormonální ablace léãbou volby. Podání radionuklidû (samarium, strontium) u nemocn ch bez postiïení dfienû má pfiízniv analgetick efekt. Moderním lékem volby kostní generalizace jsou bisfosfonáty, obvykle v kombinaci s kalciem a vitaminem D. Bisfosfonáty jsou odvozeny od pyrofosfátu, mají vysokou afinitu ke kostnímu hydroxyapati- 88

6 tu, zvy ují mechanickou odolnost kosti a jsou rezistentní vûãi chemické i enzymatické hydrol ze. Bisfosfonáty inhibují aktivované osteoklasty a jejich apoptózu, omezují úãinnost PGE, TNF-α, IL1, mají analgetické a angiogenní úãinky, inhibují bunûãnou proliferaci (inhibice fermentace ras) a cestou fosforylaãní kaskády indukují apoptózu nádorov ch bunûk. Biologická dostupnost je u perorálních a perenterálních pfiípravkû odli ná, nicménû i zde je vhodné nasazovat terapii po dohodû s pacientem. Indikace k nasazení terapie bisfosfonáty nemocn m s karcinomem prostaty uvádí tab. 4. Fred Saad prokázal v dvojitû slepé randomizované studii 039 (III. fáze) v znamn vliv zoledronatu u 643 nemocn ch s HICaP. Dokládá (po 15 mûsících léãby) sníïení poãtu pacientû se skeletálními pfiíhodami (napfi. zlomeniny, nutnost radioterapie a terapie bolesti v kostech) o 11 %, s patologick mi frakturami o 9 % [16, 28]. Dále pozoroval sníïení rizika rozvoje kostních komplikací o 36 %, sníïení rizika II o 40 % a prolongaci stfiední doby v skytu kostní komplikace o více neï 5 mûsícû [17, 29]. Analgetick efekt ve srovnání s placebem byl statisticky v znamn. Nedílnou souãástí multimodální léãby je i podpûrná léãba, ovlivnûní v Ïivy, anémie atd. pfiesahující daleko moïnosti sdûlení. Závûr V devadesát ch letech minulého století se zmûnil pohled na léãbu karcinomu prostaty (obr. 3). Systémová léãba pfiestala b t doménou pouze generalizovaného onemocnûní. Moderní trendy endokrinní léãby se soustfiedí na adjuvantní a konkomitantní reïimy u pacientû s rizikov mi faktory pfii radikální terapii lokalizovan ch forem hormonálnû dependentního karcinomu prostaty. Zlom v pohledu na chemoterapii pfiedstavuje zafiazení taxanû do první line léãby hormonálnû independentního karcinomu prostaty. I zde recentní klinické studie hledají moïnosti chemoterapie u rizikov ch nemocn ch v ãasné adjuvanci. V neposlední fiadû moïnost ovlivnûní kostních metastáz a oddálení rozvoje jejich komplikací bisfosfonáty roz ifiuje armamentárium péãe o nemocné s pokroãil m karcinomem prostaty. Cílem léãby pacientû s karcinomem prostaty je zachování uspokojivé kvality Ïivota, limitujícím faktorem zûstane cena této léãby. Literatura [1] Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomized trial. Lancet 2002; 360: [2] Conti G, Cretarola E, Boccardo F, et al. Tamoxifen is a safe and effective in preventing gynecomastia and brest pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer and does not alter treatment efficiency. Eur Urol 2004; 3 (suppl. 58): 221. [3] Denham JW, Steigler A, Lamb DS, et al. Shortterm androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group randomised controlled trial. The Lancet Oncology 2005; 6: [4] Foldyna J. Docetaxelum. Remedia 2005; 15: [5] Huggins C, Hodges CV. The effects of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: [6] Isaacs JT. The biology of hormone refractory prostate cancer. Why does it develop? Clin North Am 1999; 26: [7] Iversen P, McLeod DG, See WA, et al. Bicalutamide 150 mg for early non-metastatic prostate cancer in patients who would otherwise undergo watchful waiting:latest results at a median 5. 4 years' follow-up. J Urol 2004; 171: 280 (1061). [8] Jarolím L. Early prostate cancer program. Urologie pro praxi 2006; 1: 38. [9] Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention using PSA doubling time for good risk prostate cancer. Eur Urol 2005; 47; [10] Matou ková M, Hanu M. Mitoxantron v léãbû hormonálnû independentního karcinomu prostaty. Urológia 2000; 6: [11] Matou ková M, Hanu M. Intermitentní androgenní suprese (IAS) v léãbû karcinomu prostaty. âeská urologie 2003; 7: [12] Matou ková M, Hanu M, Du ek P, et al. Concomitant regime of hormonal suppression and actinotherapy, an alternative theraupetic modality of prostate cancer. The Aging Male 2004; 7: 95. [13] Millikan RE, Brown M, Moomey B, Logothetis CJ. Preliminary results of a phase III trial of hormonal therapy vs. chemohormonal therapy as initial treatment for non-localized prostate cancer. J Urol 2004; 171: 384 (1459). [14] Petrylac DP. Future directions in the treatment od androgen-independent prostate cancer. Urology 2005; 65: (suppl 6a): [15] Pilepich MV, Vinter K, John MJ, et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2001; 50: [16] Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Nat Cancer Indy 2002; 94: [17] Saad F, Schulman CC. Role of bisphosphonates in prostate cancer. Eur Urol 2004; 45: [18] See WA. Adjuvant hormone therapy after radiation or surgery for localized and locally advanced prostate cancer. Curr Treat Options Oncol 2003; 4: [19] Schalken JA. Apoptosis in the human prostate. Drugs of today 2001; (Suppl. 37): [20] Tannock IF, Osoba D, Stockler R, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14: [21] Tannock IF, de Witt R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or Mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. New Engl J Med 2004; 351: [22] Tunn U, Kurek R, Kiele E, Maubach L. Intermittent is as effective as continuous androgen deprivation in patients with PSA-relapse after radical prostatectomy (RP). J Urol 2004; 171: 384 (1458). [23] de Wit R. Shifting paradigms in prostate cancer; docetaxel plus low-dose prednisone finally an effective chemotherapy. Eur J Cancer 2005; 41: [24] Yri OE, Bjoro T, Fossa SD. Failure to achieve castration levels in pattients using leuprolide acetate in locally advanced prostate cancer. Eur Urol 2006; 49: [25] Zlotta A, Debruyne FMJ. Expert opinion on optimal testosterone control in prostate cancer. Eur Urol Suppl 2005; 4: [26] Prostate cancer trialists collaborative group. Maximum androgen blocade in advanced prostate cancer: an overwiev of 22 randomised trials with 3283 death in 5710 patients. Lancet 1995; 346: [27] Messing EM, Manola J, Sarosdy M et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341: [28] Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: [29] Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term reduction of bone pain with zoledronic acid in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urol 2003; 169 (suppl) 394. Abstract